張 舒,許 珊,秦開秀,羅盛淑

(1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院肝膽外科,重慶 400016;2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院急救部,重慶 400010)

重癥患者出院后中長期死亡率高,出院后180 d死亡率約為14%,365 d死亡率高達21%[1],如何改善重癥患者中長期預后是值得關注的臨床問題。有學者報道了出ICU時不同指標對患者結局的影響,如疾病嚴重程度評分、器官衰竭指數(shù)、出ICU時機等[2-4]。但有研究發(fā)現(xiàn),根據(jù)已有的出ICU實踐經(jīng)驗,不同ICU患者預后存在較大差異[5]。因此,需要積極尋找更多可預測ICU患者預后的臨床指標,以期通過監(jiān)測和干預這些指標來達到改善重癥患者中長期預后的目的。

研究發(fā)現(xiàn)紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)可以作為獨立預測重癥患者不良結果的指標。眾所周知,RDW是反映紅細胞體積變化的指標,通常用于貧血患者的鑒別[6],現(xiàn)證實RDW還與多種類型的危重癥患者預后有關,如糖尿病酮癥酸中毒[7]、心源性休克[8]、急性腎損傷等[9]。但這些研究均選擇患者入ICU時RDW檢測值作為統(tǒng)計指標,并未納入患者出ICU時的RDW檢測值及討論其對重癥患者預后的影響。對ICU患者預后結局指標的影響因素研究,選擇患者出ICU時的檢測值可能更具臨床指導意義。因此,本研究選取重癥監(jiān)護醫(yī)學信息(MIMIC)數(shù)據(jù)庫中的成年重癥患者作為研究對象,研究出ICU時RDW水平與預后的關系。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

所有相關數(shù)據(jù)均來自MIMIC (MIMIC-Ⅲ 1.4版)數(shù)據(jù)庫[10]。該數(shù)據(jù)庫為公開、免費的公共數(shù)據(jù)庫,作者參加美國國立衛(wèi)生研究院基于該數(shù)據(jù)庫使用相關的培訓課程并取得認證后進行數(shù)據(jù)庫的訪問及數(shù)據(jù)提取(認證編號:36743986)。

1.2 研究對象

選擇MIMIC數(shù)據(jù)庫中滿足納入標準的患者作為研究對象,納入標準:(1)年齡≥18歲且ICU停留時間超過24 h的重癥患者;(2)出ICU前24 h有RDW檢測記錄。排除標準:(1)出ICU前死亡的患者;(2)合并血液系統(tǒng)疾病(急性及慢性白血病、淋巴瘤及骨髓增生異常綜合征)的患者;(3)記錄缺失值>5%的參數(shù)予以排除。對于多次入住ICU的患者,本研究只納入第1次入住ICU時的患者信息進行分析。

1.3 數(shù)據(jù)提取

本研究中所有數(shù)據(jù)通過結構化查詢語言(structured query language,SQL)提取,提取內容包括一般資料(性別、年齡、出院時間、死亡時間等)、合并癥(高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等)、實驗室檢查指標(血紅蛋白、白細胞、血小板、肌酐、活化部分凝血活酶時間等)、危重度評分、結局指標等。

本研究的主要結局指標為90 d死亡率,次要結局指標為365 d死亡率。主要研究變量為出ICU前24 h內最后1次RDW檢測值。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 一般資料

經(jīng)過逐步篩選,最終納入28 004例患者進行分析,具體篩選流程見圖1。根據(jù)出ICU時的RDW水平將患者分成3組,其中RDW<13.8%組8 593例,RDW 13.8%～<15.2%組9 394例,RDW≥15.2%組10 017例。各組患者的一般特征、實驗室檢查情況、ICU類型、合并癥、疾病嚴重程度評分比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

表1 納入患者一般資料統(tǒng)計

表2 不同回歸模型中出ICU時RDW水平對患者死亡率的影響

表3 低RDW組和高RDW組中患者出ICU后90 d和365 d死亡情況[n(%)]

圖1 MIMIC數(shù)據(jù)庫篩選流程

死亡率分析結果發(fā)現(xiàn),RDW<13.8%組、RDW 13.8%～<15.2%組、RDW≥15.2%組90 d死亡率分別為4.74%、8.67%、20.59%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。RDW<13.8%組、RDW 13.8%～<15.2%組、RDW≥15.2%組365 d死亡率分別為8.20%、14.92%、32.27%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。Lowess平滑曲線也得到了類似的結果,出ICU時RDW水平與重癥患者出ICU后90 d和365 d死亡率呈線性正相關,見圖2。

A:90 d死亡率;B:365 d死亡率。a:11～<12歲;b:12～<13歲;c:13～<14歲;d:14～<15歲;e:15～<16歲;f:16～<17歲;g:17～<18歲;h:18～<19歲;i:19～<20歲;j:20～<21歲;k:≥21歲。

2.2 出ICU時RDW水平與重癥患者預后的關系

Cox比例風險回歸模型用于確定出ICU時RDW水平與90 d死亡率、365 d死亡率的關系。在未進行任何因素校正時,出ICU時RDW水平與90 d及365 d死亡風險增加有關。在模型Ⅰ中,調整年齡和性別因素后,高RDW水平與90 d和365 d死亡率風險增加相關。在模型Ⅱ中,經(jīng)校正所有混雜因素(年齡、性別、體重、血紅蛋白、白細胞、血小板等)后,高RDW水平同樣與90 d及365 d死亡率風險增加相關。RDW≥15.2%組的90 d及365 d死亡率風險分別是RDW<13.8%組的2.51及2.72倍。

2.3 高、低 RDW組死亡率的比較

為了進一步研究出ICU時RDW水平對重癥患者遠期預后的影響,本文通過ROC曲線及AUC評估出ICU時RDW水平對90 d死亡率的預測作用。結果發(fā)現(xiàn)出ICU時RDW水平對重癥患者有較好的預測作用,其AUC為0.705,cut-off值為15.3%,見圖3。

圖3 出ICU時RDW水平預測危重癥患者90 d死亡率的ROC曲線

根據(jù)其cut-off值將患者分為高RDW組(RDW≥15.3%,n=9 500)及低RDW組(RDW<15.3%,n=18 504),為減少其異質性,采用PSM后最終納入7 766對患者,分析其90 d及365 d死亡率。結果發(fā)現(xiàn)低RDW組90 d及365 d死亡率分別為10.17%、16.66%;高RDW組90 d及365 d死亡率分別為18.46%、30.16%。繪制90 d Kaplan-Meier生存曲線評估累積生存率,結果發(fā)現(xiàn)高RDW組90 d及365 d死亡率均高于低RDW組,Log-rank檢測發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),見圖4。

3 討 論

目前已有較多研究發(fā)現(xiàn)入ICU時及入院時高RDW水平與重癥患者不良預后相關[9,11]。本研究發(fā)現(xiàn)出ICU時仍有較高比例(35.77%,10 017/28 004)的患者RDW處于高水平(RDW≥15.2%)。因此,臨床上需要關注出ICU時RDW水平是否與預后相關,以指導后續(xù)監(jiān)測及治療。本研究發(fā)現(xiàn)出ICU時RDW水平可用于預測重癥患者中長期預后。ROC曲線顯示預測90 d死亡率的AUC為0.705,cut-off值為15.3%,PSM分析后發(fā)現(xiàn),高RDW患者90 d及365 d死亡率均高于低RDW患者。Cox比例風險回歸模型分析發(fā)現(xiàn)出ICU時RDW水平可作為預測重癥患者中長期預后的獨立危險因素。

RDW在臨床上容易獲得,價格低廉,重復性好,已被廣泛用于評估重癥及非重癥患者的預后。ZHANG等[12]研究發(fā)現(xiàn)入ICU時RDW對重癥急性胰腺炎(SAP)患者的預后價值高于急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)和序貫器官衰竭評分,可方便臨床醫(yī)生用于指導SAP患者的治療。WANG等[13]發(fā)現(xiàn)RDW與慢性乙型病毒性肝炎患者的嚴重程度呈正相關,可獨立預測乙型肝炎后肝硬化患者的長期預后。YAO等[14]研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者中高RDW水平(RDW>13.82%)組腫瘤大小、淋巴轉移比例均高于低RDW水平組(RDW≤13.82%)。WANG等[15]發(fā)現(xiàn)在新型冠狀病毒感染患者中RDW是預測重癥患者預后最重要的單項參數(shù),其AUC為0.870(95%CI:0.796～0.943)。還有研究發(fā)現(xiàn)RDW是一項獨立預測急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)危重患者死亡率的指標[16]。一項同樣利用MIMIC數(shù)據(jù)庫的回顧性研究發(fā)現(xiàn),RDW水平與重癥患者全因死亡率呈正相關[17]。

目前大部分研究均聚焦于入院前或者入ICU時RDW水平,但重癥患者出院后中長期死亡率高[18],出ICU或者出院時RDW水平升高可能有助于識別出患者在出院后發(fā)生不良結局的高風險。已有研究發(fā)現(xiàn)在血管外科重癥患者中,出院時RDW可以預測院外死亡率和再入院率[19]。另外一項包含43 212例重癥患者的大型回顧性研究分析發(fā)現(xiàn),出院時RDW升高可用于識別ICU幸存者在出院后不良結局的發(fā)生風險[20]。本研究選擇出ICU時RDW這一指標,研究結果與之類似,可用于預測重癥患者中長期預后。

RDW的升高與重癥患者的不良預后相關,其可能的機制如下:首先RDW的升高與機體炎癥反應增加有關[21];其次,RDW與出院后死亡率的相關性也可能與氧化應激水平增加有關[22]。高氧化應激降低紅細胞存活數(shù)量,促進應激紅細胞生成,從而促進網(wǎng)織紅細胞向外周循環(huán)的釋放,最終導致RDW增加[23];此外,休克時動脈充盈不足的反應也可能引起RDW升高。動脈充盈不足,導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)上調,血管緊張素Ⅱ作為紅細胞前體生長因子和促紅細胞生成素促分泌因子,可能導致RDW增多[24-25]。另外,營養(yǎng)不良、高齡、貧血等均是引起RDW升高的常見原因[26-28]。研究證實機體存在肝腎功能不全、心臟疾病、膿毒癥、腫瘤、貧血等多種疾病時RDW明顯升高,且RDW與患者不良預后密切相關[29-31]。以上均為重癥患者常見的病理基礎。出ICU時的高RDW水平反映了機體可能仍然處于上述部分病理過程中,與重癥患者出院后的不良預后相關。因此,出ICU時RDW水平仍然值得臨床醫(yī)師關注。

本研究存在一定局限性:(1)這是一項基于MIMIC數(shù)據(jù)庫的回顧性研究,因此存在選擇偏倚。(2)患者的營養(yǎng)狀況尚不清楚,營養(yǎng)缺乏可能導致RDW升高,所以這可能是一個混雜因素;由于RDW檢測儀器和測量技術不同,本研究的cut-off值不能直接應用于其他醫(yī)療機構。(3)數(shù)據(jù)庫包含一些不準確的數(shù)據(jù)元素。

綜上所述,患者出ICU時RDW水平與其出院后90 d和365 d死亡率呈正相關,是可用于預測重癥患者中長期預后的獨立危險因素。作者認為臨床醫(yī)生應對患者出ICU時RDW水平給予關注,將其納入判斷患者是否可以轉出ICU的臨床指標之一。但出ICU時RDW水平對患者預后的確切影響,還需更多前瞻性多中心臨床試驗來證實。