勾明會(huì)，房繄恭

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院盆底功能障礙診治中心科，北京 100026；2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所；3 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸醫(yī)院

隨著年齡的增長(zhǎng)，女性卵母細(xì)胞出現(xiàn)生理性的數(shù)量減少或質(zhì)量降低，稱(chēng)為生理性卵巢儲(chǔ)備功能減退（DOR），一些女性更早地經(jīng)歷DOR 并過(guò)早的不孕，稱(chēng)為病理性DOR。DOR 的臨床表現(xiàn)呈漸變性，生育力下降是主要特征，具體表現(xiàn)在受孕困難、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎停育、反復(fù)移植失敗等［1］。近年多數(shù)報(bào)道認(rèn)為，DOR 患病率為10%～35%，年齡超過(guò)40 歲的女性發(fā)病率可能高于50%［2］。因此，DOR 的早診斷、早治療對(duì)于有生育要求患者尤為重要。目前，DOR發(fā)病的高危因素并未闡明，可能與患者年齡、遺傳、自身免疫性因素等有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于DOR 的診治缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，臨床診治多依賴(lài)于醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)就DOR 發(fā)生的高危因素及診治方法應(yīng)用進(jìn)展情況進(jìn)行綜述如下。

1 DOR發(fā)病高危因素

DOR 發(fā)病的高危因素包括遺傳因素、年齡、自身免疫性因素等，但臨床仍有大部分患者未發(fā)現(xiàn)明顯誘因，為特發(fā)性DOR。

1.1 年齡因素 年齡是生理性DOR 發(fā)生的最重要因素。有研究報(bào)道，在胎兒發(fā)育的第4個(gè)月，女性卵母泡數(shù)量達(dá)到巔峰（600～700 萬(wàn)個(gè)），但大多數(shù)卵泡在胎兒后半期通過(guò)細(xì)胞凋亡迅速喪失，出生時(shí)只存留1～2百萬(wàn)個(gè)原始卵泡；當(dāng)女性月經(jīng)初潮時(shí)只有30萬(wàn)～40萬(wàn)個(gè)卵泡保留下來(lái)，直至圍絕經(jīng)期約余1 000個(gè)。LOY 等［3］的研究發(fā)現(xiàn)，1 009 例新加坡華人育齡期年女性每年AFC、AMH 數(shù)值以0.79 個(gè)濾泡和0.38ng/mL 遞減，當(dāng)女性40 歲時(shí)AFC 與AMH 均有驟減。有學(xué)者研究［4］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SH、AFC 受年齡影響較大，以31、33 歲為界，年齡小者受益更多（33 歲前針刺后患者AFC 可獲益2 個(gè)，33 歲后僅獲益1 個(gè)）。2015 年美國(guó)ACOG 發(fā)布指南指出，將年齡超過(guò)35 歲的婦女，在嘗試懷孕6 個(gè)月后仍未懷孕，視為DOR風(fēng)險(xiǎn)較高的人群。

1.2 遺傳因素 遺傳因素常見(jiàn)的病因包括X染色體異常、基因發(fā)生突變、常染色體核型異常等。有家族史或脆性X 智力低下基因（FMRI）攜帶者，被認(rèn)為是DOR 常見(jiàn)高危因素。多項(xiàng)研究［5］表明，DOR 患者中灰色區(qū)和突變前攜帶者的發(fā)生率增加。研究［6］發(fā)現(xiàn)，GDF9、FSHR 等與DOR 患者的遺傳多態(tài)性相關(guān)，DOR 患者和正常者LHCGR、IGF1、IGF1R、GREM1等表達(dá)有差異，提示特發(fā)性DOR 可能具有遺傳成分，需要更多的研究來(lái)揭示基因突變、多態(tài)性和表觀(guān)遺傳學(xué)對(duì)病理性DOR 的影響。此外，線(xiàn)粒體遺傳物質(zhì)mtDNA 也被證實(shí)參與了DOR 的發(fā)生發(fā)展。牟天伊等［7］認(rèn)為，線(xiàn)粒體功能障礙可能與mtDNA 的拷貝數(shù)變異或者結(jié)構(gòu)突變有關(guān)。為更早發(fā)現(xiàn)、早診斷DOR，美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳基因組學(xué)會(huì)、婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)建議，針對(duì)不明原因的DOR 不孕女性推薦進(jìn)行FMR1 遺傳基因檢測(cè)或積極進(jìn)行其他方式干預(yù)治療。

1.3 免疫因素 有研究發(fā)現(xiàn)，約30%的DOR 患者與多種自身免疫性因素相關(guān)，其中自身免疫性甲狀腺炎（TAI）被認(rèn)為是導(dǎo)致DOR 最常見(jiàn)的免疫因素。張碩等［8］研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性DOR 可能與31～35 歲患有自身免疫性甲狀腺疾病女性TPOAb 陽(yáng)性有關(guān)。有研究顯示，自身免疫甲狀腺疾病對(duì)甲功正常女性的卵巢功能無(wú)影響，對(duì)DOR 女性的IVF/ICSI結(jié)果沒(méi)有影響。但是DOR女性中，TAI陽(yáng)性組的活產(chǎn)率、妊娠丟失率、新生兒并發(fā)癥率和后代結(jié)局均高于TAI陰性組。為了評(píng)估TAI 對(duì)后代健康的影響，需要進(jìn)行大規(guī)模隊(duì)列研究以探索DOR 潛在的免疫機(jī)制。有學(xué)者［9］發(fā)現(xiàn)，對(duì)抗心磷脂抗體、抗卵巢抗體陽(yáng)性的DOR 患者進(jìn)行免疫抑制劑治療有利于卵巢功能的恢復(fù)。此外，DOR 的免疫機(jī)制可能與促炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素、r干擾素等對(duì)卵巢的影響有關(guān)。

1.4 醫(yī)源性因素 婦科手術(shù)是醫(yī)源性DOR 常見(jiàn)病因，常見(jiàn)的手術(shù)包括子宮動(dòng)脈或輸卵管切除術(shù)、卵巢囊腫剝除等卵巢組織或皮質(zhì)的直接損失或電灼傷，影響卵巢功能。袁純等［10］認(rèn)為，與輸卵管手術(shù)相比，卵巢手術(shù)后DOR 患者鮮胚移植活產(chǎn)率更低。在手術(shù)范式方面，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中不采用電熱設(shè)備對(duì)手術(shù)患者進(jìn)行電凝止血，可以有效防止術(shù)后出現(xiàn)DOR［11］。有學(xué)者［12］認(rèn)為，免電熱條件下，卵巢囊腫患者可以行單孔腹腔鏡囊腫剝除術(shù)，但高齡、卵巢囊腫類(lèi)型以及術(shù)中出血量大是導(dǎo)致術(shù)后DOR 的主要影響因素。

化療藥物主要作用于卵巢中增殖活躍的生殖細(xì)胞和支持細(xì)胞，導(dǎo)致生長(zhǎng)期卵泡凋亡，而對(duì)靜止期始基卵泡直接損傷或影響卵泡的募集。化療對(duì)卵巢功能的影響與患者年齡及化療藥物、劑量大小等有關(guān)。LIEM 等［13］發(fā)現(xiàn)，91.1%的年輕乳腺癌患者發(fā)生化療后閉經(jīng)；且近一半的患者出現(xiàn)絕經(jīng)，絕經(jīng)患者的中位FSH可達(dá)到41 IU/L，且FSH水平可能受他莫昔芬攝入的影響?；熀髮?duì)卵巢功能的損傷以烷化劑類(lèi)化療藥毒性最強(qiáng)，其次為鉑類(lèi)、生物堿；聯(lián)合化療方案較之單一化療方案對(duì)卵巢功能的損傷更大。放療輻射會(huì)導(dǎo)致卵巢卵泡的結(jié)構(gòu)消失，間質(zhì)纖維化等損傷卵巢功能。放療對(duì)卵巢的損傷機(jī)制可能與卵母細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，卵母細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷脫氧核糖核酸，以及細(xì)胞線(xiàn)性能量轉(zhuǎn)移有關(guān)。卵母細(xì)胞對(duì)盆腔、腹部放射劑量比較敏感，但放射劑量對(duì)卵巢功能的影響尚未達(dá)到統(tǒng)一。有研究［14］認(rèn)為，當(dāng)盆腹放療劑量<1.5 Gy 時(shí)通常不損害卵巢功能，2.50～8.0 Gy 時(shí)可發(fā)生DOR，>8.0 Gy 以上則可能導(dǎo)致卵巢早衰。此外，一些抗風(fēng)濕免疫藥物，如雷公藤、環(huán)磷酰胺等也是DOR的醫(yī)源性因素之一。

1.5 其他因素 感染因素如細(xì)菌和病毒感染有可能降低免疫系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢炎，引發(fā)卵巢儲(chǔ)備功能減退；此外，環(huán)境污染、電磁輻射、毒物接觸等均會(huì)損害卵巢功能；隨著女性社會(huì)角色的轉(zhuǎn)變，育齡期的女性女工作、生活學(xué)習(xí)等壓力增加，使其長(zhǎng)期處于焦慮、緊張、抑郁狀態(tài)，也會(huì)引起DOR。有研究［15］將70例DOR 患者與70 例健康女性作為對(duì)照，分析生活習(xí)慣、心理因素與DOR 的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)DOR 患者在經(jīng)常食用油炸食品、眠差、長(zhǎng)時(shí)間近距離手機(jī)接觸腹部、壓力大等方面均高于卵巢功能正常者，提示保持良好生活習(xí)慣、降低心理壓力對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能減退有積極作用。

2 DOR診斷方法

目前DOR 尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依賴(lài)于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)卵巢功能的評(píng)價(jià)，常見(jiàn)的卵巢評(píng)估指標(biāo)有性激素指標(biāo)，如AMH、AFC、FSH、E2，也有研究認(rèn)為血清抑制素B（INHB）、B 超下卵巢體積也能在一定程度上反映卵巢功能。

2.1 AMH 在DOR 診斷中的作用 AMH 獨(dú)立于HPO 軸，僅在卵巢分泌，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子中的一員，主要為卵巢內(nèi)顆粒細(xì)胞分泌分子質(zhì)量為140 kDa 的同二聚體二硫連接糖蛋白。女性血清AMH 在青春期后達(dá)到最高水平，然后逐漸降低，這是整個(gè)生殖生命中卵泡儲(chǔ)備耗盡的跡象，到更年期時(shí)更是無(wú)法檢測(cè)到。血清AMH 在卵巢功能評(píng)估具有顯著的潛在優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)出很少的周期內(nèi)和周期間的變異性。2014 年一項(xiàng)大型系統(tǒng)綜述［16］發(fā)現(xiàn)，血清AMH、AFC 在預(yù)測(cè)卵巢功能方面性能相當(dāng)。AMH已成為卵巢功能評(píng)估的一個(gè)不可或缺的組成部分，是一般體外受精（TVF-ET）人群中卵巢儲(chǔ)備最敏感的標(biāo)記物。黃芳等［17］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于年輕的不孕癥患者來(lái)說(shuō)，AMH 水平為0.5～1.1 ng/mL 的妊娠結(jié)局與AMH≥1.1 ng/mL 的妊娠結(jié)局相似，但當(dāng)AMH<0.5 ng/mL 時(shí)，年輕不孕癥患者更易出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。

2.2 AFC 在DOR 診斷中的作用 AFC 通常在月經(jīng)周期的卵泡期早期進(jìn)行篩查。2～10 mm 的卵泡可以用來(lái)評(píng)估卵巢功能，其檢測(cè)方便，成本低，獲得結(jié)果及時(shí)，但多依賴(lài)于操作者的技術(shù)水平。需要注意的是，口服避孕藥可以減少基礎(chǔ)竇卵泡的數(shù)量，黃體和較大卵泡的存在也會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。作為預(yù)測(cè)女性卵巢功能和IVF 周期卵巢的反應(yīng)的可靠指標(biāo)，AFC 水平與DOR 患者基礎(chǔ)FSH 及年齡呈負(fù)相關(guān)。王海燕等［18］研究指出，AFC 預(yù)測(cè)IVF/ICSI-ET 患者卵巢儲(chǔ)備功能的界定值A(chǔ)FC<10 個(gè)。此外，SCHWARZE 等［19］的META 分析顯示，AFC 水平聯(lián)合低AMH 可以預(yù)測(cè)DOR 患者復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，但作為治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)測(cè)因素仍需要更多證據(jù)。

2.3 血清FSH 和E2 在DOR 診斷中的作用 垂體在促腺激素釋放激素（GnRH）的刺激下分泌FSH。年齡愈大，卵巢對(duì)FSH 反應(yīng)越不敏感，負(fù)反饋到下丘腦，導(dǎo)致其下分泌的GnRH 增加，從而升高FSH。但多種因素均會(huì)影響血清FSH 的表達(dá)，僅FSH 檢測(cè)異常不能完全評(píng)測(cè)卵巢功能。多項(xiàng)臨床研究均將FSH 聯(lián)合AFC 或者AMH 等作為DOR 的臨床風(fēng)險(xiǎn)模型的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。卜曉萌等［20］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SH 聯(lián)合卵巢反應(yīng)預(yù)測(cè)指數(shù)評(píng)估卵巢反應(yīng)性效果更優(yōu)，確定POR 的截?cái)嘀禐槟挲g35.5 歲、FSH 8.94 IU/L、FSH/LH 2.252 以及ORPI 0.207 等。ABDALLA等［21］分析2 057 例接受了3 401 個(gè)連續(xù)體外受精/ICSI 周期的患者，發(fā)現(xiàn)FSH<10、10.1～15、15.1～20、>20 IU/mL 的試管患者懷孕率分別為32.3%、19.8%、17.5%、3%，活產(chǎn)率分別為24.7%、13.2%、13.8%、3%，提示高水平的卵泡刺激素與更多的試管周期取消、達(dá)到卵泡成熟所需的大量促性腺激素以及更少的卵子收集、可用胚胎和胚胎轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。然而，在所有病例中FSH 水平與受精率和流產(chǎn)率之間無(wú)顯著相關(guān)性。

E2 一般在卵泡早期為30～50 pg/mL，早卵泡期升高（60～80 pg/mL）提示可能出現(xiàn)卵泡提前募集，當(dāng)基礎(chǔ)E2>80 pg/mL 者，認(rèn)為其妊娠可能性低。E2容易受到月經(jīng)周期、HRT 或者卵巢囊腫等影響，其單獨(dú)作為評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)價(jià)值不高，一般聯(lián)合其他指標(biāo)共同評(píng)估，但E2 可反映卵母細(xì)胞成熟度。有研究［22］提示，當(dāng)HCG 日雌激素水平≤11 129.63 pmol/L，建議延長(zhǎng)卵母細(xì)胞孵育時(shí)間，縮短精卵共孵育時(shí)間，能夠獲得較好的胚胎種植率。

2.4 其他指標(biāo)在DOR 診斷中的作用 INHB 由小腔前濾泡和腔前濾泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，雖然INHB的濃度隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，但它不被認(rèn)為是卵巢儲(chǔ)備的標(biāo)志。REUS 等［23］評(píng)價(jià)了INHB、FSH 和年齡對(duì)輔助生殖治療結(jié)果的預(yù)測(cè)，認(rèn)為年齡和基礎(chǔ)FSH 比INHB 更能預(yù)測(cè)首次IVF/ICSI 治療周期患者的成功率，基礎(chǔ)FSH 濃度比年齡更能預(yù)測(cè)取消率，但年齡更能預(yù)測(cè)妊娠率。王瑾蔚等［24］研究發(fā)現(xiàn)，INHB 的變化與FSH 呈負(fù)相關(guān)，與E2 呈正相關(guān)，且INHB的下降是圍絕經(jīng)期最早變化的生化指標(biāo)，可預(yù)判卵巢功能衰退和圍絕經(jīng)期起點(diǎn)。

育齡期女性卵巢大小為4～6 cm3，絕經(jīng)后卵巢會(huì)逐漸萎縮，質(zhì)地變硬。卵巢的大小與年齡、是否妊娠、是否月經(jīng)來(lái)潮以及身高體型等有關(guān)。在月經(jīng)周期第2～4 天評(píng)估卵巢的體積，可以減少黃體或優(yōu)勢(shì)卵泡對(duì)卵巢體積的影響。單一的卵巢體積對(duì)卵巢功能預(yù)測(cè)價(jià)值有限。有研究［25］者對(duì)296 例IVF-ET 女性的妊娠結(jié)局進(jìn)行多元回歸分析，發(fā)現(xiàn)卵巢體積、年齡、FSH、FSH/LH、LH 與IVF-ET 女性的妊娠結(jié)局關(guān)系密切，且聯(lián)合起來(lái)5 項(xiàng)指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值高于單一指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3 DOR治療方法

DOR 常用的治療方案包括一般保健指導(dǎo)，如病因治療、心理調(diào)控及生活方式指導(dǎo)，以及以激素治療為主的月經(jīng)管理，對(duì)有生育要求患者可采用輔助生殖技術(shù)及其他輔助支持療法。

3.1 病因治療、心理調(diào)控及生活方式指導(dǎo) DOR導(dǎo)致的生殖衰老確切機(jī)制尚不明確，多數(shù)研究者認(rèn)為是遺傳與環(huán)境因素交互作用而致，年齡、遺傳、環(huán)境、生活方式、免疫等因素均可能損傷卵巢功能。有研究［26］認(rèn)為，PAHs類(lèi)化合物、環(huán)境干擾物、甲醛等環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)可能損傷卵巢功能。經(jīng)常感覺(jué)壓力大、習(xí)慣性熬夜、吸煙（主動(dòng)或被動(dòng)）、飲酒、過(guò)量攝入咖啡因等不良生活習(xí)慣，可加速卵巢功能衰退，導(dǎo)致月經(jīng)稀發(fā)、不孕癥等。此外，不良情緒可能會(huì)增加血液5-HT 含量，影響女性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致HPO軸分泌失常，從而影響卵巢功能。因此，DOR 患者應(yīng)遠(yuǎn)離有害環(huán)境或毒物接觸，如甲醛、電輻射、吸煙環(huán)境、噪音、室內(nèi)污染環(huán)境、酗酒及吸毒等；鼓勵(lì)DOR 患者調(diào)整生活方式，如調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，低鹽、低糖飲食；增加富含維生素新鮮果蔬、魚(yú)類(lèi)、瘦肉以及不飽和脂肪酸，如花菜、西紅柿等的攝入；減少碳酸飲料、油炸食物的攝入；避免熬夜、久坐及過(guò)度肥胖；每周適量運(yùn)動(dòng)，及時(shí)調(diào)整情緒，避免不良情緒的影響；此外，對(duì)患者進(jìn)行性生活指導(dǎo)，尤其暫時(shí)無(wú)生育需求的DOR 患者，需要及時(shí)避孕，避免流產(chǎn)手術(shù)影響卵巢功能。

3.2 月經(jīng)管理和性激素治療 月經(jīng)是女性卵巢功能正常與否的最顯著特征。月經(jīng)管理的最有效措施為激素替代療法（HRT）。通過(guò)外源性激素補(bǔ)充DOR 患者缺乏的雌孕激素，并以此模擬正常的月經(jīng)周期，幫助調(diào)整DOR 患者低雌激素癥狀及月經(jīng)紊亂等。臨床常用的HRT 法是以戊酸E2 為基礎(chǔ)，加用孕激素幫助內(nèi)膜脫落或選用短效口服避孕藥。有研究［27］報(bào)道，芬嗎通能夠改善DOR 患者血清FSH、LH水平，療效與傳統(tǒng)人工周期HRT 相當(dāng)。傳統(tǒng)的給藥途徑包括口服、經(jīng)皮膚及經(jīng)陰道給藥，對(duì)于有靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的DOR患者，經(jīng)皮HRT治療較之口服給藥更為安全。此外，女性長(zhǎng)期服用激素的健康風(fēng)險(xiǎn)，一直存在爭(zhēng)議。2016 年美國(guó)女性健康倡議（WHI）納入161 809例不同絕經(jīng)階段的女性，認(rèn)為絕經(jīng)后女性不建議服用HRT；在絕經(jīng)前和絕經(jīng)早期提倡進(jìn)行HRT 臨床試驗(yàn)，以發(fā)現(xiàn)HRT 的“最有效時(shí)期”，以降低女性長(zhǎng)期服用后的健康風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)META 分析列隊(duì)研究［28］顯示，HRT 病史對(duì)女性肺癌風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響，且HRT 對(duì)肺癌有保護(hù)作用?？傊R床應(yīng)用HRT 時(shí)需要把握適應(yīng)證，如有血栓栓塞史、過(guò)度肥胖、高血壓史慎用；建立個(gè)體化HRT 方案，探索以最小不良反應(yīng)達(dá)到改善DOR 患者月經(jīng)紊亂或低雌激素狀態(tài)等治療目的。

3.3 輔助生殖技術(shù)應(yīng)用 2022 年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《DOR 臨床診治專(zhuān)家共識(shí)》指出，對(duì)于有生育要求的DOR 患者3～6 個(gè)月未避孕未孕，建議進(jìn)行生殖評(píng)估，尤其是對(duì)于年齡>35歲DOR患者，可以積極采用ART 助孕。在IVF 周期，由于DOR 患者殘存卵母細(xì)胞少且（或）質(zhì)量不佳，可能有低獲卵量、低優(yōu)胚率、高流產(chǎn)率或妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。因此，多項(xiàng)指南建議行試管周期前可以采用藥物預(yù)干預(yù)，以提高卵子質(zhì)量。Jr FRANCO 等［29］認(rèn)為，對(duì)于DOR 患者，拮抗劑和激動(dòng)劑方案在臨床妊娠率上沒(méi)有差異，但拮抗劑方案具有更短的促性腺激素治療時(shí)間和更快的卵泡生長(zhǎng)。但到目前為止，對(duì)于患有DOR 的女性來(lái)說(shuō)，哪種策略是最佳選擇還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。有專(zhuān)家建議，對(duì)于≥35 歲DOR 患者，首選溫和刺激方案，其次為GH 治療3 個(gè)月 + 常規(guī)刺激方案或改良自然周期方案。

3.4 脫氫表雄酮（DHEA）應(yīng)用 DHEA起源于卵巢膜細(xì)胞的網(wǎng)狀區(qū)及腎上皮質(zhì)，是卵巢卵泡類(lèi)固醇生成的一種雄激素。作為雄激素的前體，DHEA 對(duì)卵巢功能的機(jī)制尚未明確。CASSON 等［30］研究認(rèn)為，DHEA 補(bǔ)充劑對(duì)POR 患者卵巢刺激的有益作用，作用機(jī)制可能與增加血清IGF-I水平，這應(yīng)該對(duì)卵泡發(fā)育和卵母細(xì)胞質(zhì)量有積極影響。此外，DHEA 還可能通過(guò)調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子等抑制顆粒細(xì)胞凋亡，提高卵母細(xì)胞質(zhì)量。但SCHWARZE 等［31］提出，DHEA 并不能提高接受IVF患者AMH等激素水平，且對(duì)于臨床妊娠未見(jiàn)明顯獲益。DHEA應(yīng)用價(jià)值仍需循證醫(yī)學(xué)支持。

3.5 生長(zhǎng)激素（GH）應(yīng)用 GH在原始卵泡、竇前卵泡中發(fā)揮重要作用，其機(jī)制可能與激活I(lǐng)GF-1 的生成或上調(diào)卵母細(xì)胞IGF-1 受體基因的表達(dá)，進(jìn)而改善卵母細(xì)胞質(zhì)量有關(guān)。蔣勵(lì)等［32］認(rèn)為，GH 提高卵巢功能的機(jī)制可能與激活三羧酸循環(huán)過(guò)程中相關(guān)酶的表達(dá)，或者增強(qiáng)線(xiàn)粒體氧化磷酸化過(guò)程中蛋白的功能有關(guān)。研究［32］顯示，接受生長(zhǎng)激素補(bǔ)充的卵巢低反應(yīng)患沒(méi)有增加活產(chǎn)率、流產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率，但對(duì)于其他生殖指標(biāo)如MII 卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)等有改善。目前關(guān)于生長(zhǎng)激素的使用劑量、時(shí)間和人群仍存在爭(zhēng)議。郭瑩等［33］認(rèn)為，相對(duì)于年輕DOR 患者，GH 對(duì)于高齡DOR 患者的輔助生殖過(guò)程中，卵巢的反應(yīng)性改善更加明顯。辛秀［34］的研究相反，結(jié)果認(rèn)為年輕DOR 患者卵巢反應(yīng)性可以通過(guò)GH 來(lái)提高，在減少Gn 總量、提高扳機(jī)日E2 水平以及獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)等優(yōu)勢(shì)明顯。

綜上所述，DOR 是一種女性卵巢功能障礙（卵泡分泌減少、內(nèi)分泌功能和生殖機(jī)能減退）的臨床綜合征，其臨床表現(xiàn)多樣、病因復(fù)雜且呈進(jìn)行性發(fā)展。DOR 發(fā)病的高危因素包括遺傳因素、年齡、自身免疫性因素等，診斷尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，常見(jiàn)的指標(biāo)有AMH、AFC、FSH、E2，DOR 常用的治療方案包括病因治療、心理調(diào)控、生活方式指導(dǎo)及以激素治療為主的月經(jīng)管理和輔助生殖技術(shù)等。目前，DOR 的診斷及定義，高危因素如遺傳、免疫對(duì)生殖的影響，HRT對(duì)于女性健康的長(zhǎng)期影響，以及DHEA 等輔助療法的循證依據(jù)等，都是研究者們需要解決的臨床研究問(wèn)題。期待未來(lái)更多更好的科研數(shù)據(jù)，為DOR 的臨床決策提供有力證據(jù)，幫助更多DOR 患者保存生育力，減緩卵巢衰老。