王 南,王志法,王曉玲,吳潤暉,成曉玲*

0 引言

艾曲泊帕(Eltrombopag)作為非肽類、小分子血小板生成素受體激動劑(Thrombopoietin receptor agonists,TPO-RAs),被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于1歲及以上兒童和成人慢性免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia,ITP)、慢性丙型肝炎相關(guān)性血小板減少癥(Chronic hepatitis C-associated thrombocytopenia)和成人重度再生障礙性貧血(Severe aplastic anemia,SAA)的治療。艾曲泊帕于2023年3月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批準(zhǔn),用于既往對免疫抑制治療 (Immunosuppressive therapy,IST)緩解不充分的SAA患者,這是艾曲泊帕繼2022年5月被NMPA批準(zhǔn)用于6～11歲兒童ITP之后的又一適應(yīng)證。隨著艾曲泊帕在臨床的廣泛應(yīng)用,與之相關(guān)的不良反應(yīng)報道也逐漸增多,尤其是在兒童患者中。因此,本文對國內(nèi)外兒童群體中使用艾曲泊帕所致的不良反應(yīng)(Adverse drug reaction,ADR)進行統(tǒng)計分析,探討艾曲泊帕相關(guān)ADR在兒童患者中的發(fā)生特點和一般規(guī)律,以期為兒童患者安全合理應(yīng)用艾曲泊帕提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 以中文關(guān)鍵詞“艾曲泊帕/艾曲波帕”“不良反應(yīng)”“兒童”和英文關(guān)鍵詞“eltrombopag”“adverse reactions”“child”在知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫檢索,檢索時間為建庫至2023年5月。納入標(biāo)準(zhǔn):①患者年齡<18歲;②患者在研究期間使用艾曲泊帕單藥治療;③病例基本信息明確;④艾曲泊帕用藥目的、劑量和療程明確。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)報道的案例文獻;②綜述、Meta分析等二次文獻;③描述不詳盡的文獻。按照納排標(biāo)準(zhǔn),最終納入艾曲泊帕致兒童不良反應(yīng)文獻22篇,其中中文文獻7篇,英文文獻15篇,共計納入患者800例。

1.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法 對入選文獻逐篇閱讀,提取文獻詳細(xì)信息、患者基本情況、不良反應(yīng)和轉(zhuǎn)歸情況等信息,使用Microsoft Ecxel歸納整理和統(tǒng)計分析。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》判斷藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻基本信息 共納入文獻22篇,應(yīng)用艾曲泊帕治療的患兒800例,783例報告了性別,其中女性354例,男性429例?；純耗挲g0.58～18歲,原患疾病為ITP、SAA、造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic stem-cell transplant,HSCT)后血小板減少癥等,艾曲泊帕使用劑量和療程如表1所示。

表1 納入文獻基本信息

2.2 原患疾病分布 在800例患者中,原患疾病為ITP的患者共667例,占83.38%。其中,原文獻中明確ITP類型的患者共473例(70.91%):慢性ITP(Chronic ITP,cITP)415例(62.22%),持續(xù)性ITP(Persistent ITP,pITP)53例 (7.95%),新診斷ITP(Newly diagnosed ITP,nITP)5例(0.75%)。因HSCT后血小板減少癥患者共100例,占12.50%。原患疾病為SAA的患者共30例,占3.75%。其他疾病3例,占0.38%,包括骨髓-胰腺綜合征(Pearson syndrome)、迪格奧爾格綜合征(DiGeorge syndrome)、濕疹-血小板減少-免疫缺陷綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS),如表2所示。

表2 原患疾病分布

2.3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 800例患兒中,共發(fā)生ADR 246例,涉及多個器官和系統(tǒng),包括消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及黏膜系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)和眼部。其中,消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率最高,共120例(48.78%),主要涉及轉(zhuǎn)氨酶升高40例、膽紅素升高37例、堿性磷酸酶升高16例、腹痛13例、惡心11例、嘔吐2例、自身免疫性胰腺炎1例。其次是血液系統(tǒng),共發(fā)生不良反應(yīng)69例(28.05%),臨床表現(xiàn)包括鐵缺乏29例、血小板升高26例、骨髓纖維化7例、出血6例和貧血1例,其他不良反應(yīng)發(fā)生情況見表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

2.4 艾曲泊帕在不同疾病中的應(yīng)用與ADR發(fā)生情況 667例ITP患兒的中位劑量的范圍為12.5～75 mg/d,中位治療持續(xù)時間的范圍為3～33.6個月,共發(fā)生ADR 208例,以轉(zhuǎn)氨酶升高、鐵缺乏、血小板增多、胃腸道不適等ADR為主。HSCT后血小板減少的100例患兒中,中位劑量的范圍為50～150 mg/d,中位治療持續(xù)時間的范圍為0.8～2.4個月,共發(fā)生ADR 16例,以轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高為主。在30例SAA患兒中,中位劑量的范圍為25～75 mg/d,中位治療持續(xù)時間的范圍為3～15個月,共發(fā)生ADR 20例,以轉(zhuǎn)氨酶升高和膽紅素升高為主。余下的3例患兒中發(fā)生2例ADR,分別是白內(nèi)障進展和血栓事件,見表4。

表4 不同疾病中艾曲泊帕的使用情況以及ADR發(fā)生情況

在246例ADR中,CTCAE 3～4級ADR共發(fā)生4例,其中3級2例,4級2例,均發(fā)生在原患疾病為HSCT后血小板減少癥患者中。其中2例3級ADR是在同一例患者中出現(xiàn)膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高,但當(dāng)患者急性移植物抗宿主病(Acute graft-versus-host disease,aGVHD)治療藥物由環(huán)孢素調(diào)整為他克莫司后,患兒肝功能好轉(zhuǎn)。2例4級ADR是轉(zhuǎn)氨酶升高,發(fā)生時的用藥劑量均為150 mg/d。其中1例患兒停止艾曲泊帕治療后轉(zhuǎn)氨酶降至正常范圍,重啟治療后轉(zhuǎn)氨酶再度升高,后換用羅普司亭繼續(xù)治療;另1例患者的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生在患者多器官衰竭死亡前,經(jīng)諾氏(Naranjo′s)評估量表[23]評分為3分,該患者的轉(zhuǎn)氨酶升高情況屬于“有可能是不良反應(yīng)”。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸 246例ADR中,原文獻中有明確提到不良反應(yīng)處置與轉(zhuǎn)歸描述的共112例,其中46例(41.07%)經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)/恢復(fù),33例(29.46%)停藥后好轉(zhuǎn)/恢復(fù),14例(12.50%)調(diào)整劑量后好轉(zhuǎn)/恢復(fù),9例(8.04%)經(jīng)多種手段干預(yù)后好轉(zhuǎn)/恢復(fù),自行恢復(fù)7例(6.25%),3例(2.68%)經(jīng)處理后ADR未緩解,如表5所示。

表5 ADR處置與轉(zhuǎn)歸

2.6 關(guān)聯(lián)性評價 按照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》判斷藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性。納入使用艾曲泊帕患兒800例,不良反應(yīng)報告共246例。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》,肯定相關(guān)1例(0.41%),很可能相關(guān)192例(78.05%),可能相關(guān)52例(21.14%),可疑1例(0.41%)。其中,1例HSCT后血小板減少癥的患兒在艾曲泊帕治療過程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,停用一段時間后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)至正常水平,重啟艾曲泊帕治療,轉(zhuǎn)氨酶再次升高,后換用羅普司亭治療,判定為肯定。1例SAA患兒在使用艾曲泊帕后出現(xiàn)骨梗死,可能是由于患兒在治療前使用類固醇引起的,且目前國內(nèi)外相關(guān)研究中暫未有艾曲泊帕致骨梗死的不良反應(yīng)研究報告,判定為可疑。

3 討論

3.1 患兒基線特征與超說明書用藥 艾曲泊帕目前獲批的兒童適應(yīng)證僅有FDA批準(zhǔn)的1歲及以上cITP患者的治療,以及NMPA批準(zhǔn)的6歲及以上cITP患者的治療。但艾曲泊帕在兒童患者中的超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在,主要涉及患兒年齡與適應(yīng)證兩個方面。在服藥年齡上,800例患兒中,用藥年齡最小為0.58歲,有2篇文獻涉及<1歲的患兒,原患疾病分別為ITP和HSCT后血小板減少癥[3,10]。在用藥適應(yīng)證上,800例患兒中原患疾病主要是cITP,其中不乏一些pITP與nITP的患兒,此外,還涉及SAA、HSCT后血小板減少癥以及其他血液系統(tǒng)疾病。

3.2 艾曲泊帕在兒童群體中ADR發(fā)生特點 艾曲泊帕在兒童患者中整體耐受性良好,ADR主要集中在CTCAE 1～2級,經(jīng)減量、停藥、對癥處理后,97.32%的ADR獲得緩解。246例ADR主要累及消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng),占ADR總數(shù)的76.83%,主要臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶升高,以及鐵缺乏和血小板升高(血小板計數(shù)>400×109/L)。

FDA建議在使用艾曲泊帕治療前和治療期間應(yīng)監(jiān)測肝功能,其原因可能與艾曲泊帕分子結(jié)構(gòu)中含有致肝毒性的聯(lián)苯結(jié)構(gòu)有關(guān),對于肝功能正常的患兒,在治療期間ALT≥3倍參考值上限(Upper limit of normal value,ULN )時應(yīng)停止治療[24]。艾曲泊帕主要在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450酶(CYP)1A2、CYP2C8氧化代謝,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1、UGT1A3葡萄糖醛酸化代謝,主要以原型和代謝產(chǎn)物的形式通過糞便排泄[25-26]。艾曲泊帕可抑制UGT1A1和有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)1B1,導(dǎo)致高間接膽紅素血癥。一般情況下,若膽紅素水平升高,應(yīng)進行膽紅素分類檢測,3～5 d內(nèi)復(fù)查并評估肝功能[24]。堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)作為一種非特異性肝酶,在兒童的生長發(fā)育過程中可能生理性增加,大多數(shù)患兒ALP升高后自發(fā)下降,沒有ALP升高致顯著臨床癥狀的報告[3]。

由于其結(jié)構(gòu)特性,艾曲泊帕易與金屬離子結(jié)合,尤其是與鐵離子的螯合作用,可導(dǎo)致患者出現(xiàn)鐵缺乏[27-28]。因此,艾曲泊帕需要嚴(yán)格空腹服用,以避免與食物結(jié)合導(dǎo)致藥物失效,同時,對有貧血癥狀的患兒,需定期監(jiān)測鐵蛋白水平,加強患兒日常飲食中鐵元素的攝入,必要時可治療性補充鐵劑。另外,有研究表明,艾曲泊帕的鐵螯合作用在急性髓系白血病[29]、肝細(xì)胞癌[30]、骨髓增生異常綜合征[31]、再生障礙性貧血[32]等疾病治療中發(fā)揮作用,這也有望作為艾曲泊帕適應(yīng)證擴展的依據(jù)。對于服用艾曲泊帕而導(dǎo)致血小板升高的患兒,臨床通常予以停藥處理。沒有因血小板增多導(dǎo)致的不良反應(yīng)(如血栓形成)等文獻報告,大多患兒在停藥后一段時間內(nèi)血小板降至正常范圍。有研究顯示,擁有東亞血統(tǒng)的患者艾曲泊帕的血漿暴露率比歐美患者高43%[33],提示在東亞患者中應(yīng)使用較低的起始劑量,并在治療期間保持每周至少一次的血小板計數(shù)監(jiān)測頻率,根據(jù)患者血小板的水平及時調(diào)整用藥劑量。

3.3 艾曲泊帕在不同疾病中ADR發(fā)生特點 艾曲泊帕在ITP、SAA、HSCT后血小板減少癥中的用藥劑量、療程不同,與之相關(guān)的ADR發(fā)生情況也有所不同。在用藥劑量上,ITP

3.4 艾曲泊帕在兒童與成人群體中ADR發(fā)生的異同 艾曲泊帕說明書中提示,在用藥過程中需要重點關(guān)注肝膽功能實驗室檢查異常、血栓栓塞、骨髓纖維化、白內(nèi)障等ADR。倪倍倍等[35]和曹珊珊等[36]對成人使用艾曲泊帕和TPO-RAs導(dǎo)致的不良反應(yīng)進行統(tǒng)計分析,結(jié)果與本研究不同,顯示艾曲泊帕在成人患者中的主要ADR是血栓栓塞。這可能與成人患者常含有血栓栓塞相關(guān)因素,包括遺傳性因素(因子V Leiden突變,缺乏C蛋白、S蛋白、抗凝血酶等)和獲得性因素(ATIII缺乏、抗磷脂綜合征、長期制動、惡性腫瘤、避孕和激素替代療法、手術(shù)/外傷、肥胖等)有關(guān)[37-38]。在本研究中,血栓栓塞事件共發(fā)生5例,這5例患者均存在上述一種或多種血栓栓塞相關(guān)因素。盡管兒童相較于成人患者,具有低齡狀態(tài)、用藥劑量小等特點,但對于有血栓栓塞風(fēng)險的患兒,在開始艾曲泊帕治療之前,應(yīng)該權(quán)衡藥物治療的獲益與風(fēng)險,治療期間應(yīng)根據(jù)指南要求密切監(jiān)測血小板計數(shù),必要時考慮減少艾曲泊帕劑量或停止治療。

在本研究中,艾曲泊帕應(yīng)用于兒童患者所致ADR情況基本涵蓋藥品說明書對于安全性的描述,但與成人相比,具有一定的兒童特色。兒童患者最常見的ADR為轉(zhuǎn)氨酶升高、鐵缺乏、腹部不適、血小板增多癥等,總體耐受情況良好。因此,在兒童用藥過程中,對發(fā)生率較高的ADR進行有針對性的監(jiān)測與預(yù)防,是提高患兒用藥依從性及臨床治療有效率的有效方法。

綜上所述,兒童患者使用艾曲泊帕致ADR可涉及全身多個系統(tǒng),主要以消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)為主,絕大多數(shù)ADR發(fā)生輕微,經(jīng)減停藥或?qū)ΠY處理后可恢復(fù)。由于艾曲泊帕在臨床上超說明書用藥廣泛,在ITP、SAA和HSCT后血小板減少癥3種疾病中,ADR發(fā)生情況有所差異,其主要原因與艾曲泊帕的用藥劑量與用藥療程有關(guān)。因此,在臨床治療過程中,應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,密切監(jiān)測肝功能、血小板等情況,個體化調(diào)整用藥劑量,對發(fā)現(xiàn)的ADR及時干預(yù)處理,提高艾曲泊帕在兒童群體中的用藥安全性。