吳培培 徐海峰

山東第一醫(yī)科大學附屬眼科研究所 山東第一醫(yī)科大學附屬青島眼科醫(yī)院 山東省眼科學重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地,青島266071

急性視網(wǎng)膜壞死(acute retinal necrosis,ARN)是一種由人皰疹病毒引起,進展迅速,以視網(wǎng)膜壞死和視網(wǎng)膜動脈炎為臨床特點的全葡萄膜炎。ARN的發(fā)病率為每年0.5/10萬～0.63/10萬,可以影響所有年齡群體中免疫功能正?；虻拖抡遊1]。1994年,美國葡萄膜炎學會執(zhí)行委員會根據(jù)臨床特征定義了ARN[2]。2015年,日本急性視網(wǎng)膜壞死研究組制定的ARN診準標準除了包括ARN早期表現(xiàn)和病程演變的特征外,還加入了眼內(nèi)液病毒學檢測指標[3]。ARN患者視力預(yù)后不良,其中繼發(fā)性視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment,RD)是影響視力預(yù)后的重要因素。ARN若未得到及時干預(yù)治療,在癥狀開始的3個月內(nèi),RD的發(fā)生率可達70%[4]。48%的ARN患眼在發(fā)病后6個月視力低于20/200[5]。因此,ARN的治療目標是防止視力喪失,降低RD等并發(fā)癥發(fā)生的風險。ARN的早期抗病毒治療以靜脈注射阿昔洛韋為主,近年來,更高生物利用度的新型口服抗病毒藥物的出現(xiàn)以及玻璃體腔注射抗病毒藥物的應(yīng)用對于控制ARN患眼病情進展、防止對側(cè)眼發(fā)病、減少并發(fā)癥中起到了積極作用。預(yù)防性玻璃體切割術(shù)可以緩解玻璃體視網(wǎng)膜牽拉、清除混濁的玻璃體及炎癥介質(zhì),目前有研究證實預(yù)防性玻璃體切割術(shù)治療ARN可以降低RD的發(fā)生率[6]。預(yù)防性視網(wǎng)膜光凝術(shù)通過激光誘導視網(wǎng)膜瘢痕形成以降低RD發(fā)生風險。但以上治療方法是否能有效預(yù)防RD、改善視力預(yù)后尚存在爭議,ARN繼發(fā)RD的影響因素也尚不明確。本研究擬通過分析初診ARN不伴有RD患者的臨床資料,探討ARN繼發(fā)RD的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用病例對照研究方法,收集2013年3月至2021年4月在山東第一醫(yī)科大學附屬青島眼科醫(yī)院首次診斷為ARN的不伴有RD患者57例64眼,其中男36例40眼,女21例24眼;平均年齡(51.72±9.73)歲;病程2～60 d,平均10(7,15) d;平均初始最小分辨角對數(shù)(logarithm of the minimum angle of resolution,LogMAR)最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)為0.82(0.43,1.65);平均眼壓為(14.87±4.93)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);平均房水細胞分級為2(1,3)級。4例患者有皮膚帶狀皰疹病史,1例患者有病毒性腦炎病史;22例患者伴有全身性疾病,其中糖尿病6例,高血壓6例,其他心腦血管性疾病4例,腎病4例,乙型病毒性肝炎伴/不伴有肝功能異常3例,風濕免疫性疾病及惡性腫瘤史各2例,血小板減少癥及胰腺炎各1例。納入標準:(1)符合日本急性視網(wǎng)膜壞死研究組2015年制定的ARN診斷標準[3]且不伴有RD的患者;(2)接受了規(guī)范的全身抗病毒及糖皮質(zhì)激素治療;(3)臨床資料齊全,出院后隨訪時間不少于1年。排除標準:(1)雙眼患者先后發(fā)病間隔超過2周者;(2)既往有葡萄膜炎、視網(wǎng)膜疾病史者;(3)既往有玻璃體視網(wǎng)膜病變曾行視網(wǎng)膜光凝術(shù)或玻璃體切割術(shù)者;(4)伴有視網(wǎng)膜變性、視網(wǎng)膜裂孔或任何原因引起的玻璃體增生牽拉可能引起RD者;(5)有除白內(nèi)障手術(shù)外的內(nèi)眼手術(shù)史者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,研究方案經(jīng)山東第一醫(yī)科大學附屬青島眼科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批文號:青眼倫申[2020]15號)。

1.2 方法

1.2.1一般檢查 (1)基本信息及病史 包括性別、年齡、全身及眼部疾病史。(2)眼部常規(guī)檢查 所有患眼均于靜脈注射抗病毒藥物治療前及3個月內(nèi)每2周1次,3～12個月內(nèi)每月1次,12～24個月期間每3個月1次的隨訪時間點接受系統(tǒng)的眼科檢查,包括采用國際標準對數(shù)視力表測量BCVA(LogMAR),采用非接觸眼壓計(TX-F,日本Canon公司)測量眼壓(3次測量取平均值),采用裂隙燈顯微鏡(BM900,瑞士Haag-Strait公司)檢查眼前節(jié)并評估前房炎癥反應(yīng)且分級,采用裂隙燈顯微鏡聯(lián)合前置鏡(美國Volk公司)檢查眼底。(3)眼底照相檢查 除4例玻璃體混濁眼底成像不清外,其余患者治療前及各隨訪時間點均采用九方位彩色眼底照相或免擴瞳超廣角激光掃描檢眼鏡(Daytona,英國Optos公司)檢查。(4)眼底造影檢查 除4例玻璃體混濁眼底成像不清,1例熒光素鈉過敏外,其余患者均于治療前應(yīng)用Spectralis HRA激光掃描共焦激光同步血管造影系統(tǒng)(德國海德堡公司)行熒光素眼底造影檢查。(5)眼部超聲檢查 所有患者初診及行玻璃體切割術(shù)前均采用標準B型超聲檢查儀(MD2400-20MHz,天津邁達醫(yī)學科技股份有限公司)檢查患眼。(6)前房水眼內(nèi)液檢測 34眼行前房穿刺取房水0.05 ml行病毒核酸檢測,其中2眼單純皰疹病毒核酸陽性,其余32眼均帶狀皰疹病毒核酸陽性。

1.2.2評價指標 (1)前房炎癥反應(yīng)分級 治療前根據(jù)葡萄膜炎名稱標準化(standardization of uveitis nomenclature,SUN)工作組前房細胞的分級標準[7]進行分級,其中,前房細胞分級為±、+、++、+++、++++的眼數(shù)分別為4、20、22、15和3眼,分別占6.25%、31.25%、34.38%、23.44%和4.69%。(2)眼底圖像分析 分析患者初診和首次住院期間視網(wǎng)膜壞死和出血情況 通過九方位彩色眼底照相拼圖或免擴瞳超廣角激光掃描檢眼鏡檢查并結(jié)合熒光素眼底造影評估視網(wǎng)膜壞死灶范圍,以黃斑中心凹為圓心,測量壞死灶累及范圍并將其按照累及象限數(shù)分為4個等級,記錄觀察過程中壞死灶達到的最大范圍。根據(jù)Holland等[8]對于巨細胞病毒視網(wǎng)膜病變的分類,將視網(wǎng)膜壞死的部位分為3個區(qū)域:1區(qū)被定義為威脅視力的部分,對應(yīng)于距中央凹3 000 μm或距視盤邊緣1 500 μm的視網(wǎng)膜區(qū)域;2區(qū)為從1區(qū)向前延伸到臨床赤道;3區(qū)為從2區(qū)向前延伸至鋸齒緣。記錄觀察過程中壞死灶所達到的最接近黃斑的區(qū)域。視網(wǎng)膜出血形態(tài)分為無眼底出血或僅有少許散在小片狀出血、范圍>1個視盤直徑(papillary diameter,PD)的視網(wǎng)膜片狀出血和沿視網(wǎng)膜血管走行的霜枝樣視網(wǎng)膜出血3種類型(圖1)。

1.2.3治療方法 所有患者均接受靜脈滴注阿昔洛韋注射劑(焦作國藥集團榮生制藥有限公司)0.5 g每8 h給藥1次,連續(xù)給藥10～14 d后改為口服阿昔洛韋片(四川科倫藥業(yè)股份有限公司)800 mg/次,每日5次,或口服鹽酸伐昔洛韋分散片(湖北科益藥業(yè)股份有限公司)0.9 mg/次,每日2次,連續(xù)服用平均(75.77±25.91)d?？共《局委熀?8 h給予口服甲潑尼龍片(意大利輝瑞公司)每日0.6～0.8 mg/kg,連續(xù)治療(58.17±23.32)d,同時口服小劑量阿司匹林(德國拜耳公司)每日100 mg,用藥1～3個月?；佳蹜?yīng)用1%醋酸潑尼松龍滴眼液(愛爾蘭眼力健公司)點眼,點眼頻次依據(jù)眼前節(jié)炎癥反應(yīng)程度而定(每日1～6次),更昔洛韋眼用凝膠(湖北科益藥業(yè)股份有限公司)點眼每日3次,復(fù)方托吡卡胺滴眼液(日本參天制藥株式會社)和妥布霉素地塞米松眼膏(瑞士諾華公司)睡前點眼1次;根據(jù)患者病情及意愿行玻璃體腔注射更昔洛韋注射劑(2 mg∶0.1 ml,湖北科益藥業(yè)股份有限公司),64眼中32眼玻璃體腔注射更昔洛韋,占50.00%。64眼中23眼隨訪過程中發(fā)生RD,占35.94%,其中22眼接受玻璃體切割術(shù)治療,1眼放棄治療;16眼根據(jù)Nussenblatt玻璃體混濁分級法[9]達到6級(不伴有RD),嚴重影響視力,接受了玻璃體切割術(shù)治療,占25.00%。

1.2.4分組 根據(jù)隨訪過程中是否出現(xiàn)RD將患眼分為RD組23例23眼和無RD組34例41眼。RD組RD發(fā)生時間為發(fā)病后27～160 d,平均45(30,83)d,治療后隨訪12～24個月,采用術(shù)前相同設(shè)備和方法進行相關(guān)檢查。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 ARN患者視網(wǎng)膜病變特征

納入眼底圖像分析的60眼平均每眼(4.28±1.13)張圖像,壞死灶累及視網(wǎng)膜小于1個象限共14眼,占23.33%,1～<2個象限9眼,占15.00%,2～<3個象限17眼,占28.33%,3～4個象限,占33.33%;壞死灶侵襲僅累及3區(qū)者13眼,占21.67%,達到2區(qū)者23眼,占38.33%,達到1區(qū)者24眼,占40.00%。治療前,9例患者無眼底出血或僅有散在少許小片狀出血,占15%;26例患者有霜枝樣視網(wǎng)膜出血,占43.33%;25例患眼存在范圍>1 PD視網(wǎng)膜片狀出血,占41.67%。

2.2 RD組與無RD組各因素差異性分析

2個組間患者年齡、性別構(gòu)成,患眼基線眼壓、眼前節(jié)炎癥細胞分級比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。2個組間靜脈注射抗病毒藥物治療持續(xù)時間、玻璃體腔注射抗病毒藥物與否、玻璃體腔注射頻次比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)(表1)。與無RD組患眼相比,RD組患眼病程更長,基線BCVA更差,壞死灶范圍更大,侵襲區(qū)域接近黃斑區(qū)眼數(shù)更多,霜枝樣視網(wǎng)膜出血眼數(shù)更多,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)(表2)。

2.3 多因素Logistic回歸分析ARN繼發(fā)RD影響因素

將上述差異變量及可能的影響因素,包括病程、視力及3種視網(wǎng)膜病變特征作為自變量進行多因素Logistic回歸模型進行分析。在調(diào)整了其他變量后,霜枝樣出血是RD發(fā)生的危險因素(OR=9.14,95%CI:1.10～82.44,P=0.049)(表3)。

表1 2個組間患者基線眼部情況、治療過程及差異比較Table 1 Comparison of baseline and therapy factors between two groupsRD組(n=23)無RD組(n=41)t/χ2/Z值P值年齡a(x±s,歲)51.70±13.3549.26±14.140.640.524性別b[男(%)]14(60.87)26(63.41)0.040.840BCVAc[M(Q1,Q3),LogMAR]0.92(0.40,3.00)0.82(0.52,1.26)4.07<0.001眼壓a(x±s,mmHg)14.49±2.7214.54±5.280.550.585前節(jié)炎癥細胞分級眼數(shù)c (n)0.490.6270級00±級31+級416++級139+++級312++++級03病程c[M(Q1,Q3),d]14.00(10.00,20.00)10(7.50,20.00)3.570.001玻璃體腔注射治療眼數(shù)b [n(%)]13(56.52)19(46.34)0.610.434玻璃體腔注射次數(shù)a(x±s)5.36±2.714.36±1.341.360.182靜脈注射抗病毒藥物治療持續(xù)時間a(x±s,d)12.35±2.4612.70±2.740.250.802 注:a:獨立樣本t檢驗;b:χ2檢驗;c:Mann-Whitney秩和檢驗 RD:視網(wǎng)膜脫離;BCVA:最佳矯正視力 Note:a:Independent samples t-test;b:χ2 test;c:Mann-Whitney rank sum test RD:retinal detachment;BCVA:best corrected vision

表2 2個組間ARN患者視網(wǎng)膜病變特征比較Table 2 Comparison of retinopathy features between two groupsRD組(n=21)無RD組(n=39)Z值P值視網(wǎng)膜壞死范圍眼數(shù)[n(%)]2.470.014 <1個象限1(4.76)13(33.33) 1～2個象限3(14.29)6(15.38) 2～3個象限7(33.33)10(25.64) 3～4個象限10(47.62)10(25.64)視網(wǎng)膜壞死灶侵襲達到區(qū)域眼數(shù)[n(%)]2.080.038 3區(qū)1(4.76)12(30.77) 2區(qū)9(42.86)14(35.90) 1區(qū)11(52.38)13(33.33)視網(wǎng)膜出血及其形態(tài)眼數(shù)[n(%)]2.730.006 無或僅有散在小片狀出血1(4.76)8(20.51) 范圍>1 PD視網(wǎng)膜片狀出血6(28.57)19(48.72) 霜枝樣視網(wǎng)膜出血14(66.67)12(30.77) 注:(Mann-Whitney秩和檢驗) 每組均有2眼伴有嚴重玻璃體渾濁,治療前眼底檢查無法進行,故2個組眼數(shù)分別為21例和39例 ARN:急性視網(wǎng)膜壞死;RD:視網(wǎng)膜脫離 Note:(Mann-Whitney rank sum test) Two eyes in each group were accompanied by severe vitreous opac-ity,and fundus examination could not be performed before treatment,so the number of cases in the two groups was 21 and 39,respectively ARN:acute retinal necrosis;RD:retinal detachment

表3 多因素Logistic回歸分析視網(wǎng)膜出血對ARN繼發(fā)RD的影響Table 3 Multivariate logistic regression analysis of retinal hemorrhages related toRD following ARN相關(guān)因素βSEWaldP值OR值95% CI霜枝樣視網(wǎng)膜出血2.211.123.890.0499.141.10～82.44>1 PD視網(wǎng)膜出血0.931.160.640.4242.530.26～24.51 注:ARN:急性視網(wǎng)膜壞死;RD:視網(wǎng)膜脫離;SE:標準誤;OR:比值比;CI:置信區(qū)間;PD:視盤直徑 Note:ARN:acute retinal necrosis;RD:retinal detachment;SE:standard error;OR:odds ratio;CI:confidence interval;PD:papillary diameter

3 討論

除了少數(shù)嚴重的炎癥反應(yīng)導致ARN患眼早期出現(xiàn)滲出性RD[9],大部分ARN繼發(fā)RD通常會發(fā)生于發(fā)病后幾周,甚至幾個月的視網(wǎng)膜瘢痕期。在這個時期,關(guān)于ARN繼發(fā)RD病理生理機制的假說包括以下幾個方面:一是皰疹病毒誘導視網(wǎng)膜細胞溶解,導致篩網(wǎng)樣視網(wǎng)膜組織缺失變薄;二是病毒誘發(fā)的炎癥反應(yīng)持續(xù)損傷視網(wǎng)膜;三是小動脈和脈絡(luò)膜毛細血管閉塞導致視網(wǎng)膜逐漸缺血壞死;四是病變后期受損視網(wǎng)膜的玻璃體和表面形成收縮膜,在正常視網(wǎng)膜和壞死灶交界處引起RD[6,10-11]。

meta分析結(jié)果顯示,ARN繼發(fā)RD的總發(fā)病率為47%,免疫功能正常較免疫功能低下的ARN患者繼發(fā)RD的風險更大[12]。與單純皰疹病毒感染引起的RD相比,帶狀皰疹病毒相關(guān)ARN發(fā)生RD的風險更高[13]。也有研究發(fā)現(xiàn)年輕ARN患者的視網(wǎng)膜組織炎癥反應(yīng)更重,發(fā)生RD并發(fā)癥的風險更高[14]。本研究從臨床特征及治療方法這2個方面提取可能影響ARN繼發(fā)RD的12項相關(guān)因素,發(fā)現(xiàn)了霜枝樣視網(wǎng)膜出血是ARN繼發(fā)RD的獨立危險因素。

在臨床特征方面,本研究發(fā)現(xiàn)RD組患者基線BCVA更差,病程更長,視網(wǎng)膜壞死的范圍更大,侵襲程度更接近后極部,伴有霜枝樣視網(wǎng)膜出血的患眼發(fā)生RD的風險高。霜枝樣視網(wǎng)膜出血是活動性視網(wǎng)膜血管炎的表現(xiàn),包括血管周圍出血、血管鞘和終末動脈栓塞。組織學檢查結(jié)果證實,ARN患眼視網(wǎng)膜動脈炎中存在嗜酸性核內(nèi)包涵體,免疫細胞學檢測也發(fā)現(xiàn)在ARN活動期,視網(wǎng)膜血管壁存在帶狀皰疹病毒抗原的沉積[15]。因此可以推測,霜枝樣視網(wǎng)膜出血所在視網(wǎng)膜區(qū)域病毒引起的免疫反應(yīng)更強烈,對視網(wǎng)膜組織破壞更嚴重;加之玻璃體的炎癥反應(yīng)導致機化和增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變,機化收縮也是RD發(fā)生的重要因素[16]。此外,終末動脈的栓塞可導致遠端視網(wǎng)膜缺血壞死,視網(wǎng)膜附著能力降低。

視網(wǎng)膜壞死灶是ARN的另一重要臨床表現(xiàn),其首先出現(xiàn)于周邊視網(wǎng)膜,向心性融合并向后極部發(fā)展。有研究表明,1區(qū)和視盤受累與不良視力預(yù)后(≤20/200)相關(guān)[17]。最近的一項meta分析顯示,ARN繼發(fā)RD的發(fā)生率隨著視網(wǎng)膜炎受累區(qū)域的增大而增加,累及1～4個象限的RD發(fā)病率分別為13%、33%、41%和45%;同時,也與壞死灶侵襲的程度相關(guān),侵襲到達1、2、3區(qū)的RD發(fā)生率分別為39%、46%和33%[12]。本研究中也顯示,RD組患者視網(wǎng)膜壞死的范圍更大,侵襲程度更接近后極部。分析其原因可能是視網(wǎng)膜壞死由周邊向后極部侵襲,其進展程度與炎癥反應(yīng)程度、病毒載量和是否得到及時、有效的治療相關(guān)。

ARN的治療方法包括全身抗病毒治療、玻璃體腔注射抗病毒藥物、玻璃體切割術(shù)和視網(wǎng)膜光凝治療。全身抗病毒治療平均3.9 d后可以使視網(wǎng)膜炎病變開始消退,并降低對側(cè)眼的發(fā)病率,部分研究結(jié)果認為全身抗病毒治療并不能降低先發(fā)病患眼的RD發(fā)生率[18-19];但相關(guān)的meta分析顯示,全身抗病毒治療可以將RD發(fā)生率從67%降至43%[12]。目前,全身抗病毒治療的持續(xù)時間對于RD的影響尚未見報道。在本研究中,所有的患者均接受了早期靜脈注射和后期口服抗病毒藥物治療,靜脈應(yīng)用抗病毒藥物持續(xù)時間并未影響RD的發(fā)生。

近年來,玻璃體腔注射抗病毒藥物被普遍接受并早期應(yīng)用于ARN患者,與單純?nèi)碇委熛啾?聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射抗病毒藥物(膦甲酸)可有效降低RD發(fā)生率(60%與36%,P=0.03)[13]。Flaxel等[19]研究顯示,聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射抗病毒藥物(膦甲酸)治療的患者比單純?nèi)碇委煾锌赡塬@得≥2行的視力獲益(P=0.01),嚴重視力喪失的發(fā)生率更低,RD的發(fā)生率顯著降低(P=0.03)。但Zhao等[12]的meta分析結(jié)果并不支持該結(jié)論;本研究也未能證實這一點,可能與本研究中納入的玻璃體注射更昔洛韋患者樣本量小有關(guān)。

預(yù)防性玻璃體切割術(shù)對于降低ARN繼發(fā)RD的發(fā)生率尚有爭議。預(yù)防性玻璃體切割可以去除炎癥介質(zhì),減緩視網(wǎng)膜炎癥進展,解除玻璃體視網(wǎng)膜牽引,清除混濁的屈光間質(zhì),使得壞死性視網(wǎng)膜后緣能夠進行更完全的激光視網(wǎng)膜光凝,并放置硅油等長效填塞物以防止隨后RD的發(fā)生。相關(guān)研究表明,預(yù)防性玻璃體切割術(shù)治療ARN可使RD發(fā)生率降低至40%,但是視力預(yù)后無明顯提高[20]。也有研究者認為預(yù)防性玻璃體切割術(shù)并不能降低RD發(fā)生率[17]。本研究中患者行玻璃體切割術(shù)治療的指征包括RD和嚴重的玻璃體混濁影響視力,并無預(yù)防性玻璃體切割術(shù)的病例,故無法評估預(yù)防性玻璃體切割術(shù)的作用。

預(yù)防性視網(wǎng)膜光凝治療ARN繼發(fā)RD的效果存在爭議。在未壞死的視網(wǎng)膜上進行激光光凝治療可增強脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜粘連,但是ARN患者眼球炎癥反應(yīng)使患者在接受視網(wǎng)膜光凝過程中疼痛明顯,瞳孔擴張不良及屈光間質(zhì)混濁也使視網(wǎng)膜光凝難以實施,此外,在受累視網(wǎng)膜上進行激光光凝治療可能產(chǎn)生醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔,進而誘發(fā)RD。有研究證實,58%ARN患眼在預(yù)防性視網(wǎng)膜光凝治療后仍會發(fā)生RD[19]。一項回顧性研究中,預(yù)防性視網(wǎng)膜光凝治療后ARN繼發(fā)RD的發(fā)生率甚至高于未行預(yù)防性光凝治療的患者[3]。為減少混雜,本研究排除了治療過程中采取預(yù)防性視網(wǎng)膜光凝的患者。

綜上所述,霜枝樣視網(wǎng)膜出血是ARN繼發(fā)RD的影響因素。本研究也存在一定的缺陷,由于病例數(shù)較少,對統(tǒng)計分析的準確性存在一定影響,如本研究發(fā)現(xiàn)ARN繼發(fā)RD的患者基線視力更低,病程更久,視網(wǎng)膜壞死的范圍更大,侵襲程度更接近后極部,但是在進行多因素回歸分析的時候差異均無統(tǒng)計學意義;對于既往研究提到的關(guān)于病原體分析、患者免疫功能狀態(tài)和玻璃體腔注射曲安奈德治療等治療因素,因病例過少而未納入分析。同時,由于本研究回顧性病例時間跨度大,病例的篩選可能會導致結(jié)果存在偏倚和分析誤差。此外,由于ARN臨床特征多樣,以及患者不同程度的玻璃體混濁等屈光間質(zhì)因素,對于RD難以進行明確的病因分析及分類,未來尚需進一步擴大樣本量,采用多中心前瞻性的研究進一步探索ARN繼發(fā)RD的影響因素。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝感謝山東第一醫(yī)科大學附屬青島眼科醫(yī)院石德鵬、陳秀麗、馮程程、郇宇醫(yī)生對本研究中病例搜集方面提供的幫助

作者貢獻聲明吳培培:研究設(shè)計與實施,采集、統(tǒng)計分析、解釋數(shù)據(jù),文章撰寫;徐海峰:對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱和指導