敬 波，陳恒余，吳煌福

（1.海南醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院，海南 ?？?571199；2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院乳甲外科，海南 ?？?570311）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，致死率高，根據(jù)Harbeck 等［1］的研究，全球每年新增確診乳腺癌病例大約有1 700 萬，有500 萬女性由于患有該病而死亡。臨床上，針對該病的治療方式主要有手術(shù)切除、放化療、內(nèi)分泌治療、免疫治療以及靶向療法，但由于其惡性程度高，易產(chǎn)生耐藥性等原因，乳腺癌病人的預(yù)后大都不太理想［2］。近年來，細(xì)胞程序性死亡方式，如凋亡、壞死、自噬、焦亡以及壞死性凋亡等被相繼發(fā)現(xiàn)與乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移和耐藥 性 密 切 相 關(guān)［3］。鐵 死 亡（ferroptosis）的 概 念 由Dixon 等［4］于2012 年提出，它是一種鐵依賴性的非凋亡性程序性細(xì)胞壞死，主要表現(xiàn)為活性氧（reactive oxygen species， ROS）堆積和膜脂質(zhì)過氧化損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。鐵死亡被證實可增強乳腺癌對放化療的敏感性，抑制乳腺癌組織生長以及癌組織遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等，這使得誘導(dǎo)鐵死亡成為治療乳腺癌的潛在策略［5］。本文將重點介紹鐵死亡的發(fā)生機制及其在乳腺癌治療中的作用，為進(jìn)一步改善乳腺癌治療方案和靶向藥物開發(fā)提供理論支持。

1 鐵死亡的特點

鐵死亡在形態(tài)、生化和基因?qū)W等方面均與目前已知的細(xì)胞程序性死亡方式不同。從形態(tài)學(xué)上看，其最顯著特征是線粒體超微結(jié)構(gòu)的變化，體現(xiàn)在線粒體明顯萎縮、膜密度增加以及線粒體嵴減少或消失，而細(xì)胞核大小正常，核內(nèi)染色質(zhì)不凝聚；從生化特征上看，鐵死亡發(fā)生時，胞內(nèi)鐵和ROS 水平明顯升高，谷胱甘肽（GSH）大量消耗，谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）失活以及線粒體膜電位降低［6］；從發(fā)生機制上看，先前發(fā)現(xiàn)的幾種程序性細(xì)胞死亡均以執(zhí)行蛋白為中心，如凋亡主要由胱天蛋白酶（caspases）蛋白家族執(zhí)行，焦亡主要由焦孔素蛋白（gasdermins）家族執(zhí)行，壞死性凋亡主要由混合系激酶區(qū)域樣蛋白（MLKL）介導(dǎo)［7］。鐵死亡作為一種獨特的細(xì)胞死亡方式，其發(fā)生與否取決于執(zhí)行系統(tǒng)和防御緩沖體系的對抗結(jié)果［8］，其執(zhí)行機制包括鐵積累、芬頓（Fenton）反應(yīng)以及多不飽和脂肪酸磷脂（polyunsaturated fatty acid-phospholipid， PUFA-PLs）的合成與過氧化等，防御機制則主要是System Xc-/GSH/GPX4 系統(tǒng)［9，10］。鐵死亡的發(fā)生機制見圖1。

此外，F(xiàn)SP1-CoQH2 系統(tǒng)及DHODH-CoQH2系統(tǒng)兩個非經(jīng)典的抗氧化系統(tǒng)也普遍被認(rèn)可［11］。

圖1 鐵死亡的發(fā)生機制Fig 1 The mechanism of iron death

2 鐵死亡調(diào)控乳腺癌治療的途徑

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤?，F(xiàn)階段針對乳腺癌的治療手段主要包括手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療以及靶向治療等，雖取得了一定成效，但在后期常會出現(xiàn)耐藥和放療不敏感等現(xiàn)象，使得乳腺癌病人的預(yù)后大多不太理想。近年來研究證實，多種藥物、活性化合物、以及相關(guān)納米材料可通過誘導(dǎo)鐵死亡抑制乳腺癌組織生長，增強癌組織的放化療敏感性，抑制乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，這使得誘導(dǎo)鐵死亡成為治療乳腺癌的潛在策略［11］。鐵死亡調(diào)控乳腺癌治療與耐藥的途徑見表1。

2.1 鐵積累

循環(huán)中的Fe3+可與轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）結(jié)合形成TF-Fe3+復(fù)合體，通過細(xì)胞膜表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TFR1）被內(nèi)吞至胞內(nèi)，定位至核內(nèi)體［6］。在核內(nèi)體中，F(xiàn)e3+被前列腺3 的六跨膜上皮抗原還原為Fe2+，在二價金屬離子轉(zhuǎn)運體1 的幫助下被釋放至胞漿的不穩(wěn)定鐵池（LIP）中。胞內(nèi)的一部分Fe2+可和鐵蛋白重鏈結(jié)合，被氧化成Fe3+，繼而結(jié)合鐵蛋白輕鏈形成鐵蛋白復(fù)合物儲存在細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)胞內(nèi)Fe2+含量明顯升高時，過多的鐵會和過氧化氫結(jié)合發(fā)生Fenton 反應(yīng)，生成強氧化能力的羥自由基，升高胞內(nèi)ROS 水平，進(jìn)一步在酯氧合酶的協(xié)同作用下促使PUFA-PLs 發(fā)生過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂和鐵死亡發(fā)生［12］。酪氨酸激酶抑制劑來那替尼是治療HER-2+乳腺癌患者常用化療藥，可通過增加癌細(xì)胞中TFR1 表達(dá)，誘發(fā)鐵積累和鐵死亡，抑制體內(nèi)癌組織腦轉(zhuǎn)移［13］。類似的，化療藥西拉美新和拉帕替尼的協(xié)同抗癌效應(yīng)可通過增加TF 含量，促進(jìn)胞內(nèi)鐵積累，誘導(dǎo)三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞鐵死亡，發(fā)揮協(xié)同抗癌效應(yīng)［14］。

Liu 等［15］發(fā)現(xiàn)跨膜蛋白189（TMEM189）可抑制TNBC 癌細(xì)胞自噬，減少TFR1 表達(dá)和胞內(nèi)脂質(zhì)ROS（Lipid-ROS）含量，緩解鐵死亡，促進(jìn)體內(nèi)乳腺癌生長，提示TMEM189 抑制劑可能對TNBC 的有較好治療效果。鐵飽和型乳鐵蛋白聯(lián)合放療劑量4 Gy 處理TNBC 后，可顯著增強Erastin 誘導(dǎo)的TNBC 鐵死亡，抑制癌細(xì)胞增殖遷移能力，增強放療敏感性［16］。我國專利藥舒肝寧注射液可選擇性上調(diào)TNBC 細(xì)胞內(nèi)血紅素氧合酶1（HO-1）表達(dá)，促進(jìn)LIP 鐵堆積和鐵死亡發(fā)生，抑制體內(nèi)外乳腺癌組織生長［17］。青蒿素可通過促進(jìn)鐵蛋白自噬，增加胞內(nèi)Fe2+含量和TNBC 細(xì)胞鐵死亡，增強癌組織對鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3 的敏感性，抑制體內(nèi)乳腺癌發(fā)展［18］。鐵飽和型乳鐵蛋白、舒肝寧注射液和青蒿素有望成為治療TNBC 的候選藥物。

利用鐵積累-鐵死亡機制靶向乳腺癌治療的相關(guān)納米顆粒在近年來也有不少文獻(xiàn)報道。Xu 等［19］開發(fā)出一種以Fe2+為核心的納米有機金屬框架MOF-Fe2+，可將Fe2+高效遞送至乳腺癌細(xì)胞，促進(jìn)Fenton 反應(yīng)和大量ROS 生成，誘導(dǎo)鐵死亡，在體內(nèi)該納米框架有效抑制了乳腺癌組織生長。Zhu 等［20］構(gòu)建了一個裝載反式偶氮苯-康普瑞汀的Fe3+交聯(lián)結(jié)構(gòu)納米顆粒，其可特異性進(jìn)入乳腺癌細(xì)胞，經(jīng)紅外光激發(fā)后， 其裝載的Fe3+轉(zhuǎn)換為Fe2+，觸發(fā)Fenton 反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化物堆積， 誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡，在小鼠體內(nèi)應(yīng)用該顆粒后，其乳腺癌體積顯著縮小，抗腫瘤效果較好。Zhang 等［21］設(shè)計出一種由乙酰肝素酶驅(qū)動的級聯(lián)釋放納米顆粒，負(fù)載阿霉素、二 茂 鐵、TGF-β 受 體 抑 制 劑SB431542 等。該 納 米顆粒進(jìn)入乳腺癌細(xì)胞后，可通過阿霉素和二茂鐵增加胞內(nèi)鐵積累和ROS 含量，激活鐵死亡，在小鼠體內(nèi)成功阻止癌組織轉(zhuǎn)移。這些納米顆粒在臨床中的應(yīng)用效果亟需進(jìn)一步證實。

2.2 System Xc-/GSH/GPX4

System Xc-/GSH/GPX4 系統(tǒng)是鐵死亡最重要的抗氧化防御機制［22］。GPX4 是呈GSH 依賴性、清除胞內(nèi)Lipid-ROS 的關(guān)鍵酶，可將還原型GSH 轉(zhuǎn)化為氧化型GSH，同時將磷脂氫過氧化物降解為無毒的脂肪醇，維持膜脂質(zhì)雙分子層穩(wěn)態(tài)，這是抑制鐵死亡發(fā)生的關(guān)鍵步驟［23］。胞內(nèi)絕大部分GSH 由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸經(jīng)催化酶合成而來。谷氨酸-胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（system Xc-）是大多數(shù)細(xì)胞獲得半胱氨酸的途徑，該系統(tǒng)由二硫鍵連接的異二聚體SLC7A11 和SLC3A2 組成，可將胞內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)運至胞外，同時將胞外胱氨酸按1： 1 的比例轉(zhuǎn)運至胞內(nèi)［24］。抑制System Xc-/GSH/GPX4 軸的活性是阻止乳腺癌生長和治療乳腺癌的有效途徑。

2.2.1 GPX4 臨床研究發(fā)現(xiàn)，丹參的有效成分二氫異丹參酮Ⅰ可通過抑制乳腺癌細(xì)胞內(nèi)GPX4 表達(dá)，促進(jìn)鐵死亡，抑制小鼠體內(nèi)腫瘤組織生長，且沒有表現(xiàn)出顯著副作用［25］。天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯的衍生物DMOCPTL 可通過直接結(jié)合GPX4 蛋白促進(jìn)GPX4 泛素化，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞鐵死亡。在體內(nèi)，DMOCPTL 能有效抑制小鼠乳腺腫瘤的生長，顯著延長小鼠壽命，且未觀察到明顯毒性［26］。Wen 等［27］從傳統(tǒng)草藥甘草中提取出活性化合物甘草次酸，發(fā)現(xiàn)其能降低GSH 和GPX4 的活性，加劇脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞鐵死亡。二甲雙胍可上調(diào)TNBC 細(xì)胞內(nèi)miR-324-3p 水平，靶向抑，促進(jìn)鐵死亡，在體內(nèi)顯著減小癌組織生長［28］。另外，Jaggupilli等［29］發(fā)現(xiàn)一種抑制谷氨酰胺攝取的小分子化合物V9302，可通過顯著抑制SUM159 和MDA-MB-231細(xì)胞內(nèi)GSH 和GPX4 的活性，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，促進(jìn)TNBC 細(xì)胞鐵死亡，在體內(nèi)外與紫杉醇聯(lián)用可顯著抑制乳腺癌生長。二氫異丹參酮Ⅰ、DMOCPTL、甘草次酸、二甲雙胍和V9302 可能是治療乳腺癌的有效潛在藥物。

Yao 等［30］報道稱辛伐他汀（SIM）可減弱3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A 還原酶活性來抑制甲羥戊酸通路和GPX4 表達(dá)，從而誘導(dǎo)TNBC 癌細(xì)胞鐵死亡。他們進(jìn)一步將SIM 負(fù)載到兩性離子聚合物包覆的磁性納米粒子（Fe3O4@PCBMA）中，在體內(nèi)取得了較好的抗乳腺癌發(fā)展的效果。目前Fe3O4已被美國食品和藥物管理局證明可用于臨床，F(xiàn)e3O4@PCBMA-SIM 納米系統(tǒng)可能在臨床上有巨大應(yīng)用潛力。

2.2.2 GSH Li 等［31］發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1，上調(diào)TNBC 細(xì)胞內(nèi)肝白血病因子（HLF）表達(dá)，使乳腺癌組織體積變大，并且對化療藥順鉑更為不敏感。機制上，HLF 轉(zhuǎn)錄激活γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，后者對胞外的GSH 進(jìn)行催化剪切，增加癌細(xì)胞內(nèi)GSH 含量，進(jìn)而抑制鐵死亡，增強TNBC 細(xì)胞的增值侵襲能力和癌組織對順鉑的耐藥性。Zou 等［32］鑒定出成纖維細(xì)胞生長因子受體4（FGFR4）是HER2+乳腺癌獲得耐藥性的必須基因，抑制小鼠體內(nèi)抑制FGFR4 可降低GSH 合成和Fe2+通過β-catenin/TCF4-SLC7A11/FPN1 軸的流出效率，導(dǎo)致過量ROS 產(chǎn)生、LIP 鐵堆積和鐵死亡，增強耐藥HER2+乳腺癌對化療藥物的敏感性。HLF 和FGFR4 可能是防治乳腺癌的藥物開發(fā)靶點。

針對GSH 和鐵死亡的新型乳腺癌防治材料近年來也有相關(guān)報道。一種含有鉑（ii）-吲哚菁復(fù)合物的聲動力增敏劑可通過減少TNBC 細(xì)胞系4T1 內(nèi)的GSH 含量，促進(jìn)ROS 生成和鐵死亡發(fā)生，增強癌組織對超聲輻射治療的敏感性［33］。Zhou 等［34］利用肉桂醛為材料制成了能夠消耗GSH 的二聚體。該二聚體與索拉非尼合用后，顯著增強4T1 癌細(xì)胞鐵死亡，并通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟和CD8+T 細(xì)胞啟動，成功根治小鼠體內(nèi)乳腺癌。

2.2.3 System Xc- 肌動蛋白結(jié)合蛋白1 可與System Xc-直接結(jié)合，通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解System Xc-，增強MCF7 細(xì)胞對Erastin 的敏感性，抑制體內(nèi)乳腺癌生長［35］。化療藥柳氮磺胺吡啶可通過特異性抑制SLC3A1 的功能，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞鐵死亡，利用該功能治療乳腺癌已處于Ⅱ期臨床試驗中［36］。二甲雙胍通過抑制SLC7A11 的UFMylation修飾，下調(diào)SLC7A11 表達(dá)，促進(jìn)TNBC 癌細(xì)胞鐵死亡，減小體內(nèi)乳腺癌體積，與柳氮磺胺吡聯(lián)合使用時效果更佳［37］。異甘草苷通過抑制MDA-MB-231和MCF-7 細(xì)胞內(nèi)NF-κB 信號通路，減少System Xc-表達(dá)，促進(jìn)鐵死亡，減輕乳腺癌組織對多柔比星的耐藥性［38］。曲妥珠單抗可通過增加乳腺癌細(xì)胞BT474 和SKBR3 中 環(huán) 狀RNA BGN 表 達(dá)，增 強SLC7A11 的去泛素化和表達(dá)，抑制鐵死亡，使癌組織產(chǎn)生耐藥性，該效應(yīng)可被Erastin 所逆轉(zhuǎn)［39］。

2.3 ACSL4

細(xì)胞膜PUFA-PLs 的合成與過氧化是鐵死亡發(fā)生的先決條件和關(guān)鍵步驟。與單不飽和脂肪酸（MUFA）相比，PUFA 中存在易被氧化的雙烯丙基，特別是含磷脂酰乙醇胺（PE）的PUFA-PLs（PUFA-PE）最容易在鐵的催化下發(fā)生過氧化，這導(dǎo)致大量脂質(zhì)過氧化物在細(xì)胞膜積累，細(xì)胞膜破裂和鐵死亡發(fā)生［40］。?；o酶A 合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）和溶血卵磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶3（LPCAT3）是PUFA-PE 合成的關(guān)鍵酶［41，42］。ACSL4 可通過?；饔脤⒂坞xPUFAs 與輔酶A（CoA）結(jié)合，生成PUFA-CoA，而后在LPCAT3 的作用下發(fā)生酯化，與PE 反 應(yīng) 生 成PUFA-PE［43］。Sha 等［44］收 集 了 接 受 紫杉醇-順鉑化療的199 名乳腺癌患者的活檢標(biāo)本，通過數(shù)秩檢驗和Cox 比例回歸檢查發(fā)現(xiàn)，ACSL4 表達(dá)和ACSL4/GPX4 組合狀態(tài)均可作為獲得性病理學(xué)完全緩解的獨立預(yù)測因素，并且ACSL4 表達(dá)和患者總體生存率呈正相關(guān)。TNBC 細(xì)胞系MDA-MB-157 中ACSL4 的表達(dá)增加可增強癌組織對鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3 的敏感性，而敲除ACSL4 后，癌細(xì)胞則不會被RSL3 誘導(dǎo)發(fā)生鐵死亡，體內(nèi)癌組織體積變大［45］。這些線索提示ACSL4 是治療TNBC 的藥物開發(fā)靶點。

2.4 ACSL3/SCD1

與ACSL4 相 反，ACSL3 或 者 硬 脂 酰CoA 去 飽和酶1（SCD1）介導(dǎo)生成的MUFA（如十八烯酸）可通過取代細(xì)胞膜中的PLs，生成MUFA-PL，來競爭性抑制PUFA 相關(guān)的鐵死亡。研究表明ACSL3 或SCD1 失活可增強乳腺癌細(xì)胞對鐵死亡的敏感性［46，47］。

Luis 等［48］報 道SCD1 和 脂 肪 酸 結(jié) 合 蛋 白4（FABP4）在人乳腺癌標(biāo)本中的表達(dá)顯著上調(diào)，并且和不同種類乳腺癌的預(yù)后不良有關(guān)。機制上，SCD1 可催化脂肪酸去飽和，與乳腺癌微環(huán)境中的FABP4 協(xié)同促進(jìn)脂滴生成，減輕由缺氧所致的MDA-MB-231 鐵死亡，促進(jìn)癌細(xì)胞再生長和復(fù)發(fā)，而下調(diào)體內(nèi)SCD1 和FABP4 表達(dá)則可顯著抑制癌組織微環(huán)境的脂質(zhì)運輸，誘導(dǎo)鐵死亡，減少乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。大麻素受體1 抑制劑利莫那班可激活PI3K 和MAPK 信號通路，減少SCD1 和脂肪酰基去飽和酶2 介導(dǎo)的MUFA 生成，促進(jìn)TNBC 細(xì)胞鐵死亡和癌組織對Erastin 和RSL3 的敏感性，限制體內(nèi)乳腺癌組織生長［49］，提示利莫那班可能是治療乳腺癌的有效藥物，具體機制仍需進(jìn)一步證實。

2.5 Nrf2

核因子紅細(xì)胞2 相關(guān)因子 2（Nrf2）是一個對氧化應(yīng)激反應(yīng)非常重要的轉(zhuǎn)錄因子，可通過誘發(fā)HO-1 表達(dá)，抑制ROS 表達(dá)，發(fā)揮抗炎和抗鐵死亡的效應(yīng)。近年來發(fā)現(xiàn)Nrf2 在乳腺癌的進(jìn)展、治療和耐藥中均扮演重要角色。Jiang 等［50］發(fā)現(xiàn)對于接受anti-PD-1/PD-L1 治療的乳腺癌病人，其癌組織內(nèi)酪氨酸蛋白激酶受體3（TYRO3）的表達(dá)往往與預(yù)后不良呈正相關(guān)。機制上，anti-PD-1/PD-L1 可誘導(dǎo)乳腺癌組織內(nèi)TYRO3 的表達(dá)顯著增加，進(jìn)一步增加胞內(nèi)Nrf2 水平，減少ROS 生成，通過抑制鐵死亡，創(chuàng)造出利于腫瘤生長的微環(huán)境，使其對anti-PD-1/PD-L1 產(chǎn)生耐藥性。Wu 等［51］報道乳腺癌患者癌組織中糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）表達(dá)降低，而Nrf2 呈顯著高表達(dá)。過表達(dá)TNBC 細(xì)胞中GSK-3β可抑制Nrf2 表達(dá)，升高ROS 和MDA 含量，增強Erastin 觸發(fā)的鐵死亡，在體內(nèi)乳腺癌異種移植模型中，GSK-3β 過表達(dá)增強了Erastin 誘導(dǎo)的抑制腫瘤生長的作用。歐當(dāng)歸內(nèi)酯A 是一種從川芎中提取的活性化合物，可通過激活Nrf2/HO-1 信號通路，破壞乳腺癌細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)和功能，增強ROS 誘導(dǎo)的TNBC 細(xì)胞鐵死亡，歐當(dāng)歸內(nèi)酯A 可能是乳腺癌治療的潛在先導(dǎo)化合物［52］。BET 抑制劑是乳腺癌治療中的常用化療藥，其耐藥性主要由NR5A2和NCOA3 介 導(dǎo)。機 制 上，NR5A2 與NCOA3 協(xié) 同作用以增加Nrf2 的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞鐵死亡。使用小分子抑制劑抑制NR5A2 或NCOA3 可顯著增強BET 抑制劑在體內(nèi)外對乳腺癌的抗癌效應(yīng)［53］。

2.6 FSP1-CoQH2

鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）獨立于GPX4 抑制鐵死亡，是一種黃素蛋白，其編碼基因被認(rèn)為是P53 響應(yīng)基因［54］，經(jīng)N 端?；揎椇箦^定至細(xì)胞膜上，以FAD 為輔基將NAD（P）H 氧化為NAD（P）+，同時生成的還原性輔酶Q（CoQH2）可將有毒的脂質(zhì)過氧化物還原成無毒的脂醇［54］，進(jìn)而抑制脂質(zhì)過氧化過程，發(fā)揮抗鐵死亡的作用，F(xiàn)SP1 是一種谷胱甘肽非依賴性鐵抑制因子［55］，是新型的抗鐵死亡生物標(biāo)志物［56］。包裹瑞舒伐他汀的絲素蛋白納米顆粒能有效地抑制FSP1 的氧化還原酶活性，減緩三陰性乳腺癌惡性進(jìn)展［57］。

2.7 DHODH-CoQH2

二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）存在于線粒體內(nèi)膜，參與嘧啶的合成，可以將線粒體內(nèi)膜中的CoQ還原為CoQH2。當(dāng)DHODH 激活促使CoQH2生成增加，從而抑制線粒體中的脂質(zhì)過氧化過程［58］，從而發(fā)揮抗鐵死亡作用。DHODH 抑制劑布雷奎那通過誘導(dǎo)鐵死亡選擇性地抑制GPX4 低表達(dá)腫瘤生長，而與布雷奎那和柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療，則協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡并抑制GPX4 低表達(dá)腫瘤生長［58］。DHODH 抑制劑siR/IONs@LDH 能誘導(dǎo)乳腺腫瘤鐵死亡［59］。

3 小結(jié)與展望

目前，靶向鐵死亡已被公認(rèn)為是治療乳腺癌的一種有效手段，然而其臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，眾多研究只進(jìn)行了體外實驗，對體內(nèi)實驗較為忽視，難以在整體水平衡量其對乳腺癌組織生長侵襲的影響，并且鐵死亡誘導(dǎo)劑在治療乳腺癌中的最佳劑量鮮有研究；其次，鐵死亡不光發(fā)生在乳腺癌組織中，也發(fā)生在正常組織中，因此相關(guān)鐵死亡誘導(dǎo)劑不僅能殺死腫瘤細(xì)胞，對正常細(xì)胞也會有危害，如何能夠通過腫瘤微環(huán)境靶向腫瘤細(xì)胞輸送藥物研究不深；TNBC 作為臨床上最難治，復(fù)發(fā)率最高的一類乳腺癌，能否對其進(jìn)行重編輯，使其對鐵死亡更敏感未見報道；類似于其他執(zhí)行蛋白（caspases， MLKL， GSDMs）在其他程序性死亡中的作用，鐵死亡發(fā)生時最具代表性的標(biāo)志物是什么；正如其他類型程序性死亡，鐵死亡對被發(fā)現(xiàn)在腫瘤中扮演雙刃劍角色，這依賴于腫瘤微環(huán)境中損傷相關(guān)分子模式的釋放和鐵死亡性損傷引發(fā)的免疫反應(yīng)激活，因此怎樣減少鐵死亡誘導(dǎo)劑治療乳腺癌時產(chǎn)生的副作用也是一個重要難題。要解決這些問題，未來的研究應(yīng)當(dāng)以基礎(chǔ)實驗和臨床試驗并重，既要探究鐵死亡的調(diào)節(jié)機制，又要重視臨床上各器官功能改變，可以暢想，針對鐵死亡而設(shè)計的新型治療方案將會是未來防治乳腺癌的一個重要方向。

作者貢獻(xiàn)度說明：

敬波：文章撰寫；陳恒余：提供所在領(lǐng)域文獻(xiàn)和修改意見；吳煌福：審校。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。