張英起，郝 強(qiáng)，張 存，顧錦濤

空軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系生物制藥學(xué)教研室，陜西 西安 710032)

核化生武器具有高損傷性、高毒性以及高傳染性的特點(diǎn)，不但能造成大規(guī)模殺傷效應(yīng)，而且還能給人們的心理造成極大的震懾。因此，在各國(guó)國(guó)防體系中，核化生防御都是不可或缺的重要組成部分。隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，其在核化生醫(yī)學(xué)防護(hù)中的作用也日益凸顯。本文總結(jié)了近年來(lái)生物技術(shù)尤其是防治藥物在核化生損傷防護(hù)中的應(yīng)用。

1 生物技術(shù)藥物與核武器損傷防治

1.1 目前已批準(zhǔn)上市的輻射損傷防治生物技術(shù)藥物

迄今為止，已有4種藥物被批準(zhǔn)用于治療核輻射損傷。非格司亭(Filgrastim)是一種重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)[1]，被批準(zhǔn)用于各種原因引起的中性粒細(xì)胞減少癥及其后遺癥的治療、自體造血干細(xì)胞的動(dòng)員以及急性輻射綜合征的治療。在Filgrastim的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)該藥物能有效的增加中性粒細(xì)胞數(shù)量，幫助患者恢復(fù)骨髓功能，提高生存率[2]。

Filgrastim的批準(zhǔn)對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)重大的突破，為高劑量輻射患者提供了一種新的治療選擇。但Filgrastim半衰期短(僅3.5 h左右)，需要頻繁注射給藥，難以取得理想的臨床治療效果。因此，研發(fā)長(zhǎng)效的Filgrastim對(duì)急性輻射綜合征的治療至關(guān)重要[2]。培非格司亭(Neulasta)是安進(jìn)公司研發(fā)的全球首個(gè)可用于治療輻射損傷的長(zhǎng)效G-CSF產(chǎn)品，是一種聚乙二醇修飾的長(zhǎng)效G-CSF。與Filgrastim相比，Neulasta被腎臟和蛋白酶清除的程度大大降低，在體內(nèi)的有效藥物濃度會(huì)顯著延長(zhǎng)[2]。

沙格司亭(Sargramostim)是一種酵母衍生的重組人粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)。GM-CSF是一種多系因子，能夠刺激各種免疫細(xì)胞(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞)生長(zhǎng)和活化以及紅系增殖。Sargramostim用于急性暴露于骨髓抑制劑量輻射的兒童和成人患者急性輻射綜合征造血異常的治療，以提高生存率。值得一提的是，Sargramostim是首個(gè)在輻射暴露48 h后用藥能夠明顯提高生存率的治療藥物[3]。

最新批準(zhǔn)的輻射損傷治療藥物羅米司亭是一種通過(guò)基因重組生成的肽類的血小板生成素受體激動(dòng)劑，可刺激巨核細(xì)胞和血小板生成，緩解輻射引起的血小板減少癥[4]。

從以上4種已批準(zhǔn)的藥物可以看出，生物技術(shù)藥物在輻射損傷中的成熟應(yīng)用，目前還主要集中在功能和治療效果明確的造血生長(zhǎng)因子類藥物。

1.2 臨床試驗(yàn)階段的藥物

目前有7種輻射損傷相關(guān)的防護(hù)藥物獲得了新藥研發(fā)資格。其中3種是激素類(5-雄甾烯二醇/Neumune、倍氯米松/OrbeShield、染料木黃酮Genistein/Bio-300)，4種是細(xì)胞因子類藥物(G-CSF、重組人白細(xì)胞介素-12/rhIL-12、恩托利莫/Entolimod、雷利西布/Recilisib)[2]。

染料木黃酮(Genistein)是一種植物雌激素類化合物，具有很強(qiáng)的抗氧化作用，并且具有蛋白酪氨酸酶激酶抑制活性。它可以通過(guò)清除活性氧自由基，刺激造血干細(xì)胞增殖，以及DNA損傷修復(fù)等進(jìn)而發(fā)揮放射保護(hù)作用[5]。文獻(xiàn)顯示，口服或注射Genistein均可明顯改善60Coγ射線對(duì)小鼠的致死效應(yīng)，預(yù)先使用Genistein可以明顯提高大動(dòng)物輻照后的骨髓分化，造血干細(xì)胞增殖，進(jìn)一步改善損傷狀態(tài)[6]。我們建立了由中草藥槐角中提取槐屬甙，再將槐屬甙酸解成Genistein的制備工藝，獲得純度達(dá)到藥用級(jí)的Genistein單體(純度99%以上)，并進(jìn)一步證實(shí)了所制備的Genistein單體具有顯著的輻射損傷防護(hù)作用[7]。

近來(lái)研究資料表明，IL-12在抗放射病方面要優(yōu)于現(xiàn)有的生物制品。在IL-12治療急性放射性疾病方面進(jìn)展最快的是Neumedicine公司研發(fā)的重組IL-12，商品名為“HemaMax”。臨床前藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示HemaMax對(duì)致死劑量輻射的小鼠和恒河猴具有顯著的生存保護(hù)作用。8～9 Gy全身照射后24 h給予HemaMax，能明顯增加存活率以及生存時(shí)間[8-9]。

Cleveland BioLabs公司研制的CBLB502是沙門桿菌鞭毛蛋白的衍生物，通過(guò)結(jié)合靶細(xì)胞Toll樣受體5和激活NF-κB信號(hào)通路，抑制細(xì)胞凋亡、清除活性氧和刺激一系列細(xì)胞因子相關(guān)的基因表達(dá)[10]。CBLB502能夠顯著提高鞭毛蛋白的輻射保護(hù)作用，同時(shí)降低毒性[11]。

1.3 臨床前研究階段的藥物

胰高血糖素樣肽-2(glucagon-likepeptide-2，GLP-2)是由末端回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌的一種腸道營(yíng)養(yǎng)性生長(zhǎng)因子。GLP-2對(duì)放射損傷后腸上皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。但是GLP-2的血液穩(wěn)定性差，半衰期短，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用[12]。我們利用基因工程技術(shù)設(shè)計(jì)并制備了一種抗酶解的GLP-2二聚體類似物，命名為GLP-2②，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GLP-2② 能夠抑制輻射誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少腸道的結(jié)構(gòu)性損傷，促進(jìn)腸道內(nèi)隱窩細(xì)胞的增殖以及減少輻射誘導(dǎo)腸道細(xì)胞的凋亡，且GLP-2② 的作用優(yōu)于GLP-2單體，目前該藥物正在進(jìn)行臨床前研究[13]。

帕利費(fèi)爾明(Palifermin)是重組人角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子除去氨基末端的衍生物，能夠促進(jìn)輻射損傷后黏膜的恢復(fù)。Palifermin通過(guò)增殖刺激和抗凋亡作用提供保護(hù)作用[14]。臨床前研究表明，Palifermin能夠改善化療和放療的黏膜毒性；降低接受放化療的頭頸部癌或其他腫瘤患者的口腔黏膜炎發(fā)病率[15]。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子衍生肽(fibroblast growth factor peptide，F(xiàn)GF-P)能夠減低輻射誘導(dǎo)的敗血癥和出血癥狀，抑制胃腸道和皮膚綜合征。FGF-P抑制劑可增加非小細(xì)胞肺癌對(duì)放射治療的敏感性，提示FGF-P對(duì)被輻射細(xì)胞具有保護(hù)作用[16]。但FGF-P在輻射腸道綜合征治療中的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

總之，輻射損傷會(huì)涉及多個(gè)器官，病理生理學(xué)過(guò)程較為復(fù)雜，臨床救治極其困難。因此深入研究輻射損傷的作用機(jī)制對(duì)于研發(fā)高效、低毒的抗輻射藥物至關(guān)重要。我們發(fā)現(xiàn)了X射線修復(fù)交叉互補(bǔ)蛋白3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2、轉(zhuǎn)錄因子YY1及microRNA-103a等一系列潛在的輻射損傷防治靶點(diǎn)[17-18]。目前正在針對(duì)上述靶點(diǎn)開(kāi)展候選藥物設(shè)計(jì)和成藥性評(píng)價(jià)。

2 生物技術(shù)藥物與化學(xué)武器損傷防治

化學(xué)戰(zhàn)劑按其作用常分為六類：神經(jīng)性毒劑、糜爛性毒劑、失能性毒劑、全身中毒性毒劑、窒息性毒劑、刺激性毒劑。目前，生物技術(shù)藥物在防化醫(yī)學(xué)中應(yīng)用主要集中在神經(jīng)性毒劑和糜爛性毒劑損傷防治方面。

2.1 神經(jīng)性毒劑

神經(jīng)性毒劑是當(dāng)前毒性最大的一類化學(xué)戰(zhàn)劑。此類毒劑屬有機(jī)磷酸酯類化合物，可分為兩大類，美軍稱為G類和V類。G類有沙林、梭曼和塔崩等毒劑；V類有維?？怂沟榷緞19]。目前，在神經(jīng)性毒劑方面應(yīng)用的生物技術(shù)藥物主要是改造的膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)和神經(jīng)毒劑降解酶。

2.1.1 改造的ChE ChE在保護(hù)人體免受有機(jī)磷神經(jīng)毒劑損害方面發(fā)揮著重要作用。ChE依其催化底物的特異性分為乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)和丁酰膽堿酯酶，AChE能催化其天然底物乙酰膽堿水解為膽堿和乙酸[20]。AChE的底物乙酰膽堿是神經(jīng)沖動(dòng)傳輸中的傳遞介質(zhì)，有機(jī)磷神經(jīng)毒劑會(huì)不可逆的抑制AChE活性，使得乙酰膽堿在神經(jīng)突觸處滯留，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)異常進(jìn)而發(fā)生毒性損害[21]。密西根大學(xué)醫(yī)學(xué)院、以色列生物學(xué)研究所等單位都開(kāi)展了更高效、更穩(wěn)定的ChE的研發(fā)，如應(yīng)用基因工程方法大量生產(chǎn)ChE。通過(guò)酶的定向突變技術(shù)篩選抗毒效果更好、穩(wěn)定性更強(qiáng)的ChE修飾物，通過(guò)三維結(jié)構(gòu)和分子模擬技術(shù)研究ChE結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系，達(dá)到提高催化效率和研發(fā)新型突變體的水解乙酰膽堿的目的等。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所研制的解磷注射液是一種ChE復(fù)能藥，在有機(jī)磷神經(jīng)毒劑中毒的臨床救治中也展現(xiàn)了良好的效果[22]。

2.1.2 神經(jīng)毒劑降解酶 我國(guó)在化學(xué)毒劑降解酶方面做了很多有益的基礎(chǔ)性工作。如從曲霉菌和假單胞菌中分離出對(duì)有機(jī)磷酸酯類毒劑有降解作用的酶，使用重金屬Cu2+對(duì)該酶進(jìn)行修飾可顯著促進(jìn)酶活性[23-24]。中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院團(tuán)隊(duì)從被污染的土壤中分離到一株能夠高效降解有機(jī)磷農(nóng)藥的假產(chǎn)堿假單胞菌，并對(duì)其活性成分進(jìn)行了分離純化和分子改造，使其底物范圍更廣[25-26]。美軍從20世紀(jì)開(kāi)始一直開(kāi)展抗化學(xué)毒劑水解酶的研究，據(jù)ResearchGate網(wǎng)站資料顯示，美國(guó)國(guó)防部下屬的Edgewood中心研發(fā)了兩種能高效水解梭曼、沙林和塔崩等化學(xué)戰(zhàn)劑的水解酶——OPAA和OPH，并授權(quán)Genencor公司進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。其目標(biāo)物是有機(jī)磷化合物如G類有機(jī)磷神經(jīng)毒劑、V類有機(jī)磷神經(jīng)毒劑的水解[21]。

2.2 生物技術(shù)藥物與糜爛性毒劑防護(hù)

芥子氣，即二氯二乙硫醚，是糜爛性毒劑代表。ELDAD等[27]發(fā)現(xiàn)超氧化物歧化酶可對(duì)抗芥子氣的皮膚毒性。美軍已將尋找可對(duì)抗芥子氣的酶列入了發(fā)展計(jì)劃，將多種民用藥物的研究成果應(yīng)用到芥子氣損傷防護(hù)中[28]。促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖的細(xì)胞因子和表皮生長(zhǎng)因子也被用來(lái)治療皮膚損傷，能夠明顯促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。聚乙二醇修飾集落刺激因子對(duì)治療芥子氣損傷導(dǎo)致的血液系統(tǒng)損害有明確治療效果[29]。

2.3 化學(xué)戰(zhàn)劑單克隆抗體和疫苗的研制

從20世紀(jì)70年代開(kāi)始，各軍事強(qiáng)國(guó)都加強(qiáng)了利用化學(xué)免疫的方法來(lái)防治化學(xué)毒劑中毒的研究，即制備針對(duì)化學(xué)毒素的單克隆抗體和疫苗?；瘜W(xué)免疫是通過(guò)化學(xué)合成制備結(jié)構(gòu)明確的抗原用以誘導(dǎo)機(jī)體的免疫應(yīng)答?；瘜W(xué)毒素單克隆抗體和疫苗的研制一度被認(rèn)為是化學(xué)戰(zhàn)劑藥物防護(hù)的一種終極解決方案。

榮康泰對(duì)神經(jīng)性毒劑的抗體做過(guò)相當(dāng)多的研究。先后研究了5種毒劑(T2毒素、對(duì)氧磷、梭曼、沙林、維?？怂?，共50余人工半抗原的免疫效果，其中維埃克斯、沙林抗體為新近制備的抗體[30-31]。荷蘭的研究機(jī)構(gòu)報(bào)道光氣中毒前可注射抗血清預(yù)防，中毒后也可注射抗血清治療。注射經(jīng)光氣處理的肺提取液也可使豚鼠耐受致死量的光氣中毒而不出現(xiàn)中毒癥狀，這是由于變化了的肺蛋白起到了抗原作用[32]。LENZ等[33]制備了針對(duì)梭曼的F位點(diǎn)的特異性抗體。JOHNSON等[34]針對(duì)同一半抗原的不同表位制備抗體，鑒定出三種單克隆抗體，其中BE2-IA10(BE2)和CC1-IIA4(CC1)兩種抗體能和梭曼疏水性Pinacolyl基序產(chǎn)生結(jié)合。第三種抗體 #2.ID8.2具有獨(dú)特的重鏈和輕鏈序列針對(duì)梭曼的甲基磷酰部分。該抗體能與目前確定的所有化學(xué)戰(zhàn)劑結(jié)合。

1991年，美國(guó)報(bào)道制得抗砷化物中毒的疫苗，并證實(shí)該疫苗可用于主動(dòng)免疫有效預(yù)防小鼠砷化物中毒。疫苗還可用于砷化物中毒前10 min和中毒后30 min的被動(dòng)免疫預(yù)防和治療[35]。近期還研發(fā)了抗可卡因疫苗，該疫苗通過(guò)將琥珀酰去甲可卡因與霍亂B蛋白共價(jià)連接，并吸附在氫氧化鋁佐劑上制成，可有效降低可卡因的成癮性和毒性[36]。由于絕大多數(shù)化學(xué)毒劑的分子量太小，免疫原性差，到目前為止，所制備的抗體和疫苗對(duì)化學(xué)毒劑的親和力和免疫效果均達(dá)不到人體抗毒的理想要求。近年來(lái)，美國(guó)和俄羅斯等國(guó)在加強(qiáng)研究化學(xué)毒劑高親和性的人源化單克隆抗體的同時(shí)，也把方向轉(zhuǎn)向研究既能與化學(xué)毒劑高親和力結(jié)合，又能催化毒劑水解的抗體酶上。但由于抗體酶的研發(fā)難度極大，到目前為止還沒(méi)有顯著進(jìn)展。

3 生物技術(shù)藥物與生物武器防護(hù)

生物武器是利用病原微生物作為有效殺傷戰(zhàn)劑的武器。根據(jù)生物戰(zhàn)劑的生物學(xué)類型可分為六大類：細(xì)菌類、病毒類、立克次體類、衣原體類、毒素類、真菌類生物戰(zhàn)劑。生物技術(shù)尤其是疫苗和抗體在生物戰(zhàn)劑損傷防治中發(fā)揮著重要作用。

3.1 疫苗在生物戰(zhàn)劑損傷防護(hù)中的應(yīng)用

生物防御疫苗是生物戰(zhàn)劑損傷有效預(yù)防的重要手段。目前，生防疫苗主要以減毒活疫苗、滅活疫苗、類毒素疫苗等傳統(tǒng)疫苗為主，近些年也發(fā)展了重組亞單位蛋白疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗等新型疫苗技術(shù)。

3.1.1 減毒活疫苗 盡管世界衛(wèi)生組織于1980年宣布消滅了天花，但現(xiàn)存天花病毒可能引發(fā)的泄漏風(fēng)險(xiǎn)和生物恐怖威脅一直是關(guān)注的重點(diǎn)。此外，與天花病毒同屬的猴痘病毒，近年來(lái)在全球范圍內(nèi)引發(fā)猴痘疫情流行，給人類帶來(lái)巨大公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)。第三代高減毒天花疫苗研究致力于通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)多次代傳，利用代傳過(guò)程中的隨機(jī)突變和蛋白缺失，獲取減毒疫苗，代表疫苗有Lister clone 16m8、修飾痘苗病毒Ankara等[37]。

1972年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)BioPort公司生產(chǎn)的炭疽吸附減毒疫苗BioThrax用于高風(fēng)險(xiǎn)暴露者的炭疽菌病預(yù)防。BioThrax是基于“動(dòng)物(效應(yīng))法規(guī)”的第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的疫苗[38]。但是BioThrax疫苗由于其減毒后免疫原性也大大降低，需要注射三劑才能發(fā)揮比較好的免疫保護(hù)作用，并且需要每年打一針加強(qiáng)針來(lái)保持身體的免疫能力。因此美國(guó)軍方投訴其遇到生化恐怖襲擊事件時(shí)給藥方案耗時(shí)太長(zhǎng)。美國(guó)政府與Emergent Biosolutions公司達(dá)成協(xié)議，開(kāi)發(fā)其升級(jí)產(chǎn)品NuThrax[39]。

3.1.2 滅活疫苗 滅活疫苗作為一種發(fā)展較為成熟的疫苗制備技術(shù)，成為新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫苗的重要品類。滅活疫苗通過(guò)理化手段使病原體喪失致病性，但仍然保持免疫原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，安全性較好。滅活疫苗也是我國(guó)接種最廣泛的COVID-19疫苗種類。目前至少有11種滅活疫苗在世界獲批使用[40]。但是滅活疫苗也存在需多次接種，并且制備滅活疫苗需要面臨大量病原微生物等問(wèn)題。因此，對(duì)于應(yīng)對(duì)戰(zhàn)爭(zhēng)中快速反應(yīng)的需求來(lái)說(shuō)是一種限制。

3.1.3 類毒素疫苗 類毒素疫苗是用喪失毒性而保留免疫原性的毒素所制成的疫苗。肉毒毒素由梭狀芽孢肉毒桿菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)神經(jīng)毒素毒性大約是氰化物的1 011倍，被歸為A類生物戰(zhàn)劑。美國(guó)DynPort Vaccine Company公司利用酵母表達(dá)生產(chǎn)的A和B型二價(jià)重組亞單位疫苗rBVA/B聯(lián)合鋁佐劑具有良好的安全性及保護(hù)性，目前已經(jīng)完成Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)[41]。

3.1.4 重組亞單位蛋白疫苗 重組亞單位蛋白疫苗利用基因工程技術(shù)將病原體靶抗原插入表達(dá)載體質(zhì)粒，再轉(zhuǎn)入受體細(xì)胞大量表達(dá)、純化目的蛋白，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，常常需要佐劑增強(qiáng)免疫應(yīng)答。因不需要純化大量的毒素再進(jìn)行滅活，批次之間更穩(wěn)定，安全性更好，因此，重組亞單位疫苗有逐步取代傳統(tǒng)的類毒素疫苗的趨勢(shì)。2019年，COVID-19暴發(fā)后，重組亞單位疫苗作為一個(gè)重要的疫苗品類，發(fā)展迅速，目前至少有12種重組蛋白疫苗已獲批使用，有24種處于Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗(yàn)階段[42]。

3.1.5 病毒載體疫苗 2017年，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)了利用人5型腺病毒(adenoviral vector 5，Ad5)載體構(gòu)建的表達(dá)埃博拉流行株GP蛋白的腺病毒載體疫苗rAd5-EBOV的新藥注冊(cè)。該疫苗Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，顯示其能成功誘導(dǎo)強(qiáng)烈的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答并且無(wú)嚴(yán)重副作用[43]。加拿大公共衛(wèi)生局用ZEBOV的GP蛋白基因替代水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis virus，VSV)的GP基因，制成表達(dá)ZEBOVGP蛋白的重組VSV載體疫苗rVSV-EBOV，臨床試驗(yàn)證明其擁有良好的保護(hù)力[44]。2019年，rVSV-EBOV成為第一個(gè)獲準(zhǔn)在美國(guó)上市的埃博拉疫苗。COVID-19大大促進(jìn)了病毒載體疫苗的發(fā)展，在載體使用、接種次數(shù)、接種方式上均有很多創(chuàng)新，目前有多種相關(guān)疫苗獲批上市[42]。

3.1.6 核酸疫苗 核酸疫苗包括DNA疫苗和mRNA疫苗。2021年，印度批準(zhǔn)了全球首個(gè)人用DNA COVID-19疫苗——ZyCoV-D，臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其對(duì)有癥狀的COVID-19患者保護(hù)率為67%[45]。此外，美國(guó)先后批準(zhǔn)兩種mRNA疫苗緊急使用，分別是美國(guó)輝瑞/德國(guó)BioNTech公司的BNT162、美國(guó)Moderna公司的mRNA-1273。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，兩種疫苗對(duì)原始毒株的保護(hù)效率均超過(guò)90%，遠(yuǎn)超過(guò)了同期上市的其他類型的COVID-19疫苗[40，46]。RNA疫苗兩大核心技術(shù)是核酸序列修飾和遞送載體技術(shù)，絕大多數(shù)使用及研發(fā)中的mRNA疫苗都由脂質(zhì)納米顆粒遞送。這也是未來(lái)我國(guó)RNA疫苗發(fā)展需突破的關(guān)鍵技術(shù)。

3.2 抗體在生物戰(zhàn)劑防護(hù)中的應(yīng)用

抗體是生物戰(zhàn)劑防護(hù)的重要組成部分。2013年3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)加拿大Cangene公司生產(chǎn)的七價(jià)肉毒毒素抗毒素HBAT上市，我國(guó)也有抗BoNT馬血清的生產(chǎn)，但是馬血清多克隆抗體對(duì)于人體而言屬于異源蛋白，容易引起副作用[47]。2015年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)加拿大Cangene公司的炭疽多克隆抗體上市，該多抗是用曾接種過(guò)炭疽疫苗的軍人血漿分離純化而成的，美國(guó)政府大量采購(gòu)，合同經(jīng)費(fèi)達(dá)1.61億美元，用于國(guó)家戰(zhàn)略儲(chǔ)備。但是人源的血清多克隆抗體受到供體數(shù)量的限制，可提供的血清有限，其應(yīng)用也受到限制。

隨著抗體庫(kù)技術(shù)的日漸成熟，也有實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用噬菌體、酵母及核糖體展示技術(shù)等直接獲得高親和力和中和活性的人源中和抗體。GSK公司通過(guò)噬菌體展示抗體庫(kù)研發(fā)的雷昔庫(kù)單抗被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2016年Elusys公司研發(fā)的奧托昔單抗獲FDA批準(zhǔn)上市，兩種藥物均為中和炭疽桿菌毒素保護(hù)性抗原，用于成人和兒童的吸入性炭疽病的治療。

2020年10月14日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)再生元公司開(kāi)發(fā)的三抗體雞尾酒藥物Inmazeb(即REGN-EB3)上市，用于治療由扎伊爾型埃博拉病毒引起的感染，患者可涵蓋成人和兒童感染者，包括感染檢測(cè)呈陽(yáng)性母親的新生兒，這是全球首個(gè)治療埃博拉病毒感染的藥物[48]。REGN-EB3是再生元公司利用其自有的基因工程小鼠平臺(tái)，研發(fā)出的三種全人源單克隆抗體混合而成。2020年12月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ridgeback Biotherapeutics公司研發(fā)的單克隆抗體Ebanga(Ansuvimab-zykl)用于治療扎伊爾埃博拉病毒感染[49]。

4 結(jié)束語(yǔ)

生物技術(shù)藥物在核化生武器損傷防護(hù)中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，雖然近年來(lái)取得了很大進(jìn)展，但其治療效果還不令人滿意，因此，需要深入研究探索損傷的分子機(jī)制，在此基礎(chǔ)上探索新的防治技術(shù)和策略，針對(duì)損傷的關(guān)鍵靶點(diǎn)研究更有效的防治藥物。應(yīng)用生物技術(shù)研究核化生防護(hù)藥物，應(yīng)遵循“需求牽引，技術(shù)為重”的原則，即研究有必要性，立項(xiàng)有前瞻性，技術(shù)有可行性。完善核化生武器損傷防護(hù)藥物研發(fā)的上下游研究平臺(tái)，首先要建立核化生武器損傷分子機(jī)制研究的基礎(chǔ)平臺(tái)，建立核化生致傷新理論，在創(chuàng)新靶點(diǎn)研究上有重大突破。而后要建立重大藥物研發(fā)的相關(guān)技術(shù)平臺(tái)，在創(chuàng)新靶點(diǎn)研究的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)在創(chuàng)新防治藥品研發(fā)上的重大突破。此外，還要建立快速制備、生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)男滦退幬镏苿┘夹g(shù)平臺(tái)。形成一個(gè)集機(jī)制研究、新藥篩選、新藥研發(fā)、快速制備和儲(chǔ)存運(yùn)輸為一體的核化生武器損傷防護(hù)藥品研制的綜合性技術(shù)平臺(tái)，大大提升我軍核化生武器損傷防護(hù)藥品的研發(fā)水平和能力。