盧 璐,馮 煜,閻 良*

0 引言

免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitor,ICI)是一種新型的抗腫瘤藥物,目前已被批準應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療,主要包括細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)抑制劑及程序性死亡受體-1(Programmed death-1,PD-1)及其配體 (Programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制劑。該類藥物通過阻斷CTLA-4和PD-1/PD-L1與相應(yīng)受體結(jié)合,增強T淋巴細胞活性,激活機體免疫識別并清除免疫逃逸的腫瘤細胞,從而發(fā)揮抗腫瘤作用[1-2]。由于正常組織和腫瘤細胞存在同源抗原或抗原表位,所以當T細胞被活化后,正常組織也可能會受到免疫損傷,從而出現(xiàn)包括皮膚、黏膜、甲狀腺、胃腸道、肝臟、肺及心臟等系統(tǒng)不同程度的免疫相關(guān)不良事件(Immune-related adverse events,irAEs)[3],導(dǎo)致患者治療終止,甚至危及生命。結(jié)腸是irAEs較常見的靶器官之一,患者可出現(xiàn)腹瀉及結(jié)腸炎相關(guān)的臨床表現(xiàn)。

本研究擬通過收集上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院6例ICI相關(guān)性結(jié)腸炎患者的臨床資料,分析并總結(jié)ICI相關(guān)性結(jié)腸炎的病程特點、臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡及組織學(xué)特點、治療方法以及患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況,為ICI相關(guān)性結(jié)腸炎的診斷和治療提供臨床經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本課題組回顧性收集了2021年1月至2022年2月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院診治的ICI相關(guān)性結(jié)腸炎患者6例,運用臨床流行病學(xué)研究方法,分別采集患者的信息,包括患者的年齡、性別、原發(fā)腫瘤類型及分期、ICI治療啟動至相關(guān)結(jié)腸炎發(fā)病的時間、結(jié)腸炎的臨床及內(nèi)鏡表現(xiàn)、嚴重程度分級、治療方法及相關(guān)預(yù)后情況。所有病例具備完整的門診及住院病歷。

1.2 納入及排除標準 納入標準:①年齡≥18歲;②經(jīng)病理檢查診斷為惡性腫瘤,且在結(jié)腸炎起病前有ICI藥物治療史;③所有病例均符合我國《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南(2023版)》[4]中ICI相關(guān)性結(jié)腸炎的診斷標準(包括用藥史、實驗室檢查、內(nèi)鏡和組織學(xué)表現(xiàn))。排除標準:患者原發(fā)腫瘤消化道轉(zhuǎn)移、放射性腸炎、缺血性腸炎、感染性腸炎、炎癥性腸病或存在導(dǎo)致腸炎的其他原發(fā)疾病。

1.3 觀察指標

1.3.1 ICI相關(guān)性結(jié)腸炎嚴重程度分級及相應(yīng)治療方案 根據(jù)我國ICI相關(guān)的毒性管理指南[4],將ICI相關(guān)性結(jié)腸炎分為4級,并予治療方案推薦。見表1。

表1 免疫檢查點抑制劑相關(guān)性結(jié)腸炎的分級管理

1.3.2 ICI 相關(guān)性結(jié)腸炎分型 參照2005年蒙特利爾分類法(The Montreal classification)[5]確定腸道病變范圍,分別為直腸型(E1)、左半結(jié)腸型(E2)、廣泛結(jié)腸型(E3)。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般情況及ICI相關(guān)性結(jié)腸炎起病情況 6例患者中男性5例,女性1例,ICI相關(guān)性結(jié)腸炎診斷年齡為48～70歲;其中小細胞肺癌IV期4例,腎透明細胞癌IIa期2例。6例患者在接受2～6次抗PD-1/PD-L1療程后,出現(xiàn)ICI相關(guān)性結(jié)腸炎,中位療程為4.1個;首次接受抗PD-1/PD-L1治療至ICI相關(guān)結(jié)腸炎起病時間為14～84 d,中位時間為53 d。6例患者中有4例小細胞肺癌患者接受抗PD-1/PD-L1聯(lián)合化療,腎透明細胞癌患者則僅接受抗PD-1單藥治療。3例患者經(jīng)腫瘤免疫治療后病情部分緩解,2例患者病情穩(wěn)定,1例患者用藥14 d后,即出現(xiàn)4級ICI相關(guān)性結(jié)腸炎而死亡,故未評估腫瘤療效。

2.2 研究對象ICI相關(guān)性結(jié)腸炎臨床表現(xiàn)和內(nèi)鏡及病理表現(xiàn) 所納入的6例患者中,2級ICI相關(guān)性結(jié)腸炎4例,均為E2型,3級、4級各1例,均為E3型?；颊叩陌Y狀主要是腹瀉(6/6例)、腹痛(3/6例)、黏液血便(5/6例)。6例患者均在出現(xiàn)癥狀后行結(jié)腸鏡檢查,并行多部位組織活檢?；颊呓Y(jié)腸鏡下主要表現(xiàn)為彌漫而連續(xù)性的黏膜糜爛、充血水腫(圖1A、1B),2例3～4級ICI相關(guān)性結(jié)腸炎患者鏡下可見多發(fā)不規(guī)則潰瘍(圖1C、圖1D)。黏膜活檢病理均表現(xiàn)為黏膜活動性炎癥伴隱窩炎、隱窩膿腫、隱窩扭曲、分支,部分腺上皮低級別上皮內(nèi)瘤變。1例4級ICI相關(guān)性結(jié)腸炎病理活檢除上述表現(xiàn)外,還在多部位腸黏膜見局部膿性滲出及大片壞死,黏膜間質(zhì)出血水腫明顯,伴有隱窩萎縮或隱窩破潰、黏液潴留(圖2)。

圖1 免疫檢查點抑制劑相關(guān)性結(jié)腸炎患者結(jié)腸鏡下表現(xiàn)

圖2 免疫檢查點抑制劑相關(guān)性結(jié)腸炎患者結(jié)腸組織蘇木精-伊紅染色表現(xiàn)

2.3 研究對象ICI相關(guān)性結(jié)腸炎治療及預(yù)后情況 所納入的6例患者完成結(jié)腸鏡檢查后均接受了糖皮質(zhì)激素治療,4例2級ICI相關(guān)性結(jié)腸炎患者予口服潑尼松[0.75 mg/(kg·d)]聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片(3 g/d)。4例患者均在1個月后臨床癥狀緩解,并將潑尼松規(guī)范減停,3個月后復(fù)查腸鏡達到黏膜愈合,停服美沙拉嗪腸溶片。2例3～4級ICI相關(guān)性結(jié)腸炎患者,經(jīng)靜脈使用甲基潑尼松龍[1 mg/(kg·d)]3 d,臨床應(yīng)答不佳,升級為IFX(5 mg/kg)治療。其中1例3級ICI相關(guān)性結(jié)腸炎患者經(jīng)3次IFX治療后臨床癥狀緩解,并繼續(xù)服用美沙拉嗪腸溶片3 g/d,3個月后癥狀緩解,復(fù)查結(jié)腸鏡提示結(jié)腸黏膜基本愈合。另外1例4級ICI相關(guān)結(jié)腸炎患者接受首次IFX治療后,便血、腹痛無明顯好轉(zhuǎn),于第5天接受第2次IFX治療,但仍無明顯應(yīng)答,患者終因失血性休克死亡。6例患者均未再重啟ICI治療。(見表2)。

表2 6例免疫檢查點抑制劑相關(guān)性結(jié)腸炎患者臨床癥狀、結(jié)腸鏡檢結(jié)果、治療及預(yù)后

3 討論

ICIs的應(yīng)用顯著改善了惡性腫瘤患者的病程和生存率,尤其是小細胞肺癌、腎細胞癌和黑色素瘤患者[6-9]。雖然ICI在增強抗腫瘤T細胞活性方面功效卓越,但它同時也增加了腸道T細胞抗原活性、炎癥因子水平以及腸道自身抗體,從而造成自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。結(jié)腸是irAEs最常見的靶器官之一,患者可表現(xiàn)為腹瀉及結(jié)腸炎相關(guān)的臨床表現(xiàn)。ICI相關(guān)性結(jié)腸炎可迅速發(fā)展為中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔以及下消化道大出血,導(dǎo)致患者死亡[10-12],是最嚴重的與臨床相關(guān)的irAEs。對于此類患者,醫(yī)師應(yīng)盡早給予甄別和評估,必要時需多學(xué)科共同參與。

本研究旨在通過小規(guī)模病例報道,提高臨床醫(yī)生對ICI相關(guān)結(jié)腸炎的認識,為此類疾病的診療提供經(jīng)驗,并為推行大規(guī)模研究奠定基礎(chǔ)。本研究中的4例2級ICI相關(guān)結(jié)腸炎患者在停止ICI藥物并口服潑尼松聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片后,病情緩解。1例3級ICI相關(guān)性結(jié)腸炎患者,經(jīng)甲基潑尼松龍治療后癥狀未能好轉(zhuǎn),及時轉(zhuǎn)化為IFX后病情緩解。1例4級ICI相關(guān)性結(jié)腸炎患者,應(yīng)用潑尼松龍72 h無臨床緩解,轉(zhuǎn)化為IFX并加速誘導(dǎo)亦無應(yīng)答,患者拒絕結(jié)腸切除手術(shù)而死亡。

ICI相關(guān)性結(jié)腸炎的診斷,首先應(yīng)考慮患者的臨床表現(xiàn)及既往用藥和藥物使用時間。正在或既往使用ICI,特別是用藥5～10周內(nèi)的患者,若出現(xiàn)腹瀉或結(jié)腸炎等表現(xiàn),均應(yīng)高度警惕ICI相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)生。對于臨床疑診患者,除了血常規(guī)、肝腎功能、血沉等常規(guī)檢查外,應(yīng)對其糞便進行病原學(xué)排查,排除艱難梭狀芽孢桿菌、真菌、寄生蟲等導(dǎo)致的感染性腸炎后,盡早完善內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查[13]。ICI所致的結(jié)腸炎內(nèi)鏡下表現(xiàn)與炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)相似,常有黏膜散在或彌漫分布的充血水腫、紅斑、血管紋理消失、炎性滲出、自發(fā)性出血或深大潰瘍等表現(xiàn)。組織學(xué)表現(xiàn)為黏膜固有層的急慢性炎癥,包括中性粒細胞浸潤、隱窩炎和隱窩膿腫,部分患者可見隱窩上皮細胞凋亡。此外,組織學(xué)檢查亦有助于巨細胞病毒和EB病毒的檢出,以除外患者合并有腸道機會性感染。腹部影像學(xué)檢查對診斷腸炎的靈敏度和特異度均較低,因此,常用于排查腸道穿孔、膿腫、中毒性巨結(jié)腸等并發(fā)癥[14]。

ICI相關(guān)性結(jié)腸炎的治療應(yīng)依據(jù)患者癥狀嚴重程度給予分層治療。對于1級腸炎或輕度腹瀉的患者可繼續(xù)ICI治療,并采取對癥治療。2級腸炎或腹瀉患者,停用ICI,可考慮口服潑尼松1 mg/(kg·d)。3級腸炎或腹瀉患者停用ICI并靜脈注射甲基潑尼松龍2 mg/(kg·d),觀察3～5 d,治療有效者可改為口服潑尼松,并在6～8周內(nèi)逐步減量至停藥。對于甲基潑尼松龍治療應(yīng)答不理想的患者,可按4級腸炎或腹瀉患者治療,給予IFX 5 mg/kg治療,并警惕下消化道大出血、腸道穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生[15]。目前病例報道的IFX治療的總體應(yīng)答率約為81%,中位應(yīng)答時間為2～14 d。IFX作為一種抗腫瘤壞死因子的生物制劑,能有效抑制炎癥細胞因子而發(fā)揮抗炎及免疫抑制的作用,從而獲得更高的腸道黏膜愈合率。多項研究表明,IFX能縮短ICIs中重度腸炎患者臨床癥狀誘導(dǎo)緩解時間,有效減少糖皮質(zhì)激素長期使用所造成的感染風(fēng)險,且不影響癌癥患者的總生存期[16]。然而,與糖皮質(zhì)激素相比,IFX的價格相對高昂,用藥時仍需充分考慮費用-效益比問題。維得利珠單抗(Vedolizumab)作為一種腸道選擇性生物制劑,具有較好的安全性,也可用于ICI相關(guān)腸炎的治療[17]。近年來,有個案報道采用烏司奴單抗(Ustekinumab)和托法替布(Tofacitinib)治療難治性ICI相關(guān)性腸炎有效,其或能成為糖皮質(zhì)激素依賴患者的替代治療[18-19]。此外,糞菌移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)在治療ICI相關(guān)腸炎方面的臨床數(shù)據(jù)比較有限,且存在一定的風(fēng)險和不確定性,需要在嚴格的醫(yī)療監(jiān)控下進行[20-21]。

接受ICI的患者中,近1/3會出現(xiàn)胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)。對于此類患者應(yīng)對腹瀉和腸道出血給予及時的分級評估和治療,以防其出現(xiàn)腸道穿孔、死亡等致死性并發(fā)癥。早期結(jié)腸鏡檢查、內(nèi)鏡下活組織檢查對診斷和預(yù)后都極為重要。當靜脈注射糖皮質(zhì)激素應(yīng)答不佳時,應(yīng)在病程早期轉(zhuǎn)換為生物制劑治療,以獲得更好的療效。本研究為單中心、小樣本的回顧性研究,其研究結(jié)果存在一定的局限性。應(yīng)進一步開展大樣本量、多中心的前瞻性隊列研究,為ICI相關(guān)結(jié)腸炎的診斷和治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),同時對該病的病理生理學(xué)及其與腸道微生物間的關(guān)系進行深入研究,以期能找到預(yù)測性的生物標志物。