楊 敏，盧健棋，龐 延，周家譚，羅文寬

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科國(guó)家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心分中心，廣西 南寧 530023）

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)根據(jù)臨床表現(xiàn)將慢性心衰歸為“喘脫”“心水”“水腫”等范疇?！吨嗅t(yī)內(nèi)科學(xué)》“十二五”教材首次加入“心衰病”［6］，其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以心氣、心陽(yáng)虛為本，淤血、水飲、痰濁等有形實(shí)邪閉阻為標(biāo)，故臨床以溫陽(yáng)益氣、活血利水為治療大法［7］。芪藶強(qiáng)心膠囊具有益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)、利水消腫的功效。研究表明，芪藶強(qiáng)心膠囊中含有黃芪甲苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷及芒柄花素等有效成分，具有抑制心肌纖維化、改善心肌能量代謝、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、控制血壓等作用，能夠延緩CHF 的發(fā)展［8］。本研究運(yùn)用Meta 分析，收集芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合西藥與單純西藥治療CHF 的RCTs 文獻(xiàn)，對(duì)兩者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)及比較，為芪藶強(qiáng)心膠囊與西藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)提高CHF 患者生存質(zhì)量、減少再住院、降低病死率提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的加入芪藶強(qiáng)心膠囊治療CHF 的RCTs 為研究對(duì)象。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)公開發(fā)表的文獻(xiàn)，時(shí)間設(shè)定為自建庫(kù)起至2023 年，檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行調(diào)整。英文檢索詞包括： Heart failure、qili qiangxin capsule、randomized controlled trial、randomized 等；中文檢索詞包括：心力衰竭、心衰、慢性心力衰竭、慢性心衰、慢性心功能不全、芪藶強(qiáng)心膠囊、隨機(jī)對(duì)照、隨機(jī)、RCT 等。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)類型 臨床觀察類的RCTs 研究，只限中英文。

1.2.2 研究對(duì)象 符合CHF 診斷的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)發(fā)布的《2022 年AHA/ACC/HFSA 心力衰竭管理指南》［4］，及2023 年我國(guó)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)發(fā)布的《慢性心力衰竭中醫(yī)診療指南（2022 年）》［9］，并根據(jù)紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)（NYHA 分級(jí)）對(duì)心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤50%的患者進(jìn)行納入。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組予常規(guī)西藥治療，治療方法參照《2022 年AHA/ACC/HFSA 心力衰竭管理指南》［4］。治療組在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊。

1.2.4 療效指標(biāo) 心功能療效評(píng)價(jià)（顯效：心功能提高II 級(jí)及以上或達(dá)到I 級(jí)，患者各項(xiàng)癥狀基本消失；有效：心功能提高I 級(jí)，患者各項(xiàng)癥狀明顯減輕；無(wú)效：患者各項(xiàng)癥狀、心功能無(wú)改善甚至惡化）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、心臟每搏輸出量（SV）、6 min 步行試驗(yàn)（6MWT）及N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不符合RCT 要求的文獻(xiàn)；（2）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不吻合或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn) （如：治療組除了在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊以外，還運(yùn)用了其他藥物或手段進(jìn)行干預(yù)；樣本的一般資料描述不明確等）；（3）重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)有重復(fù)、系統(tǒng)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議等文獻(xiàn)；（5）療效指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)；（6）急性心力衰竭及慢性心力衰竭急性發(fā)作、急性心肌梗死、肺源性心臟病、肥厚型心肌病、先天性心臟病的患者，以及合并房顫、病態(tài)竇房結(jié)綜合證、高度房室傳導(dǎo)阻滯、糖尿病、嚴(yán)重的肝腎功能不全的患者。（7）療程不足4 周［10］、樣本量少于120 例［11］的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究人員獨(dú)立篩選與提取，完成后相互交換核對(duì)提取的數(shù)據(jù)，如有分歧，則請(qǐng)第三位研究人員共同商議并決策。第一步，檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，下載符合要求的文獻(xiàn)，將所有文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress 中查重并剔除重復(fù)部分。第二步，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要進(jìn)行初步排除。第三步，對(duì)初步篩選的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，剔除數(shù)據(jù)不完整及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不吻合的文獻(xiàn)并記錄剔除原因。第四步，對(duì)最終納入的文獻(xiàn)，用Excel 2010 進(jìn)行資料提取，提取資料包括：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、患者人數(shù)、干預(yù)措施、療程、療效指標(biāo)等信息。

為了獲得文本描述在視覺(jué)上可判別的向量表示，我們按照Reed等[8]的方法，利用深度神經(jīng)編碼器生成特征的內(nèi)積來(lái)學(xué)習(xí)與圖像所對(duì)應(yīng)函數(shù)，然后對(duì)學(xué)習(xí)過(guò)的對(duì)應(yīng)函數(shù)ft產(chǎn)生的文本分類器進(jìn)行優(yōu)化訓(xùn)練，優(yōu)化其結(jié)構(gòu)損失：

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane Handbook 5.1.0 推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)最后納入的文獻(xiàn)質(zhì)量。評(píng)價(jià)內(nèi)容主要為：隨機(jī)分配方法、分配隱藏、受試者盲法、研究結(jié)果盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚等。并將文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“不清”3 個(gè)等級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Rev Man5.4 及Stata17.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比（OR）和95% 可信區(qū)間（95%CI）表達(dá)，計(jì)量資料采用加權(quán)均值差 （WMD）及其95%CI進(jìn)行分析。采用Q 檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)納入的文獻(xiàn)經(jīng)行異質(zhì)性判斷，當(dāng)I2≤50%，P＞0.1 時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

計(jì)算機(jī)初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)共2 920 篇，通過(guò)篩選最終納入RCTs 共20 篇［12-31］，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

最 終 納 入RCTs 共20 篇［12-31］，包 括2 953 例 患者，其中治療組1 508 例，對(duì)照組1 445 例。納入研究文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入的RCTs 采用Cochrane Handbook 5.1.0進(jìn) 行 文 獻(xiàn) 質(zhì) 量 評(píng) 估，其 中 有7 篇 文 獻(xiàn)［13，18，22，26，28，29，31］不存在任何高風(fēng)險(xiǎn)。在隨機(jī)分配方案上，6 篇文獻(xiàn)［12-14，16，19，20］使 用 隨 機(jī) 數(shù) 字 表 法 分 配，1 篇 文 獻(xiàn)［24］按就診先后順序隨機(jī)分配，其余只提及“隨機(jī)”字樣，未描述分配方法。在分配隱蔽上，有1 篇文獻(xiàn)［29］在實(shí)驗(yàn)中給予了對(duì)照組與芪藶強(qiáng)心膠囊外觀相同的對(duì)照膠囊。在結(jié)果數(shù)據(jù)完整性上，有1 篇文獻(xiàn)［20］報(bào)道了研究過(guò)程中有1 例因外傷手術(shù)治療中途退出，其余文獻(xiàn)在研究過(guò)程中均無(wú)脫落。評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2～3。

表1 西藥聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊與單純西藥治療CHF 療效比較的納入研究文獻(xiàn)基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included research literature comparing the efficacy of western medicine combined with Qiliqiangxin capsule and western medicine alone in the treatment of CHF

圖2 西藥聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊與單純西藥治療CHF 療效比較納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例Fig 2 Comparison of the efficacy of western medicine combined with Qiliqiangxin capsule and western medicine alone in the treatment of CHF： risk ratio of bias included in the literature

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 心功能療效評(píng)價(jià) 共有 11 篇文獻(xiàn)［15，19-25，27，28，31］進(jìn)行了心功能療效評(píng)價(jià)，具體如表2。經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%＜50%，Q檢驗(yàn)P=0.946＞0.1，提示這11 篇文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性（異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），故選擇固定效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果：兩組間療效評(píng)價(jià)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.09，95%CI：1.71～2.55，P＜0.001），提示常規(guī)西藥聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療CHF 的療效顯著優(yōu)于單純西藥治療。具體如下圖4。

2.4.2 LVEF 共 有20 篇 文 獻(xiàn)［12-31］報(bào) 告 了LVEF，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各個(gè)研究之間異質(zhì)性明顯（P＜0.1，I2=94%），進(jìn)行敏感性分析后異質(zhì)性無(wú)明顯降低，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：治療組可以明顯提高患者的LVEF，且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=7.05，95%CI：5.30～8.79，P＜0.000 01），提示在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊能有效使CHF 患者心功能改善，其效果優(yōu)于單純西藥治療。具體如下圖5。

2.4.3 LVEDD 共 有13 篇 文 獻(xiàn)［13，15-17，20，21，23-29］報(bào) 告了LVEDD，總?cè)藬?shù)達(dá)1 979 例，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各個(gè)研究之間異質(zhì)性明顯（P＜0.1，I2=87%），進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)無(wú)任何一篇文獻(xiàn)對(duì)異質(zhì)性有顯著影響，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：治療組可以明顯降低患者的LVEDD 水平，且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-4.20，95%CI：-5.29～-3.12，P＜0.000 01）。具 體 如下圖6。

表2 治療組與對(duì)照組治療CHF 后療效比較的RCT 干預(yù)結(jié)果（n）Tab 2 RCT intervention results compared with the efficacy of the treatment group and the control group after treatment of CHF（n）

圖4 治療組與對(duì)照組治療CHF 后療效比較森林圖Fig 4 Comparison of therapeutic effects between the treatment group and the control group after treatment of CHF

2.4.4 SV 共有4 篇文獻(xiàn)［12，15，22，31］報(bào)告了治療前后的SV，總?cè)藬?shù)為551 例，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2= 89%），敏感性分析后發(fā)現(xiàn)無(wú)任何一篇文獻(xiàn)對(duì)異質(zhì)性有顯著影響，故采用隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示：治療組治療后的SV 明顯高于對(duì)照組，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD= 6.73，95%CI：3.18～10.29，P=0.000 2），表明西藥聯(lián)合應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊能顯著提高患者心臟每搏輸出量，改善心功能下降情況，且效果優(yōu)于單純西藥治療。具體如下圖7。

圖5 治療組與對(duì)照組治療CHF 后LVEF 比較森林圖Fig 5 Comparison of LVEF between the treatment group and the control group after treatment of CHF

圖6 治療組與對(duì)照組治療CHF 后LVEDD 水平比較森林圖Fig 6 Comparison of LVEDD levels between the treatment group and the control group after treatment of CHF

圖7 治療組與對(duì)照組治療CHF 后SV 比較森林圖Fig 7 Comparison of SV between the treatment group and the control group after treatment of CHF

2.4.5 6MWT 共 有5 篇 文 獻(xiàn)［13，18，25，29，30］使 用6MWT 作為結(jié)局指標(biāo)，研究人數(shù)為803 例。由于不同文獻(xiàn)之間基線6MWT 的均值和標(biāo)準(zhǔn)差相差較大，故采用標(biāo)準(zhǔn)化均值差（SMD）作為效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間異質(zhì)性較大（P=0.01，I2=68%），對(duì)納入研究進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)李爭(zhēng)的研究［25］對(duì)異質(zhì)性影響明顯，剔除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性降低（P=0.18，I2=38%）。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示：治療組中CHF 患者的運(yùn)動(dòng)耐量（6分鐘步行距離）顯著提高，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義（SMD=0.70，95%CI：0.54～0.87，P＜0.00001）。如圖8。

2.4.6 NT-proBNP 共有14篇文獻(xiàn)［12，16，17，19，20，22-27，29-31］采用NT-proBNP 作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究人數(shù)共2 087例，由于各研究之間檢驗(yàn)血清NT-proBNP 時(shí)所使用的單位不同，故采用SMD 作為效應(yīng)量。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各文獻(xiàn)之間異質(zhì)性明顯 （P＜0.1，I2=97%），且進(jìn)行敏感性分析后異質(zhì)性無(wú)明顯降低，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示：治療組患者的血清TN-proBNP 水平顯著降低，與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.95，95%CI： -2.52～-1.38，P＜0.000 1）。如圖9。

表3 芪藶強(qiáng)心膠囊主要藥物有效成分及藥理作用Tab 3 Main effective components and pharmacological effects of Qiliqiangxin Capsule

圖8 治療組與對(duì)照組治療CHF 后6MWT 比較森林圖Fig 8 Comparison of 6 MWT between the treatment group and the control group after trea-tment of CHF

圖9 治療組與對(duì)照組治療CHF 后NT-proBNP 水平比較森林圖Fig 9 Comparison of NT-proBNP levels between the treatment group and the control group after treatment of CHF

3 討論

CHF 是指由各于種原因造成心臟結(jié)構(gòu)或心功能異常，而導(dǎo)致心室收縮或心室舒張功能障礙的一種臨床綜合征，是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿［32］。中醫(yī)認(rèn)為CHF 以心氣、心陽(yáng)虛為本，淤血、水飲、痰濁等有形實(shí)邪閉阻為標(biāo)，治療上應(yīng)該補(bǔ)虛去實(shí)。CHF 可引發(fā)心肌肥大和心肌纖維化，導(dǎo)致心室重構(gòu)，進(jìn)而刺激促炎細(xì)胞因子使其分泌能力增強(qiáng)，反過(guò)來(lái)加劇心室重構(gòu)，導(dǎo)致惡性循環(huán)［33］?！堵孕牧λソ咧嗅t(yī)診療指南（2022）》［9］強(qiáng)推薦芪藶強(qiáng)心膠囊作為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰的治療藥物。芪藶強(qiáng)心膠囊含有黃芪、人參、附子、陳皮、丹參、桂枝、葶藶子、澤瀉、紅花、玉竹、香加皮等11 味中藥［34］。其中，黃芪、附子治氣陽(yáng)虧虛之本，為君；人參、丹參、葶藶子共奏補(bǔ)氣活血利水之效，為臣?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，這5 味藥具有改善心肌能量代謝、減少心肌損傷、抑制心臟重塑、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及促進(jìn)血管新生、抑制炎癥反應(yīng)等作用，具體如下表3。

研究表明芪藶強(qiáng)心膠囊具有降低心臟容量負(fù)荷、增加心肌收縮力和心排血量、擴(kuò)血管、保護(hù)心肌內(nèi)皮細(xì)胞、抑制心肌細(xì)胞纖維化和凋亡、抑制心室重構(gòu)、改善心肌能量代謝、調(diào)節(jié)免疫及神經(jīng)內(nèi)分泌等功能［57，58］。紀(jì)曉迪等［59］發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA-133a/TGF-β1/Smads 信號(hào)通路改善心肌梗死大鼠心肌組織纖維化。王士凱等［60］發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊可改善心力衰竭大鼠的左心室收縮末內(nèi)徑（LVESD）、室間隔厚度（IVS）及LVEF、LVEDD 水平，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。陳軍等［61］發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊可通過(guò)腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)，降低氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞造成的損害，以提高心肌細(xì)胞抗缺氧能力，進(jìn)而延緩心力衰竭。

本研究顯示，治療組較對(duì)照組的心功能療效評(píng)價(jià)、LVEF、SV 及6MWT 顯 著 提 高，LVEDD 及NT-proBNP 指數(shù)降低，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，體現(xiàn)出芪藶強(qiáng)心膠囊具有良好的療效。但本次研究仍存在以下局限性：（1）根據(jù)組方分析，芪藶強(qiáng)心膠囊適用于陽(yáng)虛血瘀證的患者，但目前所選的研究中大部分沒(méi)按照證型納入，建議開展對(duì)是否辨證進(jìn)行對(duì)比研究，進(jìn)一步明確適用證提高研究?jī)r(jià)值；（2）納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，在本次納入的文獻(xiàn)中除少部分描述了隨機(jī)分配方法之外，其余大部分文獻(xiàn)未描述隨機(jī)分配方法，且只有一項(xiàng)研究在實(shí)驗(yàn)中使用了對(duì)照膠囊，其余均未使用安慰劑。希望以后的臨床設(shè)計(jì)中多重視隨機(jī)分配方法、分配方案隱蔽及盲法；（3）本次研究所納入的文獻(xiàn)中，引發(fā)CHF 的誘因及其占比存在差異，西藥治療所使用的藥物存在差異，用藥療程存在差異，但聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊后相關(guān)指標(biāo)均明顯改善，證明芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療對(duì)不同病因引起的CHF 均有效。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

楊敏：整體構(gòu)思、數(shù)據(jù)提取及管理、軟件操作、論文撰寫；盧健棋：選題、指導(dǎo)監(jiān)督、論文審查及修改；龐延：論文審查及修改、整體把關(guān)；周家譚：方法論設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)提取及管理；羅文寬：數(shù)據(jù)審核，論文修改。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。