蘇昊凡,戰(zhàn)寒秋

0 引言

奈瑪特韋/利托那韋片組合包裝是輝瑞公司研發(fā)的口服小分子新型冠狀病毒感染(COVID-19)治療藥物。其中奈瑪特韋作為核心成分,抑制嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus2,SARS-CoV-2)3CL蛋白酶,阻止病毒復(fù)制;而利托那韋抑制奈瑪特韋代謝,提高奈瑪特韋的血藥濃度,增強(qiáng)其抗病毒活性。

2021年12月,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)奈瑪特韋/利托那韋片在成人和兒童患者(年齡≥12歲,體重≥40 kg)中緊急使用,用于治療有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度COVID-19[1]。2022年2月,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局按照藥品特別審批程序,附條件批準(zhǔn)奈瑪特韋/利托那韋片進(jìn)口注冊(cè)[2]。就當(dāng)前對(duì)COVID-19的認(rèn)識(shí)和理解來(lái)看,其可能會(huì)與人類長(zhǎng)期共存,抗新冠病毒小分子藥物的臨床應(yīng)用日益廣泛。有研究證實(shí),奈瑪特韋/利托那韋片能夠降低COVID-19患者相關(guān)住院或全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[3]。然而有學(xué)者報(bào)道,患者服用奈瑪特韋/利托那韋片后,出現(xiàn)腹瀉、頭暈、頭痛、肌痛和復(fù)陽(yáng)等反應(yīng)[4-5]。由于多數(shù)研究所涉及的病例數(shù)少,探究其在真實(shí)世界中應(yīng)用的安全性是必要的。

美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,FAERS)數(shù)據(jù)庫(kù)屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),是評(píng)估藥物在真實(shí)世界中應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的重要數(shù)據(jù)來(lái)源,不僅能挖掘出潛在的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),還能探索新的或罕見的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)[6]。本研究回顧性分析FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)數(shù)據(jù),挖掘奈瑪特韋/利托那韋片的可疑不良事件(Adverse drug events,ADE)信號(hào),以期發(fā)現(xiàn)新的潛在風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),為臨床安全使用奈瑪特韋/利托那韋片提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究使用的數(shù)據(jù)來(lái)自FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)。利用OpenFDA平臺(tái),收集2021年第4季度至2022年第4季度(共5個(gè)季度)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中首要懷疑藥物為奈瑪特韋/利托那韋片的ADE報(bào)告。限定目標(biāo)藥物名稱為通用名“nirmatrelvir/ritonavir”和商品名“Paxlovid”,同時(shí)提取患者性別、年齡、報(bào)告來(lái)源、報(bào)告日期、報(bào)告國(guó)家、藥品信息(藥品名稱和適應(yīng)證)、ADE信息(ADE名稱、嚴(yán)重程度和結(jié)局)。刪除重復(fù)、懷疑藥物中含有2種及以上藥物的報(bào)告后,得到本研究的原始數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)處理 《監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)是國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)開發(fā)的一個(gè)內(nèi)容豐富且詳細(xì)的醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)集[7]。MedDRA的層級(jí)結(jié)構(gòu)分為5級(jí),其中系統(tǒng)器官分類(System Organ Class,SOC)為第1級(jí),首選語(yǔ)(Preferred Term,PT)為第4級(jí)。本研究利用MedDRA中藥物不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集的SOC和PT對(duì)ADE報(bào)告進(jìn)行分類和描述,并將需要漢化的SOC和PT英文名導(dǎo)入,自動(dòng)輸出中英文映射表。

1.3 數(shù)據(jù)分析 比例失衡分析法(Disproportionality analysis,DPA)廣泛應(yīng)用于醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫(kù)安全信號(hào)檢測(cè),其基于四格表(見表1)計(jì)算藥品-事件對(duì)的觀察值與期望值的比值,若超過(guò)預(yù)先規(guī)定閾值,則為失衡,提示生成可疑風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)[8]。本研究采用DPA中的報(bào)告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)和比例報(bào)告比值比法(Proportional reporting ratio,PRR)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘,2種檢測(cè)方法聯(lián)合使用,可以降低假陽(yáng)性信號(hào)的數(shù)量,提高研究結(jié)果的可靠性。ROR法和PRR法的計(jì)算公式和閾值見表2,陽(yáng)性信號(hào)的判斷標(biāo)準(zhǔn):a≥3,ROR的95%置信區(qū)間(Confidence interval,CI)下限>1,且PRR的95%CI下限>1,則生成1個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。數(shù)值越大,表示藥物與ADE之間統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。

表1 比例失衡分析法四格表

表2 ROR法和PRR法的計(jì)算公式和閾值

2 結(jié)果

2.1 ADE報(bào)告的基本情況 2021年第4季度至2022年第4季度,FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)共收到ADE報(bào)告2 896 145例,其中首要懷疑藥物為奈瑪特韋/利托那韋片的ADE報(bào)告為53 131例,經(jīng)刪除重復(fù)、懷疑藥物中含有2種及以上藥物的報(bào)告后為26 135例。26 135例ADE報(bào)告中,女性(57.42%)占比高于男性(33.22%);年齡主要分布于18～59歲(37.29%)和≥60歲(43.77%);上報(bào)人員多以患者(71.53%)為主;美國(guó)(80.91%)上報(bào)數(shù)量最多;報(bào)告日期多集中于2022年第2季度(32.75%)和2022年第3季度(44.38%);結(jié)局多為非嚴(yán)重ADE報(bào)告(84.47%)。見表3。

表3 奈瑪特韋/利托那韋片相關(guān)ADE報(bào)告的基本信息(n=26 135)

2.2 ADE信號(hào)挖掘結(jié)果 對(duì)以奈瑪特韋/利托那韋片為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告進(jìn)行篩選,ADE信號(hào)總數(shù)為1 859個(gè),經(jīng)ROR法和PRR法計(jì)算分析獲得陽(yáng)性信號(hào)257個(gè)。為減少偏倚,本研究刪除疾病本身及疾病癥狀(如COVID-19、SARS-CoV-2陽(yáng)性)相關(guān)信號(hào)后,最終獲得陽(yáng)性信號(hào)246個(gè)。報(bào)告數(shù)(a值)和信號(hào)強(qiáng)度(ROR的95%CI下限)排名前30位的PT見表4和表5。

表4 奈瑪特韋/利托那韋片ADE報(bào)告數(shù)排名前30位的PT

表5 奈瑪特韋/利托那韋片ADE信號(hào)強(qiáng)度排名前30位的PT

報(bào)告數(shù)和信號(hào)強(qiáng)度均排名前30位的PT有10個(gè),包括疾病復(fù)發(fā)、味覺(jué)倒錯(cuò)、鼻充血、口咽疼痛、味覺(jué)障礙、流涕、癥狀重復(fù)出現(xiàn)、產(chǎn)品給用持續(xù)時(shí)間有誤、產(chǎn)品味道異常、反跳作用。此外,還挖掘到未列入藥品說(shuō)明書的新的潛在風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)28個(gè)。

2.3 ADE信號(hào)累及的系統(tǒng)器官 利用MedDRA中藥物不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集的SOC對(duì)獲得的246個(gè)陽(yáng)性信號(hào)進(jìn)行分類排序,共涉及21個(gè)SOC,詳情見圖1。其中,胃腸系統(tǒng)疾病(65個(gè))、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病(40個(gè))和各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥(30個(gè))為信號(hào)數(shù)較多的SOC。ADE報(bào)告數(shù)較多的SOC包括全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(15 817例)、胃腸系統(tǒng)疾病(7 671例)和各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病(7 477例)。

圖1 奈瑪特韋/利托那韋片導(dǎo)致的ADE信號(hào)累及的系統(tǒng)器官

3 討論

3.1 藥品說(shuō)明書中已記載的ADE信號(hào) 惡心、嘔吐、口臭、腹瀉、頭暈、頭痛、味覺(jué)倒錯(cuò)、嗅覺(jué)異常、疲勞、咳嗽、口咽疼痛、食欲減退和肌痛是本研究中較為常見或相關(guān)性較高的ADE信號(hào),主要涉及的SOC為胃腸系統(tǒng)疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病、代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病和各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病。上述ADE信號(hào)與奈瑪特韋/利托那韋片藥品說(shuō)明書記載一致[9-10],且與彭金娥等[4]探究奈瑪特韋/利托那韋片安全性的研究結(jié)果類似,在一定程度上證實(shí)了本研究的可靠性。

3.2 藥品說(shuō)明書中未記載的新的潛在ADE信號(hào)

3.2.1 胃腸系統(tǒng)疾病與呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病(Gastrointestinal disorders and respiratory,thoracic and mediastinal disorders) 本研究結(jié)果顯示,胃腸系統(tǒng)疾病與呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病是信號(hào)數(shù)最多的SOC,挖掘到的未列入藥品說(shuō)明書的新的潛在風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)包括苔舌、舌水皰、鼻充血和流涕。COVID-19是一種由病毒引起的呼吸道疾病,咳嗽、鼻塞和流涕是其常見癥狀[11]。此外,有研究顯示,COVID-19患者的口腔癥狀可表現(xiàn)為味覺(jué)喪失、苔舌、潰瘍和水皰,且多發(fā)生于舌背部(72.4%)[12]。本研究中挖掘到的上述風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)與COVID-19本身的癥狀類似,其可能并非奈瑪特韋/利托那韋片真正的ADE,但我們?nèi)越ㄗh將口腔和上呼吸道檢查作為服用奈瑪特韋/利托那韋片的患者的常規(guī)檢查,以期探究藥物與癥狀之間的相關(guān)性。

3.2.2 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(General disorders and administration site conditions) 在本研究中,ADE報(bào)告數(shù)最多的SOC是全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng),疾病復(fù)發(fā)是挖掘到的新的潛在風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),且相關(guān)性顯著(ROR的95%CI下限為540.02)。有報(bào)道,一些服用奈瑪特韋/利托那韋片治療的患者在完成5 d的用藥療程后,于2～8 d出現(xiàn)復(fù)發(fā),表現(xiàn)為COVID-19癥狀復(fù)發(fā)或病毒檢測(cè)陰性后出現(xiàn)新的檢測(cè)陽(yáng)性[13-15]。

目前,奈瑪特韋/利托那韋片治療后疾病復(fù)發(fā)的機(jī)制尚不明確。美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心指出,在一些患者中,癥狀復(fù)發(fā)可能是感染SARS-CoV-2的自然病史的一部分,與奈瑪特韋/利托那韋片治療無(wú)關(guān),也與疫苗接種狀態(tài)無(wú)關(guān)[15]。有學(xué)者提出,復(fù)發(fā)可能與治療結(jié)束后SARS-CoV-2復(fù)制恢復(fù)引起的二次免疫有關(guān)[16]。Carlin等[17]對(duì)復(fù)發(fā)患者進(jìn)行全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)不是由突變或感染不同的病毒株所致,并認(rèn)為耐藥性和缺乏中和抗體都不是引起復(fù)發(fā)的原因,最可能的原因是個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)導(dǎo)致的藥物暴露不足或持續(xù)時(shí)間不足。此外,有研究顯示,復(fù)發(fā)在服用莫諾拉韋治療的患者中同樣存在[18]。

雖然多數(shù)復(fù)發(fā)患者的臨床結(jié)局并不嚴(yán)重,且往往不需要額外的抗病毒治療[19],但仍不能忽視其重要性,提示醫(yī)師與藥師在開具與調(diào)劑奈瑪特韋/利托那韋片處方時(shí),應(yīng)告知患者存在復(fù)發(fā)的可能性,且需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)自身癥狀,癥狀加重及時(shí)就診。

3.2.3 各類檢查(Investigations) 在各類檢查中,免疫抑制劑水平升高和抗凝藥水平降低是發(fā)現(xiàn)的新的潛在風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。奈瑪特韋/利托那韋片是由2種藥物組成的復(fù)方抗病毒藥物,其中利托那韋抑制細(xì)胞色素P450 3A4(Cytochrome P450 3A4,CYP3A4)介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝,從而提高奈瑪特韋的血藥濃度。此外,利托那韋可顯著抑制或誘導(dǎo)多種藥物代謝酶,使得奈瑪特韋/利托那韋片易與部分藥物發(fā)生相互作用。例如,利托那韋是CYP3A4強(qiáng)抑制劑,與免疫抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司或依維莫司)聯(lián)合使用時(shí),會(huì)增加免疫抑制劑的血藥濃度,治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其療效和不良反應(yīng)[20]。利托那韋對(duì)CYP1A2和CYP2C9的誘導(dǎo)作用導(dǎo)致R-華法林水平降低,會(huì)減弱華法林的抗凝作用,聯(lián)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR[21]。此外,奈瑪特韋/利托那韋片與調(diào)脂藥、抗血小板藥、降壓藥、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、降糖藥和抗帕金森藥等均存在藥物相互作用[20-22]。因此,醫(yī)師和藥師應(yīng)主動(dòng)了解國(guó)內(nèi)外奈瑪特韋/利托那韋片治療COVID-19的新進(jìn)展,同時(shí)在臨床應(yīng)用中,應(yīng)積極評(píng)估伴嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的老年COVID-19患者奈瑪特韋/利托那韋片治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益,并適當(dāng)調(diào)整藥物治療策略。

3.2.4 各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥(Injury,poisoning and procedural complications) 在各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥中挖掘到的新的潛在風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)包括產(chǎn)品給用持續(xù)時(shí)間有誤、產(chǎn)品包裝混淆和產(chǎn)品劑量混淆。

藥品說(shuō)明書推薦奈瑪特韋/利托那韋片的使用劑量為奈瑪特韋300 mg(150 mg×2片)聯(lián)用利托那韋100 mg(100 mg×1片),每12小時(shí)1次口服給藥,連續(xù)服用5 d[10]。有患者因不能耐受腹瀉而提前終止治療[14]。劉小林等[23]對(duì)其所在醫(yī)院使用奈瑪特韋/利托那韋片治療的患者進(jìn)行病例點(diǎn)評(píng),發(fā)現(xiàn)用法用量不適宜為主要不合理用藥類型,占65.00%,其中有患者存在用藥療程過(guò)長(zhǎng)的問(wèn)題。療程不足可能會(huì)影響藥物治療效果與疾病預(yù)后,而延長(zhǎng)療程較標(biāo)準(zhǔn)療程而言,可能并無(wú)有意義的額外獲益[24]。

奈瑪特韋/利托那韋片由橢圓形的粉紅色奈瑪特韋片劑(150 mg)和白色或類白色利托那韋片劑(100 mg)組成一個(gè)藥品包裝,以組合包裝的形式向患者提供[10]。患者(尤其老年患者或合并腎損傷需要調(diào)整藥物劑量的患者)在使用過(guò)程中容易發(fā)生包裝或劑量混淆。因此,醫(yī)師與藥師在開具與調(diào)劑奈瑪特韋/利托那韋片處方時(shí)應(yīng)加強(qiáng)宣教,明確告知患者用藥劑量、用藥療程及用藥注意事項(xiàng)等。

3.3 我國(guó)已報(bào)道的奈瑪特韋/利托那韋片相關(guān)不良反應(yīng) 自奈瑪特韋/利托那韋片獲批緊急使用以來(lái),我國(guó)有學(xué)者報(bào)道了本藥相關(guān)的不良反應(yīng)。彭金娥等[4]回顧性分析了364例使用奈瑪特韋/利托那韋片治療COVID-19的患者病歷資料,發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)發(fā)生率為13.2%(48/364),不良反應(yīng)多發(fā)生于開始治療后1～7 d,主要包括腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、頭暈、頭痛、咽痛、肌痛、皮疹、腎損傷和血尿酸升高等。石雙等[25]分享了奈瑪特韋/利托那韋片治療COVID-19患兒的臨床經(jīng)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)1例患兒在用藥期間出現(xiàn)皮疹,并在出院10 d后出現(xiàn)SARS-CoV-2病毒檢測(cè)陽(yáng)性。陳美平等[5]與郭賀冰等[26]先后報(bào)道了患者在完成第1個(gè)奈瑪特韋/利托那韋片治療療程后,出現(xiàn)SARS-CoV-2病毒載量下降后再次升高,即SARS-CoV-2的“復(fù)發(fā)”或“再激活”。

上述不良反應(yīng)與本研究數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果基本一致,且大多數(shù)為奈瑪特韋/利托那韋片藥品說(shuō)明書記載[9-10],在一定程度上證實(shí)了本研究的可靠性。本研究未挖掘到腎損傷和血尿酸升高相關(guān)的陽(yáng)性信號(hào),且奈瑪特韋/利托那韋片藥品說(shuō)明書并未記載。但是,我們不能忽視奈瑪特韋/利托那韋片引起腎損傷和血尿酸升高的不良反應(yīng),其發(fā)生情況可能與合并用藥或我國(guó)人群特征有關(guān),因此建議服用奈瑪特韋/利托那韋片的患者定期監(jiān)測(cè)腎功能與血尿酸水平,以降低患者出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 研究的局限性 本研究尚存在一定的局限性:①FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),無(wú)論是否為醫(yī)療保健專業(yè)人員均可自行上報(bào)。在本研究中上報(bào)人員多以患者為主(71.53%),可能存在漏報(bào)、錯(cuò)報(bào)和重復(fù)上報(bào)等偏倚。②本研究中,ADE上報(bào)數(shù)量最多的國(guó)家是美國(guó)(80.91%),而我國(guó)上報(bào)數(shù)量非常有限(0.11%),本研究結(jié)果是否適用于我國(guó)人群有待進(jìn)一步確證。③雖然本研究聯(lián)合使用2種檢測(cè)方法挖掘風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),在一定程度上減少了假陽(yáng)性信號(hào)的數(shù)量,提高了結(jié)果的可靠性,但是ROR法和PRR法作為信號(hào)檢測(cè)工具,僅能說(shuō)明藥物與ADE是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),兩者之間是否存在因果關(guān)聯(lián)還需大規(guī)模高質(zhì)量的臨床研究加以驗(yàn)證。

4 結(jié)論

臨床在應(yīng)用奈瑪特韋/利托那韋片時(shí),除了關(guān)注藥品說(shuō)明書中已記載的ADE信號(hào),還應(yīng)密切關(guān)注藥品說(shuō)明書中未記載的新的潛在ADE信號(hào)(如苔舌、舌水皰、鼻充血、流涕、疾病復(fù)發(fā)、免疫抑制劑水平升高、抗凝藥水平降低、產(chǎn)品給用持續(xù)時(shí)間有誤、產(chǎn)品包裝混淆和產(chǎn)品劑量混淆等),同時(shí)還需積極收集相關(guān)安全性數(shù)據(jù),密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng),一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)及時(shí)評(píng)估與上報(bào),以便獲得更多真實(shí)世界數(shù)據(jù),保證患者用藥的安全性。