周薇薇， 王衛(wèi)慶

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市內(nèi)分泌代謝病研究所國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（上海） 國家衛(wèi)健委內(nèi)分泌代謝病重點實驗室上海市內(nèi)分泌腫瘤重點實驗室，上海 200025）

原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)樣腎上腺增生癥（primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia，PBMAH）最早由Kirschner 等于1964 年首次描述，以雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)大于1 cm 的良性大結(jié)節(jié)伴不同程度的皮質(zhì)醇過量分泌為特征。 大部分PBMAH 患者發(fā)病年齡在45～60 歲，無性別差異，進展多緩慢。 PBMAH臨床表現(xiàn)輕重不一，典型表型為體重增加、向心性肥胖、鎖骨上窩和背部脂肪墊、紫紋、皮膚菲薄、瘀斑、多毛和痤瘡等。

命名變遷

自首次命名以來， 隨著對疾病的認識加深，PBMAH 名稱歷經(jīng)了多種變化。其先后被稱為促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）非依賴性雙側(cè)腎上腺疾?。ˋCTH-independent massive bilateral adrenal disease,AIMBAD）、巨大大結(jié)節(jié)樣腎上腺增生（massive macronodular adrenal hyperplasia，MMAD）、ACTH 非依賴性雙側(cè)大結(jié)節(jié)樣腎上腺增生癥（ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia,AIMAH）、雙側(cè)大結(jié)節(jié)樣腎上腺增生癥（bilateral macronodular adrenal hyperplasia, BMAH） 和PBMAH[1-4]。近期隨著2022 年世界衛(wèi)生組織對腎上腺腫瘤病理分類的更新， 又被稱為雙側(cè)大結(jié)節(jié)樣腎上腺疾?。╞ilateral macronodular adrenocortical disease,BMAD）。自從2013 年發(fā)現(xiàn)腎上腺ACTH 的旁分泌調(diào)控皮質(zhì)醇分泌以來，PBMAH 的命名已被廣泛應(yīng)用。

病因機制變遷

一、腎上腺G 蛋白耦聯(lián)受體的異位表達

PBMAH 最初被認為可能由垂體長期大量分泌ACTH 致雙側(cè)腎上腺呈結(jié)節(jié)樣增生，一些結(jié)節(jié)逐步產(chǎn)生自主分泌功能， 從而抑制垂體的ACTH 分泌。早在1987 年， 有學(xué)者觀察到分泌皮質(zhì)醇的單側(cè)腎上腺腺瘤患者存在晨進餐后的皮質(zhì)醇水平增加，其機制并不明確。 1992 年，2 個研究組同時描述食物依賴性庫欣綜合征的病例，其特點為抑胃肽（gastric inhibitory peptide，GIP）刺激腎上腺引起進食后的皮質(zhì)醇分泌增加， 逐漸導(dǎo)致雙側(cè)大結(jié)節(jié)樣腎上腺增生。后續(xù)在手術(shù)切除的腎上腺結(jié)節(jié)和結(jié)節(jié)間增生組織中進一步證實了GIP 受體的異位表達。隨后在多例PBMAH 患者中證實腎上腺存在多種G 蛋白耦聯(lián)受體的異常表達。更多學(xué)者認識到皮質(zhì)醇的分泌受到ACTH 以外的激素調(diào)節(jié)，而不受皮質(zhì)醇介導(dǎo)的正常反饋作用。 目前已發(fā)現(xiàn)GIP 受體、精氨酸加壓素（arginine-vasopressin, AVP）受體、β-腎上腺素受體、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）4 受體、黃體生成激素/人絨毛膜促性腺激素 （luteinizing hormone/human chorionic gonadotrophin, LH/hCG）受體和血管緊張素Ⅱ受體-1 等， 通過異常受體的篩查試驗可對其進行評價。通過生理性或藥物調(diào)節(jié)潛在異位受體的配體水平，觀察皮質(zhì)激素和其他激素的變化。

二、ACTH 旁分泌調(diào)控

2013 年Louiset 等[5]證實腎上腺組織的皮質(zhì)醇分泌受ACTH 旁分泌調(diào)控。 研究者對BMAD 患者進行腎上腺靜脈采血發(fā)現(xiàn)，腎上腺靜脈的ACTH 水平高于外周靜脈，提示增生腎上腺組織存在局部激素分泌， 此分泌不受促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH） 或地塞米松調(diào)控。 研究還證實患者血皮質(zhì)醇水平與組織ACTH表達量相關(guān)，ACTH 受體拮抗劑能抑制增生腎上腺細胞的皮質(zhì)醇合成。鑒于一群類固醇生成細胞能合成ACTH，AIMBAD 名稱自此后更改為PBMAH。

三、犰狳重復(fù)序列5（armadillo repeat containing 5，ARMC5）基因和KDM1A 基因突變

大多數(shù)PBMAH 為散發(fā)性，也有少數(shù)家族聚集的報道，呈常染色顯性遺傳。PBMAH 罕與遺傳性綜合征有關(guān)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤Ⅰ型、家族性腺瘤性息肉病和遺傳性平滑肌瘤和腎細胞癌。 某些PBMAH 患者中發(fā)現(xiàn)了編碼G 蛋白α 亞基的GNAS1基因的體細胞突變， 但未合并McCune-Albright 綜合征表現(xiàn)如纖維性骨發(fā)育不良、 性早熟和咖啡色皮膚斑點等。

2013 年Assié 等[6]首次報道55%（18/33）PBMAH患者攜帶胚系A(chǔ)RMC5基因胚系失活性突變。 文獻報道26%～55%PBMAH 患者存在ARMC5基因失活突變， 家族性PBMAH 患者的ARMC5突變發(fā)生率更高[7-9]。ARMC5基因是定位于16p 染色體短臂（16p11.2）的一種抑癌基因，基因突變通過減少細胞凋亡和影響細胞周期調(diào)控來促進PBMAH 的發(fā)生和發(fā)展。 測序發(fā)現(xiàn)PBMAH 不同腎上腺結(jié)節(jié)攜帶相同胚系突變，而體細胞突變不同，提示腫瘤“二次打擊”模型的存在。ARMC5基因突變攜帶者臨床表型更嚴重，以皮質(zhì)醇水平更高、腎上腺體積更大和結(jié)節(jié)更多為特征。家系研究還發(fā)現(xiàn)腦膜瘤的發(fā)生可能與ARMC5基因突變有關(guān)[10]。近期研究鑒定發(fā)現(xiàn)，KDM1A基因胚系失活性突變參與了GIP 依賴性PBMAH 的發(fā)生[11-12]。 17 例家族性或散發(fā)性GIP 依賴性PBMAH 患者均存在KDM1A基因致病性或可能致病性變異， 同時于腎上腺組織中也觀察到KDM1A 蛋白表達缺失[11]。 功能研究顯示，KDM1A基因失活導(dǎo)致GIP 受體過表達以及其他G 蛋白耦聯(lián)受體的上調(diào)或下調(diào)。 進一步研究顯示，KDM1A基因失活與90%GIP 依賴性PBMAH 有關(guān)[12]。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PBMAH 具有異質(zhì)性病理特征。 通過對35 例PBMAH 病理進行回顧性分析，基于大結(jié)節(jié)結(jié)構(gòu)和細胞類型比例（透明細胞、嗜酸性細胞和腫瘤細胞）分為4 個亞型，發(fā)現(xiàn)ARMC5和KDM1A基因突變的存在與亞型1 和亞型2 有關(guān)[13]。 以上病因機制的不斷探索，使得對PBMAH 的發(fā)生、發(fā)展和未來治療的潛在靶點有更深入認識[14]。

治療選擇變遷

一、手術(shù)治療

PBMAH 傳統(tǒng)治療為雙側(cè)腎上腺切除術(shù)， 術(shù)后往往需要終身糖皮質(zhì)激素替代治療，有發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能減退危象的風(fēng)險。 1996 年，Boronat 等[15]發(fā)表關(guān)于單側(cè)腎上腺切除術(shù)成功治療PBMAH 的報道。 近年來，越來越多的學(xué)者認可單側(cè)腎上腺切除術(shù)的療效，發(fā)現(xiàn)單側(cè)腎上腺切除術(shù)可使患者癥狀改善，生化檢查恢復(fù)正常，減少腎上腺皮質(zhì)功能減退危象發(fā)生，不失為一種安全有效的選擇[16]。 對于單側(cè)腎上腺切除術(shù)切除側(cè)的選擇可參考影像學(xué)腎上腺的大小， 放射性核素碘化膽固醇腎上腺掃描或18F-氟代脫氧葡萄糖（fluorode-oxyglucose，F(xiàn)DG）正電子發(fā)射體層成像 （positron emission tomography，PET）/CT 掃描的最大腎上腺攝取側(cè)，以及雙側(cè)腎上腺靜脈采樣的皮質(zhì)醇優(yōu)勢側(cè)[17-18]。 目前文獻報道更多依據(jù)影像學(xué)腎上腺大小來決定切除側(cè)，腎上腺靜脈采樣對手術(shù)決策獲益尚待進一步明確。單側(cè)腎上腺切除術(shù)后84% PBMAH 患者能獲得臨床和生化緩解，5 年隨訪觀察中67%患者尿皮質(zhì)醇繼續(xù)維持在參考范圍，而12%患者因復(fù)發(fā)或持續(xù)高皮質(zhì)醇血癥行第2 次手術(shù)。亦有單中心報道20%患者單側(cè)腎上腺切除術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[19-20]。 相當一部分患者僅存在輕度皮質(zhì)醇高分泌， 與單側(cè)腎上腺切除術(shù)相比，采用雙側(cè)腎上腺切除術(shù)的風(fēng)險與獲益并不明確，需要更多證據(jù)來闡明。 術(shù)后宜定期隨訪激素水平，包括基礎(chǔ)ACTH、24 h 尿游離皮質(zhì)醇水平和1 mg 地塞米松抑制試驗等，除影像學(xué)外還應(yīng)對合并癥進行評估和治療，以在適當時間再決定是否切除另一側(cè)腎上腺，為臨床合理治療提供可靠信息。 對亞臨床PBMAH 患者， 治療方案需要綜合皮質(zhì)醇激素過多分泌的臨床表現(xiàn)，如高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松或精神異常等合并癥，經(jīng)過多學(xué)科討論權(quán)衡獲益決定。

二、藥物治療

有報道表明，對表達異位膜受體的PBMAH 患者選用相應(yīng)的受體拮抗劑可作為一種新治療方法。某些個例報道提出采用單側(cè)腎上腺切除術(shù)聯(lián)合異位受體拮抗劑治療有一定獲益。 在1 例AVP 受體表達的PBMAH 患者中，采用普萘洛爾單藥治療能明顯減少皮質(zhì)醇分泌， 而24 h 尿游離皮質(zhì)醇水平仍高于參考范圍上限的2 倍，隨后接受了單側(cè)腎上腺切除術(shù)[21]。 而另1 例β-腎上腺素和AVP 受體表達共分泌醛固酮和皮質(zhì)醇的PBMAH 患者，阿替洛爾能使24 h 尿游離皮質(zhì)醇和尿醛固酮水平降低50%，仍因高于正常后續(xù)接受了單側(cè)腎上腺切除術(shù)[22]。然而，藥物治療的長期療效仍需進一步研究。

總之， 對PBMAH 患者的臨床表現(xiàn)和疾病嚴重程度進行詳細的生化、 影像和并發(fā)癥評估對治療至關(guān)重要。 對極少數(shù)伴嚴重庫欣綜合征的PBMAH 患者，雙側(cè)腎上腺切除術(shù)一直是治療首選。 而對大多數(shù)輕中度皮質(zhì)醇分泌過多導(dǎo)致合并癥的患者而言，單側(cè)腎上腺切除術(shù)對于恢復(fù)皮質(zhì)醇分泌有效。 值得注意的是，需要長期監(jiān)測復(fù)發(fā)，及對仍存在的合并癥進行綜合治療。對伴有亞臨床高皮質(zhì)醇血癥的PBMAH患者需每年隨訪內(nèi)分泌激素和影像學(xué)評估。 對攜帶ARMC5或KDM1A基因突變患者進行家系調(diào)查有助于發(fā)現(xiàn)早期不典型的患者，以便治療和長期隨訪。