王麗芳，李 琪，2，3，周向東，2，3

（1.海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸內科，海南 ?？?570102；2.海南省呼吸疾病臨床醫(yī)學中心，海南 ?？?570100；3.海南醫(yī)學院國家衛(wèi)生健康委員會熱帶病防治重點實驗室，海南 ?？?571199）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的、可預防的，以持續(xù)性呼吸道癥狀及不可逆性小氣流受限為特征的疾病，預計至2030 年將成為全球第3 大死因［1，2］。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指原有的呼吸道癥狀加重，肺功能檢查及活動等受限，常由感染觸發(fā)（50%～70%），吸煙、空氣污染及環(huán)境變化（10%）等也可引起，仍有高達30%患者由不 明 原 因 所 導 致［3，4］。靜 脈 血 栓 栓 塞 癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism， PE），為第3 大常見心血管疾?。?］。肺栓塞可由空氣、羊水、血栓等阻塞引起肺動脈高壓，多由血栓栓塞引起，進一步影響右心功能，隨之全身靜脈淤血，甚至血流動力學不穩(wěn)定危及生命，若不及時治療，死亡率可高達20%～30%［6］。多項研究證明COPD 為PE 獨立危險因素［7］，但因PE 呼吸系統癥狀與AECOP 高度一致，往往容易被忽略及誤診，錯過治療時間窗，影響患者預后。目前臨床指南及治療策略對COPD 合并PE 仍未達成一致，因此，早期識別COPD 合并PE 并診治為當前研究重點。本文闡釋了COPD 合并PE 可能的相關機制及潛在機制，分析其臨床癥狀及診療方法，為COPD合并PE 早期識別及治療提供一定的參考價值。

1 COPD 合 并PE 的 流 行 病 學

COPD 為一種常見的疾病，在大多數國家，有大約6%的成年人患有COPD［8］，一項以人群為基礎的回顧性隊列研究發(fā)現COPD 患者患有PE 的幾率是非COPD 患者的4 倍［7］。在韓國，一項前瞻性研究發(fā)現PE 約占COPD 加重病因的5%［9］，土耳其一 項 研 究 發(fā) 現1/4 AECOPD 患 者 患 有PE［10］。一 項薈萃分析發(fā)現，不明原因的AECOPD 中PE 的患病率高達16.1%（95%CI，8.3%～25.8%）［11］。而最近的一項研究發(fā)現，AECOPD 患者中PE 和DVT 的總體患病率分別為11%（95%CI，6%～17%）和9%（95%CI，6%～12%）［12］。目前我國COPD 患者人數眾多，中青年患病率都很高［13］，COPD 患者數量龐大且仍有上升趨勢，PE 呼吸衰竭及循環(huán)衰竭風險高，因此早期識別COPD 合并PE 并治療對人類意義重大。

2 COPD 合 并PE 的 相 關 機 制

COPD 合并PE 發(fā)病機制復雜，目前尚未完全闡明，大致可分為遺傳易感性及后天獲得性兩方面，所有可以導致靜脈血流緩慢、血管內皮損害、血液高黏滯狀態(tài)的因素（Virchow 三要素）均可能導致VTE 形成［14］。COPD 合并PE 的相關機制及潛在因素可見表1。

表1 COPD 合并PE 的相關機制及潛在因素Tab 1 Relevant mechanisms and potential factors of COPD complicated with PE

大多數COPD 患者年齡較大、本身疾病導致肺功能進行性降低，易活動后氣促，遂自我減少活動時間、長期臥床，進而肌肉收縮時間短，導致靜脈血流緩慢，下肢DTV 風險增加。一項收集了153 例年齡＜45 歲、早發(fā)心血管疾病患者的研究發(fā)現，與對照組相比，患者普遍總膽固醇和低密度脂蛋白、甘油三酯水平較高，而高密度脂蛋白水平較低，有較高的Ⅷ凝血因子、同型半胱氨酸、抗心磷脂抗體-IgM、和低狼瘡抗凝劑，證明COPD 合并PE 存在遺傳易感性［22］。

全身炎癥狀態(tài)時，不僅炎癥物質生成增多損傷血管內皮，同時也導致氣道上皮細胞脫落、壞死，氣道結構塌陷、重塑，引起低氧血癥、繼發(fā)性紅細胞增多，血液高黏滯等［23］。充分說明大多數機制是相互影響、密不可分、多因素共同作用的。

3 COPD 合 并PE 的 臨 床 表 現

AECOPD 是指COPD 患者原有的呼吸道癥狀加重，需要加量原有藥物或加用額外的治療［13］，而AECOPD 與PE 臨床癥狀相似，均可有咳嗽、咳痰、氣促、胸痛、咯血、心動過速等，特別是呼吸困難出現時，常難以鑒別。經典的APE 臨床三聯征為：胸痛、咯血、呼吸困難，但其臨床發(fā)生率僅為20%，胸膜 炎 及 心 力 衰 竭 癥 狀 在PE 患 者 中 更 為 常 見［10，24］，PE 還可出現暈厥、雙下肢不對稱性水腫等VTE 相關臨床表現。Chaudhary 等［25］研究認為，不明原因出現COPD 加重的患者，若出現胸痛、咯血、呼吸困難、呼吸頻率加快、心動過速和呼吸性堿中毒應立即進行PE 篩查。

4 COPD 合 并PE 的 診 斷 方 法

4.1 CT 成像檢查

CT 肺動脈造影檢查（CTPA）敏感性、特異性均較高，為目前首選影像學檢查方法［26］。隨著技術的發(fā)展，可通過掃描速度快、分辨率高、輻射量小的雙源CT 肺血管成像技術檢查，同時獲得CTPA 及雙能量肺灌注成像圖像，更清晰地顯示PE 血栓類型、栓塞部位、栓塞程度及肺部血流灌注情況等［27］，由于CTPA 較難檢出肺血管遠端的微小血栓，此項技術還能增加肺段以下PE 的檢出［28］。傳統對COPD合并PE 的診斷手段是通過對CTPA 圖像定量分析PE 指數，然后將PE 指數與凝血功能及血氣分析各項指標進行Spearman 相關性分析。目前有研究發(fā)現［29］，對50 名通過病理檢查確診COPD 合并PE 的患者進行螺旋CT 增強掃描發(fā)現，47 名患者被確診，準確率達94%，同傳統的病理檢查無統計學差異，由此可見，使用螺旋CT 增強掃描也可以作為COPD 合并PE 的確診方法。

4.2 D-二聚體

血漿D-二聚體為體內血栓成分經纖溶酶水解后產生的一種特異性降解產物，當檢測出D-二聚體升高時可提示高凝狀態(tài)、血栓形成、繼發(fā)性纖溶亢進等［30］。有研究發(fā)現［31］，AECOPD 合并PE 組血漿D-二聚體水平＞AECOPD 組＞健康組。由此可見，D-二聚體可以作為COPD 合并PE 的篩查指標，但D-二聚體對存在PE 特異性不高，年齡的增加、腫瘤、妊娠、全身炎癥、創(chuàng)傷、外科手術等均可使D-二聚體升高［32］。有研究表明D-二聚體陰性預測值較高，針對老年患者，依據年齡調整D-二聚體臨界值可更好地排除PE［4］。由此可見該方法存在一定不足，但結合臨床特征后靈敏度會大大提升，對于診斷COPD 合并PE 具有重要意義。

4.3 PaCO2

D-二聚體和二氧化碳分壓（PaCO2）是COPD 合并PE 的兩種危險因素，因此，除了對D-二聚體進行檢測分析，也可行PaCO2檢測。與單純COPD 患者相比，COPD 合并PE 會使患者過度通氣，CO2排出量增加［33］。Tillie-Leblond［34］對197 名患者診斷進一步驗證了該結論。由于檢測D-二聚體及PaCO2具有簡單、快速、準確等優(yōu)點，可以將D-二聚體聯合PaCO2作為COPD 合并PE 的一種初篩手段，對數值偏差過大者進行CTPA 復查。

4.4 超聲檢查

超聲檢查可以協助判斷是否存在下肢深靜脈血栓、評估心臟功能，憑借其價格低廉、安全無創(chuàng)的強大優(yōu)勢常應用于臨床診斷、評估療效及隨訪中。PE 患者血栓栓塞肺動脈后容易導致右心高負荷及右心功能不全，可通過超聲心動圖檢查獲得。具體可評估心房、心室心腔大小、瓣膜功能、室壁功能、肺動脈壓、肺動脈內徑等。超聲心動圖檢查雖不能直接診斷PE，但能協助鑒別其他休克原因，如左心功能不全、心包壓塞、心肌病等。當患者病情危重不能行CTPA 檢查時，可先行床旁心臟超聲評估右心功能及肺動脈端有無血栓形成，為可疑PE 及療效評估提供了重要的幫助［35］。

4.5 V/Q 顯像

V/Q 顯像檢查也可作為診斷PE 的重要檢查手段之一，其典型影像為灌注缺損。若段以上局部灌注較差但通氣良好，則高度懷疑PE。V/Q 顯像輻射量低，對妊娠期婦女、腎功能不全患者、造影劑過敏等患者可作為首選檢查［14］。若V/Q 顯像無異常，則可排除慢性PE。值得注意的是引起肺通氣灌注血流比例失調的情況較多，還需密切聯系臨床進行診治。

4.6 血常規(guī)

近些年來，多數研究已發(fā)現血常規(guī)中多項指標對COPD 合 并PE 有 診 斷 價 值。Wang 等［36］收 集 了125 名COPD 患者的回顧分析中發(fā)現，患有PE 的COPD 患者紅細胞分布寬度標準差（RDW-SD）、紅細胞分布寬度變異系數（RDW-CV）明顯高于不合并PE 的COPD 患 者，且 提 示RDW-SD 值 越 高，PE風險相應增加。考慮可能與全身炎癥反應相關。Bia?as 等［37］在101 名COPD 患者中研究發(fā)現單核細胞與大血小板比值（MLPR）可協助診斷是否合并PE，MLPR 具 有 較 高 的 靈 敏 度100%（95%CI，79.6%～100%）及特異度85.7%（95%CI，75.9%～92.6%）。有報道指出嗜酸性粒細胞增多與COPD加重及AECOPD 死亡率有關［38-41］，但Yang 等［42］研究進一步證實嗜酸性粒細胞會在AECOPD 患者體內增多，同時也發(fā)現合并PE 的AECOPD 患者嗜酸性粒細胞并未進一步激活，所以嗜酸性粒細胞計數是否可作為AECOPD 患者合并PE 的診斷指標，有待進一步研究。

4.7 其他

肺血管造影檢查既往作為“金標準”檢查，可直接顯示肺血管栓塞情況，但該項目對技術人員專業(yè)要求較高且有創(chuàng)檢查易帶來諸多并發(fā)癥，因此已被CTPA 代替，目前臨床多用于協助手術定位。核磁肺動脈造影由于價格較昂貴，操作時間長不利于急診患者，敏感度、分辨率、操作簡易程度未超過CTPA 等原因，臨床尚未作常規(guī)檢查。

腦鈉肽（BNP）為心室壁受到牽張刺激產生的一種可調節(jié)體液、電解質的激素，是心功能不全的標志物，PE 引起肺動脈高壓、右心功能不全時BNP可合成、分泌增多［43］。肌鈣蛋白為心肌損傷標志物，當PE 發(fā)生時常伴有右心功能障礙、心肌受損，遂可用于PE 診斷預測及風險評估［44］。有學者發(fā)現COPD 患者合并PE 組血清IL-38 水平顯著低于非PE 組［46.3（33.1，58.1） ng/L：61.5（46.6，72.5） ng/L］［45］，考 慮IL-38 可 能 通 過 抑 制 炎 癥 反 應 改 善AECOPD 患者的易栓狀態(tài)。Nafady 等［46］研究發(fā)現，患有PE 的COPD 患 者miRNA-145 表 達 下 調，而miRNA-126 的表達較高，Peng 等［47］發(fā)現與AECOPD 和穩(wěn)定期COPD 患者相比，AECOPD 合并PE 組血清中miR-1233 和miR-134 的表達水平顯著上調。微小核糖核酸（microRNAs）是真核生物中的一類非編碼小分子，參與人類生長發(fā)育全過程，microRNAs 可能在多個機制影響下損傷血管內皮細胞、斑塊穩(wěn)定受損等，進而促進肺血管血栓形成［48］。C-反應蛋白、血沉、白介素、降鈣原素等炎性標志物在COPD 合并PE 患者中也有較高表達。

4.8 風險評估方法

臨床中COPD 合并PE 風險高，對AECOPD 患者常需排查PE，但“金標準”CTPA 檢測費用高、部分患者存在慢性腎功能衰竭禁止使用造影劑、超輻射量問題、重癥患者不適用、基層設施不全、技術不完善等原因［49］，急需尋找出簡便且合適的初篩方法，提高COPD 患者中PE 的檢出率，早期干預、減少不良后果的發(fā)生。目前臨床上常用Wells、Geneva 評分及修訂版Wells、Geneva 評分，還有研究者提出Padua、Kaprini、Caprini、Years 評 分 等，賦 予 各 項分值并劃分危險程度，根據分度分組決定是否治療及治療的方案。分析評估方法見表2。

表2 風險評估方法Tab 2 Risk assessment methods

5 臨床管理

5.1 預防

由于PE 具有高風險性，因此對于COPD 加重患者應該采取適當的血栓預防手段，COPD 為VTE的獨立危險因素［52］。對有可逆性VTE 危險因素的COPD 患者，如手術、創(chuàng)傷、激素治療患者，建議其盡早下床活動，在無禁忌情況下適當多飲水，避免血液黏稠，行動不便者適當應用彈力襪、使用間歇性加壓泵等輔助下肢靜脈回流，盡量避免下肢醫(yī)療操作等。

5.2 治療

COPD 合并PE 會導致患者呼吸衰竭，并引發(fā)心血管疾病，對于中高危患者，確診后應立即進行抗凝治療來改善肺通氣功能，進而挽救患者生命。常用的抗凝藥物有普通肝素、低分子肝素、磺達肝癸鈉、華法林及新型口服抗凝藥物（DOACs）。研究表明［59］，低分子肝素聯合華法林治療與單用低分子肝素治療相比，7 天治療效果有明顯提高。由此可見，低分子肝素聯合華法林是一種治療COPD 合并PE 的有效手段，可以改善患者肺功能，提高血液流速。若無明顯出血風險，高度可疑急性PE 或確診PE 時可立即進行抗凝，若選擇華法林為長期抗凝藥物，需應用胃腸外抗凝藥物24 h 內重疊使用華法林抗凝，同時需INR 指標達2～3 后再停用其他抗凝藥物［50］。有明確的可逆性危險因素的PE 患者抗凝療程為3 個月，持續(xù)3 月的抗凝療程后危險因素仍存在者仍需繼續(xù)抗凝，甚至終生抗凝。

高危的急性PE 患者，若無溶栓禁忌，均推薦首選溶栓治療，常用溶栓藥物為rt-PA、尿激酶及鏈激酶。有數據表明，對中高?；颊卟扇∪芩ㄖ委熁蛉芩ńY合抗凝治療手段比單純抗凝治療有更好的療效［60］，是治療COPD 合并PE 的有效手段。若存在溶栓禁忌或血流不穩(wěn)定者，應行急診介入血管手術（導管血栓抽吸術、球囊成形術及支架植入術等）。已抗凝治療的VTE 患者無需放置下腔靜脈濾器，一項回顧分析發(fā)現腔靜脈濾器可使50 歲以上COPD合并PE 患者死亡率降低2.1%，80 歲以上患者獲益更大，死亡率可由14.4%降至9.1%。若以上治療失敗的肺動脈主干栓塞患者可考慮行肺動脈血栓切除術［54］。

5.3 預后

有研究表明，若早期干預及治療PE 死亡率可降低2%～8%，若無有效治療措施死亡率則高達20%～30%［61］。肺栓塞嚴重指數、簡化版PESI 評分（sPESI）可用于評估PE 患者預測患者30 d 死亡率。Yamashita 等［62］認 為，sPESI=0 分 時 可 歸 為 低 危，sPESI 大于1 分時患者30 d 死亡率明顯升高。Bertoletti［63］等 觀 察 了COPD 患 者 初 診VTE 出 院 后3 個月情況，發(fā)現VTE 復發(fā)風險及致死風險較高，且伴有PE 的COPD 患者復發(fā)PE 及致死性PE 的風險更高。所以對COPD 合并PE 患者來說，預后觀察極為重要，增加復查，明確是否復發(fā)并及時干預治療，可以挽救更多患者生命。

6 總 結

PE 存在高復發(fā)、高致死率，COPD 死亡患者的尸檢報告中竟有高達30% PE 未被診斷［63］，因此臨床醫(yī)師對不明原因導致COPD 加重患者需高度警惕PE 發(fā)生，特別是有明確危險因素的，出現胸痛、咯血、呼吸困難加重的患者。對于有PE 高風險的COPD 患者，應首先進行PE 相關評分預測，分數較高者再進行CTPA 檢查明確是否合并PE，避免患者暴露于大量輻射。對檢查設備不完善、操作技術較差的社區(qū)、鄉(xiāng)鎮(zhèn)環(huán)境，PE 風險評分系統可及時篩查PE 患者，并及時轉診，避免較差的后果發(fā)生，大大降低死亡率。目前仍需大量臨床研究篩選出更簡便、預測價值高的風險評估方法，發(fā)現靈敏度、特異性更高的確診手段提高診斷率，使患者下一步治療及預后獲益。

作者貢獻度說明：

王麗芳：完成相關文獻資料的收集和分析及論文初稿的寫作；李琪：參與文獻資料的分析與整理，指導論文寫作；周向東：項目的構思者及指導論文寫作。

所有作者聲明不存在利益沖突關系。