翟曉艷,呂曉珍,倪愛華,劉粹

遲發(fā)性運動障礙(tardive dyskinesia,TD)是一種以不自主舞蹈樣或徐動樣運動為特征的運動障礙,最早體征常為舌或口唇周圍的輕微震顫,累及身體其他部位時表現(xiàn)為手腳的舞蹈樣動作、手足徐動樣表現(xiàn)、頸部和軀干的異常姿勢等,嚴重時危及生命[1]。

TD多在長期服用抗精神病藥物或多巴胺受體阻滯劑治療中出現(xiàn)[2],抗精神病藥引起TD患病率平均可達25.3%[3],停藥后癥狀仍會持續(xù)存在[4-5],其引起的功能缺陷和病恥感嚴重影響患者的生活質量,TD一旦發(fā)生,治療較為困難[6],因此TD重在預防[7]。既往對TD危險因素的研究多未區(qū)分是第1代抗精神病藥(first generation antipsychotic,FGAs)還是第2代抗精神病藥(second generation antipsychotic,SGAs)引起的,其中危險因素常包括年齡較大、女性、較長的病程、智力殘疾和腦損傷、吸煙、早期帕金森、抗膽堿能藥共同使用等[8]。國外一項關于28例非老年精神分裂癥患者應用SGAs出現(xiàn)TD的研究發(fā)現(xiàn)早期錐體外系癥狀(extrapyramidal symptoms,EPS)、共病強迫癥是其危險因素[9],國內尚無關于使用SGAs發(fā)生TD危險因素的研究。目前精神病性癥狀的治療以藥物為主,藥物中以SGAs為主,但SGAs導致TD的危險因素尚不清晰,且既往研究例數(shù)相對較少。本研究旨在探討使用SGAs后出現(xiàn)TD的危險因素,為預防TD、指導臨床應用及為藥理學研究提供一定的參考線索。

1 對象和方法

1.1 對象

納入北京大學第六醫(yī)院2006年8月1日至2016年3月17日近10年期間的住院患者,選取病案室中有明確TD診斷且使用SGAs半年后出現(xiàn)TD的病例為病例組,選取與病例組對應的半月內無TD診斷的、與病例組主要診斷一致的病例為對照組,按1∶1比例與病例組進行年齡、性別匹配。

入組標準:①TD(G24)符合《國際疾病分類》第10版(international classification of diseases-10,ICD-10)診斷標準;②接受SGAs治療超過半年,沒有FGAs接觸史;③病史明確、資料齊全。排除標準:①帕金森綜合征、Tourette綜合征、Huntinton舞蹈病、口腔疾病等引起的口面、軀體異常運動;②疾病診斷中含有運動障礙的疾病;③使用FGAs、抗抑郁藥或其他神經阻滯劑出現(xiàn)TD的病例。研究調查計劃經河北省人民醫(yī)院倫理委員會批準(2022112)。

1.2 方法

1.2.1 研究方法

病案室調取近10年期間符合TD診斷的住院病例共209例,對每一份病例進行翻閱,兩組采用病例對照研究分析病例組出現(xiàn)TD的影響因素。記錄一般人口學資料,包括性別、年齡、住院次數(shù)、首次發(fā)病年齡、初次用藥年齡、受教育程度、既往病史、吸煙史、是否早期出現(xiàn)EPS,是否做過電休克,是否曾用抗膽堿能藥、應用抗精神病藥史等。

1.2.2 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析,計數(shù)資料以頻數(shù)和構成比表示,組間比較采用χ2檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)M(P25,P75)表示,組間比較應用非參數(shù)檢驗(Kruskal-Wallis檢驗);采用二分類Logistic回歸分析影響因素;設定檢驗水準P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料分析

符合病例組入組標準要求者共80例。即研究共入組160例,其中病例組80例,對照組80例。男性67例(41.9%),女性93例(58.1%);年齡12～76歲,平均年齡(31±14)歲。156例為精神分裂癥患者,4例為雙相情感障礙患者,2例為癡呆患者,2例為精神發(fā)育遲滯患者。

2.2 應用SGAs出現(xiàn)TD的單因素分析

分析發(fā)現(xiàn)住院次數(shù)、初次用藥年齡、是否早期出現(xiàn)EPS、是否曾應用抗膽堿能藥,應用抗精神病藥史有統(tǒng)計學意義(P均<0.05),其他均無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.3 應用SGAs出現(xiàn)TD的多因素分析

將單因素分析及文獻中查到有意義變量進行二分類Logistic回歸分析,以是否發(fā)生TD為因變量,住院次數(shù)、首次發(fā)病年齡、初次用藥年齡、受教育程度、是否早期有EPS史、是否曾使用抗膽堿能藥、應用抗精神病藥物情況為自變量。結果顯示:首次發(fā)病年齡大、初次用藥年齡小、受教育程度低、早期EPS史、應用利培酮均是發(fā)生TD的獨立危險因素(P均<0.05),其他均無統(tǒng)計學意義。詳見表2。

3 討論

一項關于精神科住院治療患者TD危險因素的研究中發(fā)現(xiàn)[10],TD患病率與年齡的增加相關,即高齡是患TD的危險因素,該研究未區(qū)分FGAs還是SGAs引起的TD,本研究發(fā)現(xiàn)即使應用SGAs仍有首次發(fā)病年齡越大,發(fā)生TD概率更高的結局。因此,無論應用FGAs還是SGAs,使用抗精神病藥中需注意觀察那些發(fā)病年齡晚、年齡較高的患者。本研究發(fā)現(xiàn),初次用藥年齡越小,發(fā)生TD的概率越高,初次用藥年齡越小,意味著病程長,應用抗精神病藥時間長,因此應用SGAs時,需注意那些初次用藥年齡較小的患者。一項同樣未區(qū)分抗精神病藥種類的研究中指出[11],受教育程度較低是發(fā)生TD的危險因素,本研究發(fā)現(xiàn)應用SGAs出現(xiàn)TD的危險因素中,小學文化者更易發(fā)生TD。文化程度低的患者可能對疾病、TD癥狀缺乏了解,易引起TD嚴重損害,提示需要做好患者教育,若出現(xiàn)TD相關癥狀,應立即囑患者就診調整治療方案。有研究發(fā)現(xiàn)[12],TD潛在的危險因素包括錐體外系癥狀史、其他運動障礙(帕金森癥、運動遲緩、震顫和肌陣攣),但該研究仍然未區(qū)分抗精神病藥的種類。本研究提示應用SGAs早期如果出現(xiàn)錐體外系癥狀(EPS)更易出現(xiàn)TD癥狀。而一項針對非老年精神分裂癥患者使用SGAs出現(xiàn)TD的影響因素研究中發(fā)現(xiàn)[9],急性肌張力障礙病史與TD顯著相關,這也與本研究相符,更加支持增加錐體外系癥狀的SGAs藥物方案很可能導致TD風險增加,因此若患者使用SGAs早期出現(xiàn)EPS,仍應及時調整治療方案、避免使用引起EPS的藥物。

雖然SGAs在導致TD患病率方面明顯低于FGAs[13],仍有報道小劑量喹硫平可導致TD[14],而不同種抗精神病藥TD患病率可能存在差異,有研究顯示奧氮平和阿立哌唑優(yōu)于其他SGAs[15],這可能與其藥理差異有關[16]。目前TD發(fā)生原因不明,可能機制有多巴胺受體超敏假說、神經元變性凋亡假說、氧化應激、遺傳因素等[17],較普遍的是多巴胺受體超敏假說[18]。長期使用FGAs導致TD,一般認為是由于黑質-紋狀體DA通路D2受體的改變導致,多巴胺受體超敏假說認為這些受體可能試圖克服藥物導致的受體阻斷,而處于超敏狀態(tài)。美國食品藥品監(jiān)督管理局先后批準氘丁苯那嗪(deutetrabenazine,DBZ)、纈苯那嗪(valbenazine,VBZ)用于治療TD,其機理是減少紋狀體中突觸前多巴胺輸出,從而減少不自主運動[19]。超低頻經顱磁刺激治療也可改善TD患者臨床癥狀、生活能力及生活質量,可能與其通過調節(jié)神經遞質的電活動有關[20]。從治療有效性看來,TD的發(fā)生與多巴胺受體超敏有重要關系。依據(jù)藥理學SGAs可從4個方面進行定義[21]:①5-羥色胺-多巴胺受體拮抗劑。5-羥色胺2A(5-HT2A)拮抗劑可導致多巴胺神經元的脫抑制,刺激多巴胺釋放,降低藥物與受體的結合從而減輕了EPS。以利培酮為代表。②可以快速解離的多巴胺D2受體拮抗劑。與D2受體的快速解離能夠預示錐體外系不良反應可能性小,低效價藥物(如氯氮平、喹硫平)比高效價的藥物(如利培酮)能夠更快從D2受體上解離開。③D2受體部分激動劑。起到“剛剛好”達到抗精神病作用而不引起EPS。代表藥:阿立哌唑,氨磺必利。④5-羥色胺受體部分激動劑。5-羥色胺1A(5-HT1A)受體的激動作用可以增加多巴胺的釋放和減少谷氨酸鹽的釋放,可降低EPS風險。代表藥:齊拉西酮、喹硫平、氯氮平。當出現(xiàn)TD時,通常建議改用氯氮平,但有報告顯示氯氮平的風險與其他非典型抗精神病藥相比,未發(fā)現(xiàn)藥物間的顯著差異[22],提示其他SGAs可能與氯氮平同樣存在某些減少TD的機制。本研究發(fā)現(xiàn),在SGAs種類中利培酮組發(fā)生TD的概率高,奧氮平組較少引起TD,可能與D2 受體的快速解離而減少TD不良反應有關,也可能與5-HT1A受體的激動可以增加多巴胺的釋放和減少谷氨酸鹽的釋放有關,可在以后的藥理基礎研究中進一步探討證實。雖然在進行藥物分類時盡量遵循了藥理學歸類,但搜集病例中發(fā)現(xiàn)部分患者聯(lián)合使用SGAs,仍然發(fā)現(xiàn)利培酮組較其他組(聯(lián)合用藥組)更易出現(xiàn)TD,需要引起臨床重視,使用利培酮或聯(lián)合使用利培酮時應高度警惕TD的高頻出現(xiàn)。另外,SGAs藥物分組中按精神科教科書進行了分類,但臨床上2種抗精神病藥甚至多種藥物聯(lián)用的現(xiàn)象普遍,劑量的計算也受到限制,為研究帶來困難,以后可擴大樣本量、使用不同方法學進一步探討?？傊?臨床醫(yī)生應了解引起TD的高風險藥物,充分評估用藥的必要性,與患者及家屬討論獲益和風險,為避免TD發(fā)生盡量使用引發(fā)概率小的藥物,監(jiān)測藥物不良反應。

研究中將性別、年齡進行了匹配,故未能對兩項指標進行探討,以期以后補充研究。同樣未區(qū)分FGAs還是SGAs的研究顯示[11,23],吸煙是否為TD危險因素存在爭議,器質性腦損傷可能與TD相關,本研究未發(fā)現(xiàn)使用SGAs發(fā)生TD危險因素與以上因素有關,可能與SGAs對腦功能影響較少有關;長期服用抗膽堿能藥對TD的影響一直存在分歧,一種觀點認為服用抗膽堿能藥與TD呈正相關[24],另一種觀點認為尚沒有可靠的證據(jù)證明長期服用抗膽堿能藥可導致TD[25],本研究單因素分析中發(fā)現(xiàn)是否使用抗膽堿能藥差異具有統(tǒng)計學意義,而多因素分析中差異無統(tǒng)計學意義,以后可進一步擴大樣本量研究。另外本研究存在一定局限性,本研究收集了2006年至2016年10年間住院患者的數(shù)據(jù),但因門診患者病歷數(shù)據(jù)記錄缺乏、混雜因素過多,故未能納入門診患者,且當時SGAs上市時間并不長,因此期待以后有更大樣本量的研究。本研究是一項回顧性研究,影響因素較多,如服藥的總時間,藥物的劑量可能對TD的發(fā)生都會有重要的影響,本研究沒有考慮這兩種因素。利培酮是國內第一個上市的第2代抗精神病藥,利培酮早期使用非常廣泛,可能會導致研究的偏差。希望以后從不同醫(yī)院調查長期住院的精神分裂癥患者TD發(fā)生情況以及影響因素,增加研究結果質量。

總之,預防仍是管理TD的最佳策略,應注意那些住院頻率高、首次發(fā)病年齡大、初次用藥年齡小、受教育程度低、早期有EPS史、長期應用利培酮的患者,定期監(jiān)測TD、做好患者教育、及時調整治療方案對預防TD很重要。希望未來研究能為TD的臨床、生物學危險因素、抗精神病藥藥理學提供更多的信息,有助于個體化治療,降低TD風險。

致謝:本研究數(shù)據(jù)收集過程中得到北京大學第六醫(yī)院信息科、病案室的幫助,在此一并致謝。