謝曌璐,賴艷

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部,重慶 410010)

關(guān)鍵字 鸚鵡熱;重癥肺炎;體外膜肺氧合;宏基因組二代測序;藥學(xué)實踐

鸚鵡熱是由鸚鵡熱衣原體導(dǎo)致的人畜共患疾病。鸚鵡熱衣原體主要宿主為鳥類,可通過鳥類傳染給人類,人類感染鸚鵡熱衣原體后常表現(xiàn)為肺炎[1]。鸚鵡熱衣原體肺炎僅占社區(qū)獲得性肺炎的1%,嚴重者可發(fā)展為重癥肺炎,如未及時診斷并針對性治療可導(dǎo)致不良預(yù)后。近年來,宏基因組二代測序技術(shù)(metagenomics nextgeneration sequencing,mNGS)及體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技術(shù)在鸚鵡熱衣原體肺炎的診斷和治療中展現(xiàn)了重要作用[2-3],在此基礎(chǔ)上予以針對性的合理的抗感染治療尤其重要。作者參與1例ECMO支持下鸚鵡熱衣原體重癥肺炎的治療,協(xié)助臨床優(yōu)化抗感染方案,取得較好的療效。

1 病例資料

患者,男,65歲,身高179 cm,體質(zhì)量60 kg。1年前發(fā)現(xiàn)血糖增高,未予重視及治療;30年前有肺結(jié)核病史,以“異煙肼、利福平”規(guī)律抗結(jié)核治療;吸煙史6年,每日約3支;喜好養(yǎng)鳥禽。

入院前5 d患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,伴頭暈、四肢乏力、肌肉酸痛,布洛芬、頭孢呋辛治療后無明顯好轉(zhuǎn),入院前2 d癥狀加重并出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽咯痰、乏力、納差,繼續(xù)布洛芬、頭孢呋辛治療無好轉(zhuǎn),血常規(guī):白細胞(WBC)正常,C反應(yīng)蛋白(CRP)>200 mg·L-1,胸部CT提示雙肺散在炎癥,雙側(cè)胸腔未見明顯積液。本次發(fā)病以來食欲減退,體質(zhì)量減少1～1.5 kg。2022年1月12日以“重癥肺炎、呼吸衰竭”收治入我院。入院體檢:體溫40.0 ℃,心率116次·min-1,呼吸26次·min-1,血壓122/77 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),氧合指數(shù)156 mmHg,呼吸音粗,雙下肺聞及啰音。WBC 7.74×109·L-1,CRP>200 mg·L-1,降鈣素原(PCT)11.55 ng·mL-1,肌酐清除率(Ccr)78.6 mL·min-1,血糖18.87 mmol·L-1。入院診斷:重癥肺炎,I型呼吸衰竭,2型糖尿病?,繼發(fā)性肺結(jié)核?,雙肺氣腫。

2 治療經(jīng)過

患者入院后予以美羅培南1 g,靜脈滴注,q8h,聯(lián)合莫西沙星0.4 g,靜脈滴注,qd,抗感染、無創(chuàng)呼吸機、氣管插管等治療后氧合指數(shù)<100 mmHg,血氧飽和度難以維持正常水平,遂于2022年1月13日轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房(ICU),心率176次·min-1,血壓 91/61 mmHg,WBC 12.53×109·L-1,血小板(PLT)157×109·L-1,CRP>200 mg·L-1,PCT 40.65 ng·mL-1,Ccr 40.2 mL·min-1,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)68 U·L-1。予以V-V ECMO支持治療、亞胺培南/西司他丁鈉0.5 g,靜脈滴注,q6h,聯(lián)合萬古霉素0.5 g,靜脈滴注,q8h,抗感染、去甲腎上腺素維持血壓、胰島素降糖等治療。2022年1月15日,患者WBC 10.32×109·L-1,PLT 59×109·L-1,CRP>200 mg·L-1,PCT 86.85 ng·mL-1,Ccr 36 mL·min-1,AST 381 U·L-1,總膽紅素(T-BiL)30 μmol·L-1;結(jié)核分枝桿菌抗體及結(jié)核感染T細胞檢測陰性;痰培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)陰性;外送肺泡灌洗液及外周血mNGS均提示鸚鵡熱衣原體(肺泡灌洗液序列數(shù)1 845,外周血序列數(shù)194);床旁胸部X線片提示:雙肺散在炎癥,雙側(cè)胸腔積液可能。臨床藥師建議將抗感染方案調(diào)整為亞胺培南/西司他丁鈉0.5 g,靜脈滴注,q6h,聯(lián)合莫西沙星0.4 g,靜脈滴注,qd,米諾環(huán)素100 mg,胃管注入,bid。醫(yī)生采納建議治療2 d后,患者熱峰較前下降,感染指標較前下降,氧合指數(shù)較前升高,胸片提示雙肺炎癥較前稍吸收,雙側(cè)胸腔積液較前變化不大,2022年1月17日臨床醫(yī)生擬將亞胺培南/西司他丁鈉調(diào)整為哌拉西林/他唑巴坦,并加用阿奇霉素加強抗鸚鵡熱衣原體,但藥師建議調(diào)整方案為哌拉西林/他唑巴坦4.5 g,靜脈滴注,q8h,繼續(xù)聯(lián)合莫西沙星及米諾環(huán)素,不加用阿奇霉素,醫(yī)生采納。

2022年1月17日后患者氧合指數(shù)較前持續(xù)改善,乳酸正常,無明顯缺氧表現(xiàn),PLT、CCr、AST及T-BiL逐步恢復(fù),期間多次血培養(yǎng)陰性。2022年1月24日體溫37.4 ℃,WBC 4.49×109·L-1,CRP 87.27 mg·L-1,PCT 1.25 ng·mL-1,床旁胸部X線片提示雙肺炎癥較前減少,2022年1月25日予以ECMO撤機,繼續(xù)予有創(chuàng)機械通氣維持呼吸。撤機后患者有發(fā)熱,最高體溫39 ℃,2022年1月27日WBC 5.76×109·L-1,CRP 52.59 mg·L-1,PCT 0.73 ng·mL-1;1,3-β-D葡聚糖檢測(G試驗)177.1 pg·mL-1,半乳甘露聚糖檢測(GM試驗)<0.25 S/CO;血培養(yǎng)陰性;肺泡灌洗液mNGS結(jié)果回報:流感嗜血桿菌、白色假絲酵母、鸚鵡熱衣原體(序列數(shù)15)、屎腸球菌;外周血mNGS結(jié)果回報:屎腸球菌、人皰疹病毒4型;胸片提示:雙肺散在炎癥,右肺病灶較1月24日稍減少;雙側(cè)胸腔少量積液,遂加用卡泊芬凈50 mg,靜脈滴注,qd(首劑70 mg)。調(diào)整方案第2天患者體溫及感染指標較前下降,氧合指數(shù)較前升高。

2022年2月2日患者再次發(fā)熱,WBC、CRP 升高,予以纖支鏡檢查。2022年2月3日肺泡灌洗液mNGS結(jié)果:屎腸球菌,人皰疹病毒I型,白色假絲酵母菌,未見鸚鵡熱衣原體,停用莫西沙星,加用阿昔洛韋0.25 g,q8h。患者經(jīng)治療后發(fā)熱好轉(zhuǎn),白細胞及CRP仍高,2022年2月7日停用米諾環(huán)素,考慮屎腸球菌感染可能,加用利奈唑胺0.6 g,靜脈滴注,q12h。2022年2月9日患者呼吸血氧飽和度維持可,血氣分析提示氧合指數(shù)可,脫呼吸機。2022年2月13日患者痰液較前增多,為黃色稍黏稠痰液,WBC、CRP較前升高,外送肺泡灌洗液mNGS檢查:未發(fā)現(xiàn)特殊病原體感染?？紤]感染加重,將利奈唑胺調(diào)整為頭孢哌酮/舒巴坦3 g,靜脈滴注,q8h。2022年2月21日拔除氣管切開導(dǎo)管,拔除后患者呼吸平穩(wěn),氧合指數(shù)可,神志清楚,但仍有間斷發(fā)熱,無畏寒、寒戰(zhàn),可自主少許進食,感染指標較前明顯下降,2022年2月23日轉(zhuǎn)入呼吸科治療。患者mNGS檢測結(jié)果見表1,患者治療期間臨床藥師實踐情況見圖1。

表1 患者mNGS檢測結(jié)果

3 討論

3.1鸚鵡熱衣原體感染特點 鸚鵡熱衣原體是寄生于細胞內(nèi)的革蘭染色陰性病原體,鳥類為其主要宿主,人類為機會性宿主。病原體可播散至人體全身,累及肺、肝、腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng),多以肺部損害為主[4-5]。鳥類或家禽接觸史通常是感染主要危險因素。

鸚鵡熱衣原體感染通常表現(xiàn)為發(fā)熱、嚴重的頭痛、肌肉疼痛和干咳,病情嚴重者可發(fā)展為重癥肺炎,出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺、昏迷等癥狀,通常預(yù)后不良[6]。實驗室檢查結(jié)果多提示白細胞、中性粒細胞和降鈣素原正?；蜉p度升高,紅細胞比容和 C反應(yīng)蛋白升高,常伴有肝臟轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶升高,影像學(xué)檢查最常見斑片狀磨玻璃影或大片融合實變影[4,6],如未及時得到合適治療病死率可達10%～20%[7]。傳統(tǒng)的培養(yǎng)法對鸚鵡熱衣原體檢出率較低,且欠缺及時性。近年來宏基因組學(xué)二代測序技術(shù)(mNGS)廣泛應(yīng)用于臨床,鸚鵡熱衣原體檢出率得以提高,有助于及時針對鸚鵡熱衣原體治療[8]。

本例患者喜好養(yǎng)鳥禽,具有鸚鵡熱衣原體感染的危險因素。發(fā)病時有高熱,伴頭暈、肌肉酸痛、呼吸困難等癥狀,發(fā)病初期白細胞不高、CRP升高,臨床表現(xiàn)符合鸚鵡熱衣原體感染特點,肺泡灌洗液及外周血mNGS均提示鸚鵡熱衣原體。既往研究未發(fā)現(xiàn)呼吸道標本存在鸚鵡熱衣原體污染或作為背景菌[1],且該患者檢出序列較高,因此該患者需要考慮鸚鵡熱衣原體感染可能。

3.2抗感染方案分析

3.2.1抗鸚鵡熱衣原體治療 鸚鵡熱衣原體感染的治療需選擇對胞內(nèi)菌活性較強的抗菌藥物,主要為四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類及喹諾酮類藥物。盡管缺乏隨機臨床試驗數(shù)據(jù),但基于細胞內(nèi)活性、藥效學(xué)及豐富的臨床經(jīng)驗,多西環(huán)素被認為是鸚鵡熱治療的首選藥物。大部分患者在多西環(huán)素治療48 h內(nèi)可退熱,治療療程推薦至少10 d。米諾環(huán)素同樣具有很好的體外活性,已成功用于鸚鵡熱的臨床治療。甘氨酰環(huán)素類藥物替加環(huán)素對肺炎衣原體和沙眼衣原體具有體外活性,但目前的臨床治療數(shù)據(jù)相對缺乏[9-10]。大環(huán)內(nèi)脂類藥物阿奇霉素、羅紅霉素、紅霉素以及氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星也具有良好的體外活性[9]。

C3={{1,4,5},{2,4,5},{3,4,5},{1,2,3,4},{1,2,3,5},{1,2,4,5},{1,3,4,5},{2,3,4,5},

《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》及國外指南推薦鸚鵡熱衣原體感染應(yīng)首選多西環(huán)素或米諾環(huán)素治療,次選阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素等大環(huán)內(nèi)脂類藥物。輕中度疾病可口服四環(huán)素類藥物,嚴重的患者需要多西環(huán)素靜脈治療[11-13]。對于嚴重的鸚鵡熱衣原體引起的CAP可能需要在靜脈應(yīng)用四環(huán)素類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)脂類藥物[2,7]。由于目前仍缺乏相關(guān)的隨機對照研究,何種方案最優(yōu)仍不明確。

從應(yīng)用于臨床治療的效果來看,多項報道證明多西環(huán)素、米諾環(huán)素、阿奇霉素、莫西沙星等藥物治療鸚鵡熱衣原體肺炎具有較好的療效[2]。我國一項對48例鸚鵡熱衣原體肺炎分析結(jié)果顯示,多數(shù)病例經(jīng)過多西環(huán)素、氟喹諾酮類藥物(莫西沙星或左氧氟沙星)單藥或聯(lián)合治療后取得較好的療效,但仍有病例單用氟喹諾酮治療無效,聯(lián)合或更換為多西環(huán)素后治療起效[14]。另有文獻報道單用莫西沙星或左氧氟沙星具有較好的療效[6,15-17],或單用莫西沙星或阿奇霉素無明顯緩解,加用或調(diào)整為多西環(huán)素后好轉(zhuǎn)[1,10,18]。部分病例經(jīng)左氧氟沙星治療無效,更換為莫西沙星后好轉(zhuǎn)[19]。我國報道的病例中,單藥方案以多西環(huán)素為主,聯(lián)合方案以多西環(huán)素聯(lián)合莫西沙星較多,總體療效較好。

本例患者肺部感染重,根據(jù)上述指南推薦意見及循證證據(jù)應(yīng)考慮多西環(huán)素靜脈治療,或者靜脈應(yīng)用四環(huán)素類藥物聯(lián)合喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類藥物。我院無多西環(huán)素制劑,僅有米諾環(huán)素膠囊,考慮口服米諾環(huán)素膠囊存在吸收過程,血藥濃度達峰時間延遲且吸收過程受到諸多因素影響,故臨床藥師建議選用米諾環(huán)素口服聯(lián)合莫西沙星靜脈給藥的方案治療,該方案與指南推薦方案并不完全相同,而是在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上結(jié)合患者病情及藥物可及性進行調(diào)整。此外,研究表明近40%鸚鵡熱患者合并其他細菌感染[4],該患者肺部感染重,PCT顯著升高,盡管mNGS及痰培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)其他病原菌,仍不排除合并其他細菌感染可能。該患者為需入住ICU的老年人,根據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》可選用青霉素/酶抑制劑復(fù)合物、第3代頭孢菌素或其酶抑制劑復(fù)合物、碳青霉烯類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)脂或呼吸喹諾酮,故臨床藥師建議抗感染方案更換為亞胺培南/西司他丁聯(lián)合莫西沙星及米諾環(huán)素以同時覆蓋鸚鵡熱衣原體及其他可能的致病菌,但需注意該三藥聯(lián)合方案有加重肝腎功能損害和導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的風險。

3.2.2后續(xù)抗感染方案調(diào)整 治療后患者仍有發(fā)熱,但熱峰較前下降,氧合指數(shù)逐漸改善,2022年1月17日復(fù)查感染指標較前下降,胸部X線片提示:雙肺散在炎癥,與2022年1月14日片比較稍吸收,雙側(cè)胸腔積液可能,較前變化不大,考慮抗感染治療有效,臨床醫(yī)生擬將亞胺培南/西司他丁鈉降階為哌拉西林/他唑巴坦,并考慮加用阿奇霉素加強針對鸚鵡熱衣原體的治療。臨床藥師考慮患者癥狀、體征及輔助檢查均提示感染較前好轉(zhuǎn),暫無加強抗感染治療的必要性,且目前報道的抗鸚鵡熱衣原體的聯(lián)合用藥方案為四環(huán)素類藥物聯(lián)合喹諾酮類藥物或四環(huán)素類藥物聯(lián)合大環(huán)內(nèi)脂類藥物,尚無三類藥物聯(lián)合使用的證據(jù),此外三藥聯(lián)用可增加不良反應(yīng),如QT間期延長的風險,故建議暫不加用大環(huán)內(nèi)脂類藥物。

2022年1月27日患者ECMO撤機后再次發(fā)熱,感染指標較前下降,肝腎功能較前恢復(fù),G試驗明顯升高,胸部X線片提示:雙肺散在炎癥,右肺病灶較2022年1月24日稍減少;雙側(cè)胸腔少量積液。肺泡灌洗液及外周血mNGS結(jié)果回報多種病原菌,血液標本中未找到鸚鵡熱衣原體,肺泡灌洗液鸚鵡熱衣原體序列數(shù)較前明顯下降。該患者不排除繼發(fā)真菌感染可能,故加用卡泊芬凈治療。

3.3ECMO對抗菌藥物影響 ECMO是用體外循環(huán)技術(shù)為嚴重呼吸或心力衰竭的患者提供生命支持的有效輔助手段。已有多項研究表明,ECMO的使用可導(dǎo)致藥動學(xué)(PK)的顯著變化。ECMO裝置在對從體內(nèi)引流出來的靜脈血進行膜肺氧合的過程中,其輔助裝置對血液中的藥物有吸附,增大藥物表觀分布容積(Vd)并降低藥物清除率,導(dǎo)致藥物PK在ECMO治療期間發(fā)生改變。

該患者ECMO治療期間先后使用萬古霉素、亞胺培南/西司他丁鈉、莫西沙星、米諾環(huán)素及哌拉西林/他唑巴坦等多種抗菌藥物。其中萬古霉素在成人體內(nèi)的Vd和CL受ECMO的影響較小[20-21],但仍有研究表明同時接受萬古霉素和ECMO治療的患者萬古霉素的Cmin可能無法達到預(yù)期值[20],建議進行個體化的TDM以優(yōu)化萬古霉素給藥方案。部分研究表明ECMO治療的患者的亞胺培南西司他丁的血藥濃度低于非ECMO患者,為獲得更高的治療成功率,推薦使用較大的劑量(750～1 000 mg,q6h)[20],該患者肌酐清除率較低,僅34.0～40.3 mL·min-1,選用500 mg,q6h合理。哌拉西林/他唑巴坦在用于ECMO治療患者后Vd及CL均無明顯變化,無需調(diào)整劑量[3,22]。有關(guān)ECMO對莫西沙星的影響尚未見報道,但與莫西沙星具有相似Vd和PB的環(huán)丙沙星在ECMO治療時不需要調(diào)整用藥劑量,以此為參考,莫西沙星可能無需調(diào)整劑量[3]。ECMO對米諾環(huán)素的影響尚不明確,但有研究表明同類藥物替加環(huán)素體內(nèi)PK未受到ECMO影響,推薦使用常規(guī)劑量[22]。

3.4藥學(xué)監(jiān)護 該患者肺部感染重且進展迅速,伴有急性肝腎功能損害,住院期間使用ECMO治療及多種抗感染方案,長時間多藥聯(lián)合使用。藥學(xué)監(jiān)護方面不僅需要根據(jù)ECMO對抗菌藥物的影響及肝腎功能狀態(tài)調(diào)整用藥劑量,還需要注意藥物在給藥時的要求,以及用藥后對療效及不良反應(yīng)的動態(tài)監(jiān)護。

患者入院后首先使用美羅培南聯(lián)合莫西沙星治療,需監(jiān)護患者體溫、氧合指數(shù)、WBC、PLT、CRP、PCT、肝腎功能、血糖、胸部影像學(xué)、心電圖及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),后更換為亞胺培南/西司他丁鈉聯(lián)合萬古霉素,需注意萬古霉素滴注時間應(yīng)>60 min,以免出現(xiàn)紅人綜合征、低血壓,監(jiān)測萬古霉素血藥濃度,繼續(xù)監(jiān)護患者體溫、氧合指數(shù)等指標。根據(jù)mNGS結(jié)果及患者病情調(diào)整方案為亞胺培南/西司他丁鈉聯(lián)合莫西沙星及米諾環(huán)素后,肝腎功能損害可能加重,并可造成血糖波動、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)以及Q-T間期延長等風險,需予以監(jiān)護。因考慮白色假絲酵母菌感染可能而加用卡泊芬凈治療后,應(yīng)特別關(guān)注患者肝功能及G試驗的結(jié)果。患者使用廣譜抗菌藥物時間較長,應(yīng)警惕二重感染風險,在使用利奈唑胺、卡泊芬凈、頭孢哌酮/舒巴坦等易導(dǎo)致腹瀉的抗感染藥物時應(yīng)格外關(guān)注患者是否出現(xiàn)腹瀉。此外頭孢哌酮/舒巴坦用藥后還應(yīng)對出血表現(xiàn)及肝功能情況予以監(jiān)護。