陳 雪 何善泉 李衛(wèi)東

(1 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院,北京,100053; 2 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院科研處,北京,100053)

結直腸癌是嚴重的致死性疾病,其發(fā)病機制并未完全探明,目前普遍觀點認為結直腸癌的高危因素是遺傳基因成分、炎性腸病(Inflammatory Bowel Diseases,IBD)和高脂飲食等[1]。目前臨床上對于結直腸癌的治療主要采用放射及化學藥物治療方案,但是長期應用放射性或者化學性療法可產(chǎn)生嚴重的不良反應,因此急需尋找具有確切療效且不良反應小的替代療法,傳統(tǒng)的中醫(yī)藥療法對于腸癌防治因具有確切療效而備受國際社會關注,目前國際上已開展多種采用中醫(yī)藥防治腸癌的臨床試驗和動物實驗研究[2-3]。

現(xiàn)以腸癌發(fā)病機制為基礎,結合中醫(yī)藥預防和治療腸癌的療效機制,系統(tǒng)解析中醫(yī)藥預防和治療腸癌的可能作用靶點,以期為中醫(yī)藥防治腸癌的臨床和未來研究方向提供一定的思路和線索。

1 腸癌發(fā)病與基因突變

人類散發(fā)性結直腸癌多由長期積累的軀體基因突變引起,這些基因包括癌基因,腫瘤抑制基因和表觀遺傳基因。與腸癌相關的3種病因學分型的基因組不穩(wěn)定性成分包括染色體基因組不穩(wěn)定(Chromosomal Instability,CIN),微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(Microsatellite Instability,MSI)和CpG島甲基化表型(CpG Island Methylator Phenotype,CIMP)[4]。表觀遺傳學可以通過直接控制編碼轉運蛋白代謝酶的基因轉錄來調節(jié)細胞代謝[5],細胞代謝途徑對于結直腸癌的發(fā)病發(fā)展至關重要。

1.1 CIN途徑 CIN是結直腸癌中最常見的基因組不穩(wěn)定類型,占散發(fā)性結直腸腫瘤80%～85%,且跟腸癌惡性進展密切相關[6]。CIN在腸癌發(fā)病中主要特征表現(xiàn)為染色體變化,包括由非整倍性、缺失、插入、擴增或雜合性喪失引起的體細胞拷貝數(shù)改變(Somatic Copy Number Alterations,SCNA)[7]。而導致CIN的機制通常與調控染色體紡錘體結點、DNA復制結點、DNA損傷結點、染色體代謝、中心體功能失常密切相關。

CIN與腫瘤抑制APC、TP53、Kras、SMAD4、PIK3CA基因功能突變相關[8]。這些突變可以導致腸腺癌的早期形成。軀體APC突變存在于約90%的散發(fā)性結直腸癌腫瘤組織中。APC基因突變的失活可導致β-聯(lián)蛋白(β-catenin)的核易位和Wnt信號通路的激活,進而誘導腫瘤生成相關基因的活化[9],如MYC、CCND1,VEGF基因等。

研究顯示,結直腸癌患者的Kras基因突變跟患者的生存周期、腫瘤進展和化學治療的耐藥性密切相關[10]。另外,Kras可以協(xié)同APC突變丟失來增加Wnt信號(β-catenin是Wnt的下游靶點),進而促進腫瘤的生長和侵襲[11]。因此臨床上具有Kras突變的患者治療起來難度較大。

中醫(yī)藥在調控基因突變方面對于腸癌的治療具有確切療效,體外研究證實存在于中藥虎杖中的白藜蘆醇(Resveratrol),可以誘導腸癌細胞凋亡和抑制腸癌細胞的增殖[12-13]。動物實驗結果顯示Resveratrol可以抑制APCmin小鼠腸內腫瘤的形成[14]。近期的研究結果顯示Resveratrol的化學預防作用和其他中醫(yī)藥中的活性成分可以部分體現(xiàn)在其對于表觀基因的調控和后轉錄修飾作用[15]。并且研究還發(fā)現(xiàn)Resveratrol可以增加癌細胞內微RNA-622的表達并同時抑制Kras的表達[16]。

中藥黃連中的Berberine,通過基因芯片分析顯示,可以下調c-Myc(Wnt信號通路的下游靶向基因),顯示Berberine干預可以抑制Wnt信號通路,其具體機制在于Berberine上調了APC基因的表達進而干擾并破壞了β-catenin核內轉位;另一方面給予Berberine干預的APCmin/+小鼠腸內腫瘤大小比對照組小,數(shù)量也比對照組少。因此研究結果顯示Berberine主要通過抑制Wnt/β-catenin信號抑制腸內腫瘤形成,并提示Berberine可以用于結直腸癌的預防[17]。

1.2 MSI途徑 MMR基因功能的丟失對MSI負責,同時與腫瘤抑制基因的突變相關。15%的結直腸癌患者中存在MSI,并且這些患者都存在林奇綜合征。MSI表型的最常見原因是MLH1基因的表觀遺傳沉默,并啟動高水平的甲基化,包括CIMP。MSI突變包括TGFBR2(TGFB受體-2基因)中的突變,該基因能編碼一種阻止結直腸上皮細胞增殖的蛋白質[18]。

腸癌共識分子亞型(Consensus Molecular Subtype,CMS)1腫瘤的特征是DNA的高甲基化[19],MSI高狀態(tài)和免疫細胞浸潤,它們往往出現(xiàn)在近端結腸,含有黏蛋白,分化差,并且MSI高狀態(tài)更容易受到程序性死亡受體1(Programmed Cell Death Protein 1,PD-1)抑制劑的作用。因此,MSI高結直腸癌患者的生存時間比MSS或MSI低腫瘤患者更長[20-21]。另一方面,結直腸腺瘤形成的可能由MSI和CIN基因共同作用[22],APC基因突變存在于35%～50%的MSI腫瘤中。因此,MSI陽性合并CIN陽性結直腸癌患者比CIN陽性發(fā)展速度更快。

1.3 CIMP途徑 CIMP結直腸癌患者通常含有CpG島(CpG Island,CGI)的遺傳位點的表觀甲基化增加或過度,位于基因的啟動子和上游調控區(qū)域[23]。這些抑癌基因上游的啟動子區(qū)高甲基化,會消除它們的轉錄,導致基因沉默并最終形成腫瘤。鋸齒狀瘤變途徑發(fā)展的腫瘤通常表現(xiàn)出高水平的CGI甲基化。這些子區(qū)高甲基化可以影響早期腸腺癌的發(fā)病。20%的散發(fā)性結直腸癌患者存在CIMP高狀態(tài),與BRAF突變和MLH1的高甲基化結合發(fā)生,同時也與MSI-H途徑相重疊[4]。

根據(jù)一項薈萃分析發(fā)現(xiàn),CIMP與結直腸癌患者的預后顯著惡化獨立相關[24]。然而目前臨床數(shù)據(jù)不足,對于CIMP作為評估輔助5-氟尿嘧啶治療是否會為結直腸癌患者帶來額外生存益處的預測因素的價值仍有待確定。

結直腸癌的基因突變主要集中在APC,Kras等環(huán)節(jié),而這些突變基因的最終作用靶點都集中在Wnt/β-catenin引起的腫瘤血管新生和腫瘤細胞增殖方面,因此,中醫(yī)藥及其單體通過對β-catenin的上下游的多個不同靶點進行調控,可以抑制結直腸癌的增生和發(fā)病發(fā)展。

1.4 代謝途徑 結直腸癌的代謝變化是由原癌基因激活和腫瘤抑制基因失活引導的代謝重編程的結果[25]。許多與葡萄糖攝取和糖酵解相關的基因和蛋白質在結直腸癌中失調,包括原癌基因(Kirsten Ratsarcoma Viral Oncogene Homolog,K-RAS)、缺氧誘導因子(Hypoxia Inducible Factor,HIF)、癌基因(Myelocytomatosis,MYC)、磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein Kinase B,AKT)/哺乳動物雷帕霉素蛋白(Mammalian Target of Rapamycin,mTOR)軸及其相關信號通路和腫瘤抑制基因p53[26]。約40%的結直腸癌患者存在K-RAS基因突變[27]。有研究發(fā)現(xiàn),在K-RAS基因突變狀態(tài)下,結直腸癌細胞系轉錄本中的葡萄糖轉運蛋白1(Glucose Transporter 1,GLUT1)水平上調,K-RAS突變細胞顯示葡萄糖攝取和糖酵解增加[28]。

AMP活化蛋白激酶(AMP-activated Protein Kinase,AMPK)是調控能量代謝的關鍵因子之一,同時也是調控細胞生長和凋亡的關鍵因子[25]。AMPK一旦活化,它可以磷酸化諸多代謝酶,并迅速抑制消耗ATP的信號通路,并增加脂肪酸氧化[29]。

研究顯示,諸多中醫(yī)藥提取的活性成分或復方可以調控AMPK信號,進而對腸癌的預防和治療有一定作用。中藥提取的黃酮類化合物,例如:Wogonin[30],Tanshinone ⅡA[31],Quercetin[32]和Cryptotanshinone[33]誘導AMPK激活并抑制腸癌細胞的增殖和誘導其凋亡。同時,厚樸酚(Magnolol),表沒食子兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin-3-gallat,EGCG)和韋得醇(Widdrol)可以誘導腸癌細胞凋亡并抑制其侵襲,防止轉移,而這一切均依賴于對AMPK的調控作用[34]。盡管中藥提取物并沒有直接與腸癌的預防相關,但是AMPK激活后對于不同類型癌癥的預防作用為我們提供了一定佐證。因此,從中醫(yī)藥中選取具有激活AMPK作用的成分進行探究可以為臨床腸癌的預防和治療提供重要線索。

中醫(yī)藥治療代謝性疾病,諸如糖尿病等已經(jīng)在臨床上得到很好的驗證。至少有20多種中草藥可以治療代謝失調性疾病,其主要機制是通過調控線粒體功能,刺激糖代謝和AMPK激活。Berberine是一種從中藥黃連中提取的生物堿,可以顯著抑制結直腸癌細胞增殖和腫瘤形成,其具體機制主要與其激活AMPK相關[35]。隨著對中醫(yī)藥活性成分研究的深入,結合對結直腸癌形成和治療的關鍵代謝靶點AMPK的深入探究,可為中醫(yī)藥防治腸癌提供更多信息。

2 結直腸癌與信號通路調控異常

與結直腸癌發(fā)病密切相關的信號通路主要包括Stat3、Wnt、MAPK、P53等,這些通路的調控對于尋找有效的腸癌防治中藥具有重要意義。

2.1 Stat3信號通路與腸癌 信號轉導及轉錄激動子(Signal Transducer and Activator of Transcription,Stat)調控著細胞的諸多功能,如細胞的生長,生存,分化及炎癥反應和免疫反應等。目前已鑒定有7種哺乳Stat家族成員,包括Stat1,Stat2,Stat3,Stat4,Stat5(Stat5α and Stat5β)和Stat6。Stat3較其他成員更普遍存在于細胞的轉錄過程中,近期的數(shù)據(jù)表明Stat3具有廣泛的生理功能。Stat3激活普遍存在于腫瘤細胞中并且可以誘導大量參與腫瘤形成的基因表達;因此,是預防和治療癌癥的重要靶點[36]。在結直腸癌組織中,Stat3激活跟抗腫瘤臨床效果負相關[37]。持續(xù)的Stat3激活可以影響腫瘤惡變的多個層次[38],主要包括誘導細胞周期調控子周期蛋白D1(CyclinD1)和原癌基因(Cellular-myelocytomatosis Viral Oncogene,c-Myc)等引起失控的癌細胞增殖過程以及誘導不同抗凋亡蛋白,如B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell Lymphoma-2,Bcl-2)、髓細胞白血病(Myeloid Cell Lekemia,Mcl-1)和凋亡抑制基因(Survivin)等的表達從而逃避凋亡過程。同時Stat3也可以激活癌癥其他標志蛋白:侵襲和轉移蛋白如基質金屬蛋白酶和血管生成蛋白如血管內皮生長因子(Vascular Endothlial Growth Factor,VEGF)[39]。Stat3調控參與癌變過程中的諸多基因的事實使之成為癌癥治療和預防具有前景性的靶點[40]。

許多具有清熱解毒作用的中藥及其相關單體可以顯著抑制結直腸癌細胞的增殖與凋亡,主要與其對Stat3信號通路的調控相關。

研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮可以顯著抑制結直腸癌組織中Stat3信號通路的激活,并且可以抑制其下游與腸癌細胞增殖和凋亡相關的蛋白Bcl-2、Bax(BCL2 Associated X)、CyclinD1,對癌細胞周期調節(jié)蛋白(Cyclin-dependent Kinases,CDK)4和p21也有所影響。研究結果提示半枝蓮具有確切廣泛的抗腫瘤療效[41]。具有清熱解毒作用的苦豆子中提取的喹唑啉生物堿,即苦豆堿,可以抑制腸癌細胞SW480、HT29的增殖并促進細胞凋亡,且呈劑量依賴性,這與circNSUN2/miR-296-5p/Stat3信號通路的調節(jié)有關[42]。

研究發(fā)現(xiàn),夏枯草可以抑制腸癌細胞的增殖并誘導其凋亡。體內動物實驗證實,夏枯草可以抑制腸癌組織中血管新生,并且發(fā)現(xiàn)夏枯草可以顯著抑制腸內腫瘤組織中Stat3的磷酸化;而Stat3激活的抑制作用進一步導致促凋亡蛋白Bax/Bcl-2的比例的增加,并抑制促增殖蛋白CyclinD1和CDK4的表達;而且由于Stat3激活的抑制作用,進而降低了腸內腫瘤組織中促血管新生蛋白VEGF-A和VEGF受體-2的表達[43]。

中藥復方片仔癀是臨床上用來治療癰疽疔瘡的中成藥。研究發(fā)現(xiàn)片仔癀可以抑制結直腸癌細胞的增殖,并且通過抑制IFNGR1-JAK1-Stat3-IRF1信號通路下調細胞程序性死亡-配體1(Programmed Cell Death 1 Ligand 1,PD-L1)水平,進而提高腫瘤組織中CD8T細胞的浸潤,抑制了結直腸癌的免疫逃逸[3]。

2.2 Wnt信號通路與腸癌 據(jù)統(tǒng)計,大約90%的結直腸癌患者存在經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號通路異常激活,該通路在結直腸癌的啟動和進展過程中起著主導作用[44]。盡管目前對于Wnt信號通路與疾病的關聯(lián)性已經(jīng)明確,但是針對該通過路的靶向藥物仍然有限[45],因此,對于研發(fā)抑制Wnt信號通路的需求極其迫切,尤其對于Wnt信號通路的下游靶點突變的藥物。這些靶點包括APC,AXIN2或者β-catenin。如上所述,APC作為腫瘤抑制子,是一個Wnt信號通路的負性調控子,其作為β-catenin結構破壞的核心成員在腸癌中起重要作用。因此,從傳統(tǒng)中醫(yī)藥中尋求可以抑制Wnt信號通路的中藥或者單體,對于腸癌的防治有著至關重要的作用。

通過對中藥粉防己提取物粉防己堿研究發(fā)現(xiàn),粉防己堿可以抑制腸癌荷瘤的生長,誘導腸癌細胞增殖和凋亡,具體機制與其抑制Wnt信號通路的關鍵靶點β-catenin相關。有研究者認為粉防己堿抗腸癌的療效主要在于其對β-catenin活性的抑制,因此可以單獨或者聯(lián)合化療藥物應用于腸癌的防治[46]。

有研究發(fā)現(xiàn)Resveratrol可以抑制HCT116腸癌細胞的增殖和誘導其凋亡,同時體內實驗發(fā)現(xiàn)其可以抑制荷瘤的生長,機制與其抑制AKT1/2的磷酸化和抑制β-catenin活性相關,提示其臨床抗腸癌的效應機制不僅與Wnt通路下游的靶點β-catenin相關,而且是多條通路聯(lián)合作用的結果[47]。

SAUD等[48]研究發(fā)現(xiàn),中藥蒲黃中的化學成分異鼠李素(Isorhamnetin)可以預防小鼠結直腸腫瘤的形成。持續(xù)的Isorhamnetin的飲食干預,可以降低AOM/DSS誘導的腸癌模型小鼠的死亡率;并且Isorhamnetin可以減低DSS導致的腸道炎性癥狀。而這些作用機制均與其抑制癌基因c-Src的激活,進而抑制β-catenin的核轉錄活化相關。

2.3 MAPK信號通路與腸癌 在哺乳動物體內存在3條并行的MAPK信號通路,分別是ERK1/2,JNK,P38MAPK 3條信號通路[49]。其中與腫瘤細胞生存和增殖最為密切的是ERK1/2信號通路,它是細胞生存相關的通路,可以參與調節(jié)細胞的凋亡和增殖,因此,ERK1/2信號通路也是中醫(yī)藥防治腸癌的關鍵通路。

研究發(fā)現(xiàn)中藥吳茱萸的有效成分吳茱萸堿可以誘導腸癌細胞凋亡,并增加凋亡相關蛋白半胱氨酸蛋白裂解酶(Cleavage Caspase)3和Cleavage PARP的表達,而其機制是使JNK信號通路激活進而誘導腸癌細胞的凋亡和生存抑制[50]。

雷公藤是臨床上常用于防治風濕性關節(jié)炎的藥物,其有效化學成分雷公藤內酯醇(Triptolide)可以用于癌癥的預防和治療。有研究發(fā)現(xiàn),Triptolide干預腸癌細胞后,可以抑制腸癌細胞活性、調控其生存周期,其作用機制與抑制腸癌細胞中ERK1/2的磷酸化和AKT的磷酸化相關。因此,研究結果提示Triptolide可以用于腸癌的治療[51]。

槲皮素(Quercetin)是一種中藥羅布麻的葉子提取物,臨床上常用于高血壓的治療,現(xiàn)代諸多研究發(fā)現(xiàn)它具有腫瘤預防和治療作用,尤其對代謝相關的腸癌治療有較好療效。研究提示Quercetin可以調控多種信號通路,其中包括MEK/ERK和Nrf/Keap1信號通路,這些通路大多參與炎癥反應和癌癥的發(fā)生過程[52]。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)中藥厚樸中提取的有效成分和厚樸酚(Honokiol)可以用于多種癌癥的治療和預防。當用厚樸酚聯(lián)合奧沙利鉑干預腸癌細胞HT-29后,HT-29細胞對奧沙利鉑的敏感性增強,同時增加了腸癌細胞的凋亡率、抑制了ERK1/2、AKT磷酸化水平,并且促進了凋亡蛋白Caspase-3的水平。因此,研究結果提示,Honokiol可以聯(lián)合化療藥物用于臨床腸癌的防治,同時減輕化療藥物的劑量和不良反應癥狀[53]。

基于以上信號通路的異常分析,我們可以通過基因篩查找到腸癌患者發(fā)病與這些關鍵信號通路相關的上下游基因及靶點,通過設計并尋找可以阻斷這些信號通路上下游基因及靶點蛋白的中醫(yī)藥活體成分。

3 腸道炎性微環(huán)境與腸癌

炎性腸病(Inflammatory Bowel Diseases,IBD)包括潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis,UC)和克羅恩病(Crohn′s Disease,CD),與結直腸癌的發(fā)病有高相關性[54]。因此,在預防和治療結直腸癌方面上,對炎性腸病的治療具有重要現(xiàn)實意義?，F(xiàn)代研究表明,諸多中醫(yī)藥具有抗炎和抗腫瘤雙重療效,尤其對于減輕腸內炎癥反應和改善腸內炎性微環(huán)境具有較好療效。

中藥丹參是傳統(tǒng)治療心腦血管疾患的藥物,近年來研究發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)當給予小鼠AOM 7.5 mg/kg注射的1周后,給予2.5% DSS干預8 d,期間給予25 mg/kg或者50 mg/kg的丹參提取液,研究期間對DSS誘發(fā)的腸內炎性指標進行評價,與對照組比較,發(fā)現(xiàn)丹參提取液可以顯著減輕腸內炎癥反應。因此,提示丹參是較好的腸炎防治和炎性相關結直腸癌的預防藥物[55]。

研究發(fā)現(xiàn)黃芩中的主要成分黃芩素(Baicalein)可以抑制結直腸癌細胞HCT116的生長和誘導其凋亡;Baicalein主要通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome Proliferators-activated Receptor Gamma,PPARγ)抑制了重要炎性信號通路核因子κB(Nuclear Factor Kappa-B,NF-κB)的活化;同時動物實驗結果表明,Baicalein不僅顯著抑制腸內因DSS誘導的炎性癥狀,而且還降低了腸內腫瘤形成的數(shù)量。因此,研究結果提示,Baicalein是炎性相關結直腸癌預防的重要成分[56]。

我們前期的研究結果表明,從中藥黃連中提取的鹽酸小檗堿(Berberine)也是重要的炎性結直腸癌預防和治療的關鍵藥物。我們發(fā)現(xiàn)在偶氮氧甲烷(Azoxymethane,AOM)/葡聚糖硫酸鈉鹽(Dextrose Sodium Sulfate,DSS)誘導的小鼠腸炎癌變小鼠模型中,與對照觀察組比較,Berberine治療的小鼠腫瘤數(shù)目降低60%(P=0.009),腫瘤大小直徑<2 mm,減低48%(P=0.05);直徑2～4 mm,減低94%(P=0.001);直徑>4 mm,降低100%(P=0.02)。Berberine降低了AOM/DSS誘導的Ki-67、COX-2表達。體外除了抗增殖作用,Berberine可誘導結直腸癌細胞的凋亡。Berberine激活AMPK且抑制mTOR的表達。而且,Berberine下調了mTOR的下游靶點eIF4E-binding Protein,4EBP1、70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinase,p70S6k的表達。Berberine抑制了NF-κB的活性,降低了周期蛋白CyclinD1、存活蛋白(Survivin)且誘導了磷酸化p53和增加了Caspase-3cleavage。Berberine抑制mTOR活性和誘導p53磷酸化是AMPK依賴性的,而抑制NF-κB活性是非AMPK依賴性的。體內實驗Berberine激活了AMPK進而抑制了mTOR和NF-κB的磷酸化,并且激活了Caspase-3cleavage。研究結果提示Berberine是炎性腸癌防治的重要成分[35]。

中藥魚腥草是傳統(tǒng)治療呼吸系統(tǒng)炎癥反應的藥物,研究表明其提取物可以用于結直腸癌的防治,通過給予結直腸癌細胞HT-29不同劑量和時間的干預,結果顯示魚腥草提取物可以呈時間依賴性和劑量依賴性的抑制HT-29細胞的生長,并且發(fā)現(xiàn)魚腥草提取物誘導結直腸癌細胞凋亡與細胞線粒體酶的抑制相關[57]。這一結果提示具有抗炎特性的藥物并不僅僅局限于一種病的防治,可能利用其抗炎特性也可以嘗試用于炎性相關的結直腸癌防治。

4 思考與展望

基于以上分析我們不難發(fā)現(xiàn),對于結直腸癌的不同發(fā)病機制,中醫(yī)藥及其相關單體化合物均對結直腸癌均有較好的預防和治療作用。結直腸癌的發(fā)病是多環(huán)節(jié)和多步驟的一個慢性過程,而我們可以利用不同中醫(yī)藥的特性在不同的階段分別有針對性地進行干預,對于炎癥為主的我們可以采用具有抗炎特性的中醫(yī)藥及其單體進行早期預防和減輕炎性癥狀,進而預防結直腸癌的發(fā)生。在運用抗癌藥物的同時,也可以結合中醫(yī)藥進行干預,減輕炎性腸內微環(huán)境,為抗癌治療提供輔助。

結直腸癌的預防比治療更為關鍵,我們由以上分析可以發(fā)現(xiàn),許多中藥單體經(jīng)過長期飲食給予小鼠,在減輕腸道炎性指標的同時,可以防止腸內腫瘤的形成;即使腫瘤已形成,在腫瘤的數(shù)量和大小等腫瘤負擔療效也比對照干預更好,提示我們在臨床中可以進行早期干預和預防,尤其對于有炎性腸病的患者給予較早的抗炎治療和預防性治療,選取具有抗炎特性的中醫(yī)藥進行早期干預,控制炎性腸病,阻斷疾病的進一步進展,具有指導意義。這也是中醫(yī)藥的優(yōu)勢所在,體現(xiàn)了“未病先防,既病防變”思想。

另外,不同中醫(yī)藥作用對于結直腸癌的作用靶點有所差異,即使是同一種中藥及其單體,也存在多個靶點特性,這些與傳統(tǒng)的化學療法具有較大的差異性。我們可以通過篩查不同的結直腸癌患者的腸內基因代謝水平,進而找到有針對性的作用靶點,而選取針對性的中醫(yī)藥進行干預性治療,如:具有活血化瘀作用的中藥可能對Stat3信號通路具有較強的作用,因此治療結直腸癌的同時,可聯(lián)合或者單獨應用具有活血作用的中藥。具有清熱燥濕作用的中藥可能對Wnt信號通路或者炎性信號通路NF-κB具有較強的靶向干預作用。對于具有多靶點作用特性的中醫(yī)藥可能是復雜性結直腸癌預防和治療的最佳選擇。

對于代謝相關的結直腸癌防治,可以依據(jù)臨床經(jīng)驗和中藥特性選取具有調控腫瘤代謝作用的中藥進行干預?，F(xiàn)代研究表明AMPK信號通路是對腫瘤的生長和代謝具有調控作用的關鍵腫瘤代謝通路。因此,我們可以選擇針對AMPK信號通路起作用的中藥及其相關單體進行研究,進而找到有效的治療方案。例如:諸多中藥單體及復方可以通過調控AMPK信號通路達到對結直腸癌的預防和治療;這些中藥及單體具有一定的共性,如大多數(shù)可作用于AMPK信號通路防治腫瘤,也可用于糖尿病等代謝相關性疾患的治療;其次這些中藥及單體具有抗氧化應激的作用。提示在尋找防治結直腸癌的中藥及其單體時,可以從具有抗代謝作用并應用于臨床糖尿病等代謝性疾病的有效中醫(yī)藥中尋找可能的藥物及成分。

炎性微環(huán)境在結直腸癌發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用。因此,靶向調控炎性微環(huán)境,抑制或者降低炎性因素,對于防治結直腸癌也具有重要意義[58],這也為我們運用中醫(yī)藥防治結直腸癌提供了可以遵循的治療方案和研究思路。即我們可以尋找臨床具有防治腸炎特性的中醫(yī)藥單體及復方探索性地進行研究,應用于結直腸癌的預防和治療,當然也要結合藥物的特性,如性味歸經(jīng)并考慮到藥物的升、降、浮、沉等特性,而不是單純地將所有具有抗炎特性的中醫(yī)藥及單體應用于結直腸癌的防治,而是要結合中醫(yī)理論和藥物特性,有針對性地選擇,才能最大限度地發(fā)揮中醫(yī)藥防治結直腸癌的優(yōu)勢。

當然,結直腸癌的發(fā)病是一個復雜的過程,結直腸癌的發(fā)生和進展過程中往往是多個環(huán)節(jié)和多個機制參與的過程,并不是單一藥物或者具有單一靶點藥性的藥物所能解決的,需要將整個疾病綜合考量,并合理地選取不同特性的中醫(yī)藥進行組合配比,將中醫(yī)的“整體論治療”與動態(tài)分階段的“辨證論治”系統(tǒng)權衡,注重局部與整體,甚至需要結合現(xiàn)代的化學療法進行協(xié)同增效減毒性的治療,才能較好的發(fā)揮中醫(yī)藥防治結直腸癌的療效。

利益沖突聲明:無。