袁 瀟 楊韶華 謝亞楠 殷曉軒

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷,其病理學改變與酒精性肝病相似,但患者無過量飲酒史。NAFLD包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關肝硬化[1,2]。組織學上, NAFLD分為非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 2種類型。NAFL指存在大泡性為主的肝細胞脂肪變,無肝細胞損傷,多為良性、非進展性。NASH指肝臟脂肪變性,合并炎癥和肝細胞損傷,伴或不伴纖維化,可進展為肝硬化、肝衰竭和肝癌。

1 西醫(yī)診療進展

1.1 發(fā)病機制

1.1.1 二次打擊學說NAFLD是遺傳-環(huán)境-代謝應激相關性肝病,其復雜的發(fā)病機制目前還未十分明確,但大眾普遍接受的經典發(fā)病機制之一是在1998年由Day和James提出的二次打擊學說[3]。認為肥胖和胰島素抵抗是初次打擊的主要原因,由于肥胖、血脂過高或2型糖尿病等危險因素等引起胰島素抵抗。

目前的研究普遍認為胰島素抵抗是NAFLD發(fā)生的主要原因。胰島素抵抗[4]是指由于各種原因使得胰島素無法正常促進葡萄糖的攝取和利用,導致血糖不能維持在正常水平,機體為了維持血糖穩(wěn)定以達到正常供能,代償性的分泌過多胰島素,導致脂肪代謝紊亂,脂肪分解增強,同時降低對脂肪酸分解的抑制作用,導致血清中游離脂肪酸增多,從而引起肝細胞內過多沉積三酰甘油,而葡萄糖卻無法被正常攝取和利用。脂肪代謝紊亂反過來會增強胰島素抵抗。有研究表明,脂類物質的沉積與胰島素抵抗是相互作用、相互促進的過程[5]。

線粒體功能障礙在二次打擊中起著重要作用。由于胰島素抵抗導致對脂肪酸分解的抑制作用降低,肝細胞內積聚了大量游離脂肪酸,肝細胞線粒體功能障礙導致脂肪酸β氧化受損,內質網膜的通透性大幅降低,從而引起活性氧(Reactive oxygen species,ROS)生成增多,繼而發(fā)生氧化應激反應,產生大量炎癥因子,如IL-1β、TNF-α、IL-6等[6],肝臟受損后最終導致肝纖維化、肝硬化等疾病。

1.1.2 多重打擊學說由于NAFLD發(fā)病機制過于復雜,隨著科學技術的進展,學術界認為二次打擊學說已經不能很好地完全解釋其發(fā)病機制,因此近年來出現的多重打擊學說正逐漸取代二次打擊學說被學術界所接受。多重打擊學說內容主要認為NAFLD的發(fā)生和發(fā)展主要是在胰島素抵抗的初次打擊基礎上,線粒體功能障礙、腸道菌群紊亂、表觀遺傳因素等多種因素共同參與的結果。

近年來,越來越多的研究表明NAFLD的疾病進展與腸道菌群紊亂密切相關[7]。正常人體內有大量腸道菌群,數量大約是人體細胞數量的10倍[8]。在疾病狀態(tài)下,腸道菌群可能發(fā)生紊亂,其紊亂主要體現在腸道菌群的種類和多樣性明顯降低。腸道與肝臟在生理結構和功能方面密切相關,相互影響。一方面,經腸道吸收的物質首先流向肝臟;另一方面,肝臟能代謝來自于腸道的物質,并分泌膽汁影響腸道環(huán)境[9]。二者間的相關作用是腸-肝軸的生理基礎,而正是這種生理上的息息相關使得肝臟疾病的發(fā)生與腸道密切相關。肖麗等[8]通過大量研究觀察發(fā)現,腸道菌群主要通過影響其代謝產物以及改變腸道通透性介導NAFLD。

表觀遺傳因素方面,目前研究較熱點的基因序列有PNPLA3 I148M、MBOAT7、TM6SF2等。據各項臨床研究表明,PNPLA3影響NAFLD的方式為調節(jié)纖維化和脂肪變性的進展,但其促進脂肪形成的作用需要CGI-58的協同[10]。MBOAT7導致NAFLD發(fā)生的機制是影響肝磷脂酰肌醇鏈的重構從而引起肝臟脂肪含量的增加,該種基因的存在甚至會加重NAFLD向肝細胞癌進展。研究發(fā)現排除飲食因素后,缺乏TM6SF2可導致肝臟脂肪變性,也會引起谷丙轉氨酶(ALT)水平升高[11]。如果一級親屬中存在NAFLD患者,受到基因序列的影響,比起一般人群而言NAFLD的發(fā)生率更高[12]。

1.2 治療NAFLD的主要死因為動脈粥樣硬化性血管事件,而肝病相關死亡幾乎僅見于NASH并發(fā)肝硬化者。因此,NAFLD治療的首要目標是控制代謝紊亂,防治糖尿病和心腦血管事件;其次目標為逆轉肝細胞脂肪變,減少膽囊炎和膽結石的發(fā)生;附加要求為防治NASH,阻止肝病進展、減少肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生。

1.2.1 健康宣教 改變不良生活方式改變不良生活方式是治療NAFLD最重要的措施。肥胖與NAFLD的發(fā)生息息相關,通過健康宣教改變不良生活方式和行為,可從改變飲食結構、減輕體質量或適當運動等方面著手。減輕體質量可明顯改善NAFLD的各項異常,超重或肥胖的NAFLD患者應將減少10%體質量作為治療目標。臨床上治療NAFLD時,應積極與患者溝通配合,不斷調整以選擇出適合患者自身的飲食與運動方式。

1.2.2 糾正潛在危險因素合并肥胖、高血壓病、糖尿病、高血脂癥等相關危險疾病的患者,在治療NAFLD的同時應進行控制體質量、減少腰圍、降低血糖和血壓、調整血脂等措施以糾正潛在危險因素,減緩病情進一步進展。

1.2.3 藥物治療對于采取干預生活方式改善NAFLD的患者,如果3～6個月未見明顯改善,可根據相關專家共識和疾病指南在醫(yī)生的指導下加用藥物輔助治療。目前臨床上多從改善胰島素抵抗、治療代謝綜合征(MetS)、保護肝細胞、抗氧化、抗炎,甚至抗肝纖維化等方面著手。若患者無明顯的肝損害、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況,可安全使用血管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑以及他汀類等藥物,以降低血壓和防治糖脂代謝紊亂及動脈粥樣硬化[13]。鑒于NAFLD 患者的心血管疾病發(fā)生風險較高,推薦他汀類藥物用于治療合并高脂血癥的NAFLD 患者[14]。

1.3 預后大多數NAFLD呈良性經過,少數NAFLD患者可進展為肝硬化、肝衰竭或肝癌。研究發(fā)現,NAFLD患者肝病進展速度主要取決于肝組織學病理類型[15]。單純性脂肪肝常呈靜止狀態(tài),隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率僅0.6%～3.0%,而NASH患者10年內肝硬化發(fā)生率高達15%～25%。除此之外,NAFLD逐漸成為肝細胞癌重要的致病因素,但目前臨床上極少對普通NAFLD患者進行肝細胞癌篩查,從而導致NAFLD相關肝細胞癌在診斷時往往腫瘤負荷大、分期晚,最終影響臨床療效,總體預后欠佳[16]。但就總體而言,保持良好的生活習慣,日常生活中注意飲食、加強鍛煉等可有效減緩NAFLD的進展。

2 中醫(yī)辨證施治進展

2.1 病因病機在中醫(yī)上對NAFLD并未有確切的相對應病名。但可將其歸屬于中醫(yī)學“肝癖、積聚、脅痛、肥氣、痰證”等。此病發(fā)病病位主要在肝,涉及脾、腎兩臟。病因多為飲食不節(jié)、情志失調、勞逸失度、稟賦不足等。主要病理因素為痰、濕、瘀互結。飲食失調,傷及脾胃,導致肝失疏泄、脾失健運、腎精虧虛,脾主運化,脾失健運導致水濕結聚成痰,氣機瘀滯于肝絡?，F代社會壓力增大,成年人情志失調、勞逸失度,易憂思惱怒,可導致肝失疏泄,肝氣郁結,血液運行不暢則產生瘀血瘀于肝絡,氣滯痰阻、氣滯血瘀,痰瘀互結,郁久化熱,最終導致發(fā)病。

2.2 辨證施治陳旭[17]根據多年臨床經驗,將NAFLD分為5個證型,并根據自身經驗選用對應方劑如下:①肝郁脾虛型,常用方選柴胡疏肝散合六君子湯加減;②痰濕中阻型,常用方選二陳平胃散加減;③肝膽濕熱型,常用方選龍膽瀉肝湯加減;④瘀血阻絡型,常用方選失笑散合丹參飲加減;⑤肝腎陰虛型,常用方選一貫煎加減。

李楊等[18]以“六經為川,腸胃為海,九竅為水注之氣”為理論指導治療NAFLD,在健脾祛濕化痰、活血祛瘀之法的基礎上,輔以行氣通絡之劑,以達疏肝理氣之功。并擅用三消湯方治療NAFLD,藥物組成為陳皮10 g, 大腹皮10 g, 蒼術10 g, 澤瀉15 g, 車前子30 g, 桂枝10 g, 黃芪15 g, 山楂15 g, 六神曲10 g, 紅曲6 g。臨床療效頗佳。

2.3 臨床應用

2.3.1 單味藥在臨床上中藥治療NAFLD應用十分廣泛,有多種研究表明中藥中的某些成分對治療NAFLD有明顯療效。如柴胡人參藥對中的藥理成分對改善NAFLD的脂肪變、炎癥和肝細胞損傷有較大作用[19],且通過對大鼠造模研究發(fā)現改善NAFLD糖代謝時,最佳配伍應為柴胡∶人參的比例為2.5∶1[20]。黃芩中含量最高的藥理成分黃芩苷具有抗炎、抗氧化以及抗脂質沉積、抗纖維化的作用,從其中分離出來的主要生物活性黃酮類化合物BA 有調脂、抗炎、抗氧化、抗纖維化、降低肝細胞凋亡、調節(jié)腸道菌群等功能[21]。山楂葉提取物[22]可有效改善肝脂代謝,其機制可能與調控CYP2E1、UCP2的表達從而減輕氧化應激有關。梔子中的藥理成分梔子苷有一定的保肝利膽、調節(jié)胃腸功能、鎮(zhèn)痛抗炎等作用[23]。

2.3.2 經方孫建強等[24]使用白金丸加味治療NAFLD,治療組總有效率高于對照組,臨床療效頗為明顯。蘇偉[25]使用柴胡疏肝散治療肝氣郁滯型NAFL患者,研究發(fā)現觀察組治療總有效率較對照組高,且觀察組治療后血清ALT、谷草轉氨酶(AST)低于對照組,顯示能有效改善患者肝功能,調節(jié)血脂水平。徐立等[26]使用茵陳五苓散加味治療濕熱蘊結型NAFLD,可有效保護肝功能、調節(jié)脂質代謝,改善腸道菌群紊亂狀態(tài),同時減輕肝臟脂肪變性程度。

2.3.3 中成藥趙燕婷等[27]構建高脂飲食誘導的NAFLD小鼠模型,護肝寧片組小鼠的血清ALT、AST水平顯著降低,總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)水平明顯降低,證實護肝寧片可減輕肝臟脂肪變性,其潛在機制可能與調節(jié)腸黏膜機械屏障功能有關。當飛利肝寧膠囊治療高脂飲食誘導的 NAFLD 模型小鼠,其作用機制可能與調節(jié) Nrf2 介導的肝臟氧化應激水平有關[28]。

2.3.4 自擬湯藥全美玲等[29]自擬疏肝理氣健脾湯治療NAFLD,觀察組臨床療效明顯高于對照組,且觀察組的肝臟功能指標及肝纖維化指標明顯低于對照組。梁恩富等[30]使用醫(yī)院自擬方化痰消癖湯治療痰瘀互結型NAFLD患者3個月后,觀察組的肝酶及血脂水平顯著降低,且影像學得到顯著改善,脂肪合成有效減少。吳希等[31]通過多年臨床經驗化裁升降散研究出二黃祛脂顆粒治療NAFLD患者55例,總有效率遠高于對照組。

2.3.5 針灸治療薛建華等[32]使用減肥降脂穴位敷貼治療NAFLD,采用中藥復方(石菖蒲、茵陳、熟大黃顆粒免煎劑混合)治療,取穴期門、中脘、日月、神闕,經過24周治療后,患者血脂、脂肪變性指數水平、中醫(yī)證候評分均有改善。張峰等[33]使用虎符銅砭由大椎起向下沿督脈起, 同時刮拭膀胱經4條側線,肝及脾在脅肋部投影區(qū),另外取雙側太沖、足三里、內關、太溪、關元、腎俞、豐隆、合谷、復溜穴,對患者使用刮痧治療4周后觀察療效,觀察組治療后的 TC、 TG、ALT、AST 水平及中醫(yī)證候積分均低于對照組。

2.3.6 中西醫(yī)結合楊慶宇等[34]采用茵陳降濁方聯合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD,觀察組血脂水平、炎性因子水平等相關指標明顯低于對照組,結果示茵陳降濁方聯合多烯磷脂酰膽堿療效優(yōu)于單獨使用多烯磷脂酰膽堿膠囊。顧文[35]用茵陳蒿湯聯合雙歧桿菌三聯活菌治療患者,2個月后總有效率明顯優(yōu)于對照組單獨使用多烯磷脂酰膽堿膠囊。黃冰雯等[36]在常規(guī)調脂、保肝西藥治療的基礎上加用當歸芍藥膠囊輔助治療,觀察組治療總有效率顯著高于對照組,患者的肝功能、血脂檢測結果及各項炎癥指標均明顯低于對照組。

3 總結

NAFLD發(fā)病機制較為復雜,至今尚未完全明確,西醫(yī)方面尚無針對NAFLD治療的特效藥,近年來中醫(yī)藥在治療NAFLD方面取得了明顯進展,以其多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)、多通道的作用特點在NAFLD的治療中屢獲良效[37],許多方藥被證實在臨床中有顯著療效。目前中藥治療NAFLD的研究主要分為中藥復方治療或單方治療,均已取得一定進展。除此之外,中成藥及中醫(yī)外治法均有較好的治療作用,在調節(jié)血脂、保肝抗炎、抗氧化綜合性治療方面效果更好,更安全[38]。除了針對病因使用藥物治療NAFLD外,患者自身控制飲食、減少體質量、控制腰圍、堅持運動鍛煉也是該病治療的重要舉措。