韋怡寧 周慧芳

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科,上海200011

甲狀腺眼病(thyroid eye disease,TED)是成人常見的眼眶病,是一種與Graves病(Graves disease,GD)密切相關(guān)的自身免疫性疾病,可致盲、致殘,診療難度大[1-2]。我國(guó)是全球GD高發(fā)病率的國(guó)家之一,亞洲人種GD患者中的TED患病率高達(dá)45%,TED患者群體龐大,其視覺健康和生存質(zhì)量受到了嚴(yán)重影響[3-4]。繼2021年歐洲Graves眼病專家組(European Group on Graves' Orbitopathy,EUGOGO)對(duì)TED指南進(jìn)行更新[5]、2022年中華醫(yī)學(xué)會(huì)首次發(fā)表中國(guó)TED診療指南[6]后,美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association,ATA)聯(lián)合歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)(European Thyroid Association,ETA)回顧了TED領(lǐng)域30余年來的研究成果,于2022年形成《ATA/ETA甲狀腺眼病管理共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)[7]。

在TED診斷和治療體系快速變化、蓬勃發(fā)展的當(dāng)下以及在已發(fā)表的臨床診療指南基礎(chǔ)上,《共識(shí)》納入國(guó)際最新研究成果,從多個(gè)維度展開了即時(shí)、全面和深入的討論,為臨床實(shí)踐提供了更多選擇,并重點(diǎn)從TED的診斷評(píng)估、管理模式、中重度和極重度TED的治療4個(gè)方面提出了34項(xiàng)診療要點(diǎn)?！豆沧R(shí)》同時(shí)解析了臨床工作中現(xiàn)存的難點(diǎn),指出需平衡利弊、綜合考量患者個(gè)人情況及診療手段可行性,幫助內(nèi)分泌科及眼科等相關(guān)學(xué)科的臨床醫(yī)師更好地為患者制定診療方案。

1 重視TED早期診斷與評(píng)估

早期診斷TED是降低該病致盲、致殘率的重要環(huán)節(jié),臨床醫(yī)師需將早期發(fā)現(xiàn)潛在的TED患者作為關(guān)鍵目標(biāo),關(guān)注高?；颊摺！豆沧R(shí)》指出,所有GD患者均應(yīng)檢測(cè)血清促甲狀腺激素受體抗體水平,評(píng)估是否已經(jīng)出現(xiàn)TED癥狀或體征。臨床醫(yī)生應(yīng)分析GD患者是否具有TED發(fā)病的危險(xiǎn)因素并對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行控制,還應(yīng)該進(jìn)行患者教育以提醒患者TED的風(fēng)險(xiǎn),可在內(nèi)分泌科門診向患者分發(fā)TED預(yù)警卡片(圖1)。對(duì)于可疑或確診的患者,應(yīng)盡快轉(zhuǎn)診至TED專科門診。

圖1 TED預(yù)警卡片[8] TED:甲狀腺眼病;GD:Graves病

一旦患者確診TED,需對(duì)其疾病的嚴(yán)重程度和活動(dòng)性進(jìn)行評(píng)估,以明確疾病的病程和分期分級(jí),同時(shí)關(guān)注疾病對(duì)生活質(zhì)量的影響。通常采用臨床活動(dòng)性評(píng)分(clinical activity score,CAS)評(píng)價(jià)TED的活動(dòng)性,對(duì)疾病進(jìn)行分期。根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),CAS≥3/7提示病情處于活動(dòng)期。除CAS外,若患者曾出現(xiàn)視力下降、軟組織炎癥表現(xiàn)加重、眼球運(yùn)動(dòng)受限或眼球進(jìn)行性突出,也可提示病情處于活動(dòng)狀態(tài)。TED的分級(jí)主要根據(jù)眼部臨床癥狀將患者分為輕度、中重度和極重度,其中尤其應(yīng)注意患者是否存在眼球運(yùn)動(dòng)受限和視力損害。

影像學(xué)檢查作為TED診斷和評(píng)估的重要手段,主要包括眼眶電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)和眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)。通過影像學(xué)手段能夠觀察到患者眼眶內(nèi)部情況,可輔助對(duì)不典型患者進(jìn)行鑒別診斷,輔助評(píng)估病情活動(dòng)性、眶尖擁擠程度及術(shù)前規(guī)劃。眼眶CT平掃主要應(yīng)用于需接受眼眶減壓手術(shù)的患者;而眼眶增強(qiáng)MRI可輔助判別病情活動(dòng)情況,避免因患者眼部癥狀和體征不顯著而遺漏了眼眶內(nèi)部可能正在發(fā)生的變化。

大多數(shù)處于發(fā)病早期的輕度TED患者,通常只需進(jìn)行眼部局部支持治療、改善生活方式。但如果不密切隨訪早期輕度患者并進(jìn)行早期干預(yù),則存在疾病進(jìn)展、惡化的風(fēng)險(xiǎn),甚至可能致盲、致殘。因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期干預(yù)在減少中重度、極重度TED患者方面有重要意義。

2 推薦TED多學(xué)科聯(lián)合管理模式

《共識(shí)》推薦對(duì)TED患者采用多學(xué)科聯(lián)合診療模式。TED相關(guān)學(xué)科醫(yī)師需協(xié)同合作,與患者密切溝通,對(duì)患者的眼部和甲狀腺問題同步治療,其中內(nèi)分泌科醫(yī)師與眼科醫(yī)師的診療經(jīng)驗(yàn)與技術(shù)尤其重要。此外,還可根據(jù)患者個(gè)體需求聯(lián)合其他學(xué)科,如心理咨詢,以及核醫(yī)學(xué)科、放射科和放療科等學(xué)科的治療。為了更好地管理患者,可設(shè)立TED專病門診。雖然不同地區(qū)的醫(yī)療體系、醫(yī)療水平和條件千差萬別,專病門診服務(wù)較難普及,但最重要的是臨床醫(yī)師應(yīng)在多學(xué)科聯(lián)合的模式之下為患者提供診療服務(wù)。

3 TED綜合治療策略和選擇

中重度和極重度患者往往需要接受藥物、放射治療以及手術(shù)等序貫、綜合治療方案。這類患者是TED臨床診療的重點(diǎn)人群,務(wù)必盡早接受眼科TED?？漆t(yī)生的專業(yè)管理。在進(jìn)行治療方案的決策時(shí),除了考量治療方案本身的有效性和安全性之外,還應(yīng)綜合考慮多方面問題,包括:疾病的活動(dòng)性、嚴(yán)重程度、病程、對(duì)生活質(zhì)量的影響、治療目標(biāo)、患者年齡、患者的合并癥、患者個(gè)人意愿、治療方案的獲取渠道及費(fèi)用等。

3.1 中重度TED的治療

中重度TED的治療手段主要包括藥物治療、放射治療和手術(shù)治療,其中藥物通常是活動(dòng)期患者首先接受的治療手段。理想情況下,若藥物能有效抑制炎癥反應(yīng)、改善患者癥狀,就能使患者免行手術(shù),因此對(duì)因治療藥物是核心,是TED治療體系中亟需突破的重點(diǎn)。在過去的60余年里,糖皮質(zhì)激素被廣泛應(yīng)用于TED治療,曾為一線治療手段。近年來隨著基礎(chǔ)研發(fā)和臨床試驗(yàn)的推進(jìn),有越來越多的藥物可供中重度活動(dòng)期TED患者使用,尤其是針對(duì)TED免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的生物制劑的應(yīng)用,使得TED的治療范式發(fā)生了質(zhì)的變化[9]。目前應(yīng)用于臨床的生物制劑包括替妥木單抗、利妥昔單抗、托珠單抗等。但《共識(shí)》指出,不同藥物的臨床研究入排標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)估指標(biāo)以及不良反應(yīng)并不統(tǒng)一,導(dǎo)致各類藥物難以直接進(jìn)行橫向比較。TED治療方案的確定建立在綜合決策之上,因此《共識(shí)》總結(jié)了各種藥物的治療結(jié)果、不良反應(yīng)、成本效益評(píng)價(jià)等(表1),并且給出了TED患者合并全身疾病等特殊情況下的藥物推薦意見(表2),為輔助臨床醫(yī)師的診療提供幫助。

表1 中重度活動(dòng)期TED藥物治療有效性[7]藥物總體有效率(%)CAS改善率(%)突眼改善率(%)復(fù)視改善率(%)復(fù)發(fā)率(復(fù)發(fā)時(shí)間)[%(周)]糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊23-5345-830-460-1921-40(12)嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊6380無改善無改善8(12)-11(24)利妥昔單抗a831無改善無改善15(40)利妥昔單抗a60100無改善無改善0(40)替妥木單抗7462777029(51)-37(27)托珠單抗7393277無數(shù)據(jù)安慰劑10-2222-59無改善無改善0(12)-8(51) 注:TED:甲狀腺眼病;CAS:臨床活動(dòng)性評(píng)分 a:利妥昔單抗數(shù)據(jù)來自不同中心的2項(xiàng)研究,被分別列出

表2 中重度活動(dòng)期TED特殊臨床情況的治療方案[7]臨床情況糖皮質(zhì)激素(靜脈滴注或口服)嗎替麥考酚酯a放射治療利妥昔單抗替妥木單抗托珠單抗糖皮質(zhì)激素?zé)o效或不耐受=b? / c? 年齡<35歲 d× d d d慢性感染e×× × / ×肝臟疾病!/ ×! / !/ ×活動(dòng)性胃腸道疾病!! !!/ ×!/ ×心血管疾病!/ × !/ ×f!/ × 糖尿病f!/ × !/ × !/ × 慢性腎病 ! 注:TED:甲狀腺眼病; :優(yōu)選; :可優(yōu)選;!:慎用;=:根據(jù)臨床實(shí)際情況可使用;×:相對(duì)禁忌;?:研究證據(jù)不足 a:通常與糖皮質(zhì)激素(靜脈滴注或口服)聯(lián)用(請(qǐng)注意糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的禁忌證);b:糖皮質(zhì)激素(靜脈滴注或口服)治療(累積劑量4.5 g)后復(fù)發(fā)者,可考慮再次行糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療(累積劑量<8.0 g);c:在病程較短(<9個(gè)月)的TED患者中可能更有效;d:育齡期婦女在治療期間需嚴(yán)格避孕;e:慢性肝炎,結(jié)核病;f:糖尿病視網(wǎng)膜病變和高血壓視網(wǎng)膜病變是放射治療的禁忌證;未控制的糖尿病是糖皮質(zhì)激素和替妥木單抗的禁忌證

《共識(shí)》指出,由于TED的疾病情況在不同個(gè)體間存在差異,且新藥物的臨床證據(jù)尚不充足,還需要開展更多嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),所以目前很難就該病的一線或二線治療給出強(qiáng)有力的推薦意見?！豆沧R(shí)》建議根據(jù)患者情況制定個(gè)體化方案,同時(shí)對(duì)以下4類中重度TED患者給出了治療推薦意見:(1)無顯著眼球突出、不伴復(fù)視者,優(yōu)先選擇靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療;(2)激素治療無效或不耐受者,可接受托珠單抗、利妥昔單抗治療或放射治療;(3)有顯著眼球突出或復(fù)視者,優(yōu)選替妥木治療;(4)有明顯軟組織受累者,可考慮利妥昔單抗治療(尤其病程在9個(gè)月以內(nèi))。中重度TED患者需通過藥物或放射治療將疾病控制在非活動(dòng)期、甲狀腺功能正常且穩(wěn)定后,方可根據(jù)個(gè)體情況選擇眼科手術(shù)進(jìn)行功能及外觀的矯正和修復(fù)。

3.2 極重度TED的治療

極重度TED患者包括出現(xiàn)甲狀腺眼病視神經(jīng)病變(dysthyroid optic neuropathy,DON)和/或嚴(yán)重暴露性角膜病變的患者。針對(duì)極重度患者,現(xiàn)仍普遍采用大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊的手段進(jìn)行緊急治療,期間密切監(jiān)測(cè)患者的眼部癥狀。若在治療2周內(nèi)視力無改善、或者出現(xiàn)結(jié)膜脫垂加重等疾病進(jìn)展表現(xiàn),則應(yīng)盡早為患者進(jìn)行充分的眼眶減壓手術(shù)以挽救視力。需要注意的是,大部分極重度患者的視力下降是由眼外肌增粗、壓迫視神經(jīng)所引起,但有少數(shù)患者是由于眼球突出導(dǎo)致視神經(jīng)受到牽拉、從而出現(xiàn)視力下降,被稱為牽拉性視神經(jīng)病變,這種情況通常無法通過藥物治療獲得改善,必須及時(shí)采取眼眶減壓手術(shù)以改善眼球突出狀況,從而改善視力。

此外,《共識(shí)》提出可考慮應(yīng)用放射治療預(yù)防或輔助治療DON。近年有個(gè)別報(bào)道稱部分新型生物制劑和免疫抑制劑也對(duì)DON有一定的治療效果,如替妥木單抗和托珠單抗,但仍需進(jìn)一步開展隨機(jī)對(duì)照臨床研究予以佐證[10]。

4 TED現(xiàn)存問題與未來研究方向

新藥研發(fā)和手術(shù)技術(shù)進(jìn)步為TED患者帶來了更多和更優(yōu)的治療選擇,但我們需要對(duì)新興治療方法開展進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)研究。比如替妥木單抗,作為全球首創(chuàng)的TED靶向藥物,展現(xiàn)出良好且較持續(xù)的治療效果,但是仍然有17%～31%的患者接受治療后沒有獲得理想的療效,并且該藥的遠(yuǎn)期效果和相關(guān)不良反應(yīng)還需要?dú)v經(jīng)時(shí)間的考驗(yàn)[11-13]。除此之外,不同地區(qū)醫(yī)療體系的差異、藥物可及性和治療費(fèi)用等問題,同樣也會(huì)成為治療方案推廣過程中需要克服的問題。

TED作為困擾了全球醫(yī)學(xué)科學(xué)界2個(gè)世紀(jì)的難題,目前尚有重重難關(guān)等待研究人員的攻克,比如缺乏早期預(yù)測(cè)手段,疾病評(píng)估方法不夠客觀和全面,發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步闡明,需要開發(fā)出針對(duì)不同類型TED患者的對(duì)因治療方法,復(fù)發(fā)性、難治性患者仍然是臨床治療的難題[14]?！豆沧R(shí)》的發(fā)布為臨床醫(yī)師更深入地認(rèn)識(shí)TED提供了幫助,也在層層剖析的過程中為研究人員們構(gòu)建起了未來TED的探索方向和空間。相信隨著更多研究的組織和開展,TED的診療水平能不斷得到提升。