王世雄，呂 垚，王健紅，段曉暉，吳振天，王冰璇，劉 靜，賈衛(wèi)靜，馮 娟，唐海龍，張 濤，高廣勛，王 哲，張 娜，梁 蓉

空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院：1血液科，2病理科，陜西 西安 710032)

淋巴結以外的淋巴瘤在胃腸道最為好發(fā)[1]，原發(fā)性胃淋巴瘤(primary gastric lymphoma，PGL)占結外非霍奇金淋巴瘤的5%～8%[2]，其中原發(fā)胃彌漫大B細胞淋巴瘤(primary gastric diffuse large B-cell lymphoma，PG-DLBCL)占所有PGL的40%～70%[3]，其患者臨床表現較為多變，既可以出現胃部疾病常見的表現如腹部疼痛、腹脹、黑便、上消化道出血和胃穿孔等，也可以出現淋巴瘤中典型的B組癥狀，即不明原因的體溫升高、短時間之內的體質量下降以及盜汗，臨床表現缺乏特異性，因此PG-DLBCL早期不易診斷，易造成誤診、漏診[4]。PG-DLBCL的臨床及病理特征符合1961年DAWSON等[5]提出的診斷標準。目前的分期包含了修改過適用于胃腸淋巴瘤的Ann Arbor分期、Musshoff分期、Lugano分期等[6]，然而這些分期難以滿足臨床治療的需求且仍有爭議[3，7-9]，為了指導治療，優(yōu)化預后分層系統(tǒng)非常重要。

近年來研究表明，宿主免疫和全身炎癥反應與結直腸癌、肺癌、宮頸癌、肝癌和食管癌等癌癥的發(fā)展和預后密切相關，例如中性粒細胞計數/淋巴細胞計數之間的比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板計數/淋巴細胞計數之間的比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)、預后營養(yǎng)指數(prognostic nutritional index，PNI)和營養(yǎng)控制狀態(tài)(controlling nutritional status，CONUT)評分等一系列炎癥及營養(yǎng)指標在預測癌癥預后方面表現出了重要價值[10-14]。然而，目前尚缺乏綜合的炎癥及營養(yǎng)指標在PG-DLBCL預后價值的相關研究報道，且其對臨床的指導意義有待探討。本研究搜集并分析了84例PG-DLBCL患者的臨床及病理特征、治療及預后情況，對比了不同分期、治療方式及炎癥營養(yǎng)指數對于預后判斷的價值。

1 對象與方法

1.1 對象

將空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院2010年1月至2021年1月確診為PG-DLBCL的患者84例作為研究對象，中位發(fā)病年齡為57(23～85)歲。納入研究的患者均通過手術、內鏡及影像學檢查來確定發(fā)病部位，病理確診并符合DAWSON等[5]提出的PGL標準，在西京醫(yī)院治療不少于一個療程并且能收集到較完整的臨床資料。本研究經過空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院倫理委員會批準(許可證號：KY-20222321-C-1)。

1.2 方法

1.2.1 臨床特征 收集符合條件患者的性別、年齡、原發(fā)部位、大體類型、病變深度、病理分型、起病時主要的胃腸道癥狀、B癥狀(不明原因發(fā)熱>38 ℃、盜汗或半年內體質量下降10%以上)、體力活動狀態(tài)(performance status，PS)評分、淋巴瘤的國際預后指數(international prognostic index，IPI)評分及外周血檢查如血常規(guī)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、鐵蛋白、白蛋白及血紅蛋白。按照改良Ann Arbor分期、Lugano分期、Musshoff分期三種方法進行分期。

1.2.2 炎癥及營養(yǎng)指標 炎癥指標：①NLR；②衍生中性粒細胞/淋巴細胞比值(derived neutrophil-to-lymphocyte ratio，dNLR)=中性粒細胞計數/(白細胞計數-中性粒細胞計數)；③PLR；④淋巴細胞/單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)；⑤全身系統(tǒng)炎癥反應指數(systemic inflammatory response index，SIRI)=單核細胞計數×(中性粒細胞計數/淋巴細胞計數)；⑥全身系統(tǒng)免疫炎癥指數(systemic immune-inflammation index，SII)=血小板計數×(中性粒細胞計數/淋巴細胞計數)；⑦β2微球蛋白/淋巴細胞比值(β2-microglobin-to-lymphocyte ratio，βLR)；⑧乳酸脫氫酶/淋巴細胞比值(lactate dehydrogenase-to-lymphocyte ratio，LLR)；營養(yǎng)指標：①PNI=血清白蛋白+ 5 × 淋巴細胞絕對計數；②血清白蛋白/堿性磷酸酶比值(albumin-to-alkaline phosphatase ratio，AAPR)；③CONUT評分[15]。NLR、dNLR、PLR、LMR、SIRI、SII、PNI、βLR、LLR、AAPR的預后截斷值均由X-tile軟件計算得出。

1.2.3 治療方式、預后評價與隨訪 按照患者接受的治療形式分為單純化療、單純手術、手術聯合化療。無進展生存時間(progression-free survival，PFS)指患者從接受治療并誘導緩解至終點事件(第一次進展或者復發(fā))或最后一次隨訪之間的時間長度?？偵鏁r間(overall survival，OS)指從診斷至終點事件(死亡)或最后一次隨訪之間的時間長度。

1.2.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析。以Log-rank檢驗進行生存分析組間比較，Kaplan-Meier生存曲線法和Cox比例風險模型法分別被用來進行單因素生存分析和多因素生存分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床情況

本中心于2010年1月至2021年1月共診斷淋巴瘤4 129例，其中胃淋巴瘤60例，約占1.45%。所有在空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院治療且能獲得較完整資料的PGL患者共121例，其中PG-DLBCL患者84例，男性和女性患者之間的比例為1.33∶1，中位發(fā)病年齡為57(23～85)歲。病理分型中GCB亞型占41.7%，而nGCB亞型占58.3%；ki-67≥70%的占80.9%。首次出現消化系統(tǒng)癥狀最多的為腹痛占51.2%，其次為腹脹或腹部不適占40.5%，存在B癥狀的占41.7%，伴有低白蛋白血癥的占38.1%，伴有貧血的占39.3%，伴有β2-MG升高的占71.4%，多為單發(fā)(88.1%)，PS評分多數較低(82.1%)，分期多為Ⅰ～Ⅱ期(80%～90%)，IPI評分大多是中低危(92.9%，表1)。84例PG-DLBCL患者中經胃鏡檢查取活檢確診的占67.9%，多為普通胃鏡，經手術取活檢的占32.1%(表1)。發(fā)病部位多位于胃體，有37例(44.0%)，其次為多部位及幽門，均有17例(20.2%)，其余情況有13例(15.5%)。肉眼大體表現為潰瘍及凹陷有53例(63.1%)，其次為隆起型24例(28.6%)，其余情況如淺表彌漫型及混合型及未知等共7例(8.3%)。

表1 PG-DLBCL患者的臨床資料

2.2 治療情況

單純手術治療的有12例(14.3%)，單純接受內科化療及其他藥物治療的有45例(53.6%)，接受手術聯合內科化療及藥物治療的有27例(32.1%)。單因素生存分析的結果顯示出對于PFS和OS，三種治療方式之間無差異(P>0.05，表2)。多因素Cox生存分析的結果顯示治療方式并不是影響患者PFS及OS的獨立危險因素(表3)。

表2 PG-DLBCL患者PFS和OS的單因素生存分析

表3 PG-DLBCL患者PFS和OS的Cox多因素回歸分析

2.3 預后因素

2.3.1 分期 按照改良Ann Arbor分期，ⅠE、ⅡE、Ⅳ期分別有36、46、2例；按照Musshoff分期，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期分別有34、40、10例；按照Lugano分期，Ⅰ、Ⅱ、ⅡE、Ⅳ期分別有35、36、11、2例。單因素生存分析顯示，Lugano、Ann Arbor分期為PFS和OS的預后影響因素(表2)。兩兩比較時，在Ann Arbor分期中，ⅠE、ⅡE期分別與Ⅳ期比較時PFS和OS之間存在顯著性差異(均P<0.05)，而ⅠE期與ⅡE期的PFS和OS之間無顯著差異(均P>0.05)；在Lugano分期PFS的分析中，Ⅰ、Ⅱ、ⅡE期與Ⅳ期之間存在顯著性差異(均P<0.05)，而Ⅰ、Ⅱ期和ⅡE期之間互相比較均無顯著性差異(均P>0.05)，在OS的分析中，Ⅰ期與ⅡE期、ⅡE期與Ⅳ期之間存在顯著性差異(均P<0.05)，但Ⅰ期與Ⅱ期及Ⅱ期與ⅡE期之間無顯著性差異(均P>0.05)?？梢姡珹nn Arbor分期只能將最危重患者的PFS與OS加以區(qū)分，而Lugano分期可對整體的OS進行較好的區(qū)分。在多因素Cox生存分析結果中，只有Lugano分期是PFS[HR(95%CI)=2.840(1.220～6.608)，P=0.015]和OS[HR(95%CI)=2.869(1.432～5.746)，P=0.003]的獨立危險因素(表3)。說明Lugano分期較之其他兩個分期方式具有更大的預后價值。

2.3.2 炎癥及營養(yǎng)指標與預后 單因素生存分析顯示SIRI、PNI、βLR、LLR為PFS及OS共同的預后影響因素(均P<0.05)，而dNLR僅為PFS的預后影響因素(P<0.05)，LMR、CONUT評分僅為OS的預后影響因素(均P<0.05，表2)。多因素Cox生存分析顯示僅SIRI為PG-DLBCL的PFS及OS獨立危險因素(P<0.01，表3)。SIRI>2.52的患者PFS和OS較短(圖1)。

PG-DLBCL：原發(fā)胃彌漫大B細胞淋巴瘤；PFS：無進展生存時間；OS：總生存時間；SIRI：系統(tǒng)炎癥反應指數。圖1 PG-DLBCL患者SIRI與PFS、OS的關系

2.3.3 總預后情況分析 在本項研究中，中位PFS為39.5個月(0～146個月)，1、3、5年的PFS率分別是74.4%、70.63%、59.6%；中位OS為48個月(1～147個月)，1、3、5、10年的OS率分別為85.1%、77.2%、73.2%、70.1%。

單因素生存分析顯示PG-DLBCL患者的PFS預后影響因素包括病理分型，大體類型，淋巴結外病灶數目，Lugano、Ann Arbor分期，β2-MG，LDH，dNLR，SIRI，βLR，LLR，PNI，PS、IPI評分；OS的預后因素包括大體類型，淋巴結外病灶數目，Lugano、Ann Arbor分期，LDH，LMR，SIRI，βLR，LLR，PNI，PS、IPI、CONUT評分(表2)。多因素生存分析提示患者PFS的獨立危險因素包括Lugano分期，β2-MG，SIRI，PS、IPI評分，OS的獨立危險因素包括Lugano分期，SIRI，PS、IPI評分(表3)。

3 討論

PGL是最為多見的淋巴瘤，最常見的病理類型是PG-DLBCL[3]。在生存情況方面，中位PFS有39.5個月，1、3、5年的PFS率分別是74.4%、70.63%、59.6%；中位OS有48個月，1、3、5、10年的OS率分別是85.1%、77.2%、73.2%、70.1%，這與其他中心的結果類似[8，16-18]。

近年來的研究表明手術不會使PG-DLBCL患者的OS率降低，手術聯合化療(包含靶向免疫治療)的治療方式比起單純手術或單純化療(包含靶向及免疫治療)更能使患者的生存獲益[16，19]，然而也有研究提示手術并不能改善患者的預后，且手術完成之后可能會出現的一些并發(fā)癥會對患者的生活質量產生或多或少的影響[17]。本研究的生存分析結果提示單純化療及藥物治療、單純手術治療、化療及藥物加手術治療對于患者PFS及OS的影響無統(tǒng)計學差異，即是否手術對于患者的預后沒有影響，同時手術過后可能產生的并發(fā)癥會對患者的生活質量產生直接或間接的影響，故而在治療方面應該以化療(也包括靶向藥及免疫治療等)為主，手術應作為一種處理緊急情況如胃穿孔及部分活檢標本的獲取方式加以輔助。

目前PG-DLBCL常用分期主要包括Lugano、Musshoff、Ann Arbor、TNM分期[6]，有研究認為TNM分期系統(tǒng)預后價值更大[7]，但本研究顯示PG-DLBCL患者多未采用超聲胃鏡檢查，較難獲得浸潤深度情況；也有研究認為Lugano分期對于判斷各期患者的生存預后效果更為優(yōu)異[3，8]。在本研究中，單因素生存分析提示Lugano、Ann Arbor分期均有一定的預后判斷價值，但各分期兩兩對比時Lugano分期能更好地區(qū)分各期的預后差異，多因素Cox生存分析的結果顯示出Lugano分期是PFS及OS的獨立危險因素，提示Lugano分期可能更加適合于PG-DLBCL患者的預后判斷。

近年來的研究顯示全身炎癥反應與各種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關，越來越多的證據表明相關指標可用于預測癌癥的預后，其中NLR、PLR、LMR、SII、SIRI等變量被報道在結直腸癌、肺癌、宮頸癌、肝癌等癌癥中是有用的預后指標[10-14]。有研究顯示LMR、PLR是影響PG-DLBCL患者預后的獨立危險因素[18]，另一項研究提示高NLR及PLR與PGL患者較差的預后相關[20]，尚不明確炎癥指標dNLR、SII、βLR、LLR在PG-DLBCL中的預后意義。另外，PNI、CONUT評分等營養(yǎng)指標在食管癌、結直腸癌、膽管癌等癌癥中是有價值的預后判斷指標[14-15，21]，然而在PG-DLBCL中尚無相關研究。本研究首次將炎癥指標NLR、dNLR、PLR、LMR、SIRI、SII、βLR、LLR和營養(yǎng)指標PNI、AAPR、CONUT評分共同在PGL患者中進行預后分析，單因素生存分析顯示dNLR、SIRI、PNI、βLR、LLR為PFS重要的預后影響因素，LMR、SIRI、PNI、βLR、LLR、CONUT評分為OS重要的預后影響因素；多因素生存分析可以顯示僅SIRI為PFS[HR(95%CI)=5.444(1.646～18.005)，P=0.005]及OS[HR(95%CI)=1.185(1.052～1.334)，P=0.005]的獨立危險因素，高SIRI的患者的PFS和OS更短，提示SIRI較之其他炎癥及營養(yǎng)指標更具有預測患者預后的價值。有研究[22]顯示，SIRI是原發(fā)胃腸道彌漫大B細胞淋巴瘤(primary gastrointestinal diffuse large B-cell lymphoma，PGI-DLBCL)患者PFS和OS的獨立預后因素，SIRI較高的患者預后較差，與本研究結果一致，其還將SIRI與NCCN-IPI評分相結合構建了綜合的評分模型，新模型的預測價值高于NCCN-IPI評分，提示SIRI能夠提升NCCN-IPI評分的預后價值，但這項研究中SIRI的截斷值為1.34，與本研究的截斷值2.52相差較大，可能是因為納入排除標準等不同導致兩中心的樣本代表群體有差異，如該研究納入的患者為PGI-DLBCL患者，男女比例為1.68∶1，多數患者(72.5%)為Ⅲ/Ⅳ期，而本研究納入的患者為PG-DLBCL患者，男女比例為1.33∶1，多數患者(84.5%)為Ⅰ/Ⅱ期，因此尚需要進行多中心前瞻性的研究。綜上所述，炎癥及營養(yǎng)指標dNLR、LMR、SIRI、PNI、βLR、LLR及CONUT評分臨床應用可行性強，對預后的判斷有重要的臨床意義，其中SIRI能夠綜合反映患者的炎癥狀態(tài)，為一種對PG-DLBCL有價值的預后指標，為今后的深入研究如構建預測模型以及協(xié)助基于分子水平診療疾病等打下基礎。