張 婕， 畢宇芳

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市內(nèi)分泌代謝病研究所國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（上海） 國家衛(wèi)健委內(nèi)分泌代謝病重點實驗室上海市內(nèi)分泌腫瘤重點實驗室，上海 200025）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 （neuroendocrine neoplasm,NEN）是一類罕見的腫瘤，起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，并表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。 這些腫瘤可發(fā)生于全身各個部位，其中最常見的是消化系統(tǒng)（約70%）和呼吸系統(tǒng)（25%～30%）[1-2]。 NEN 大多是散發(fā)性，但也可能具有遺傳性，與多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1 型 （multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1）等綜合征相關(guān)[3]。 根據(jù)Ki67 指數(shù)、有絲分裂計數(shù)和分化程度的評估，NEN 可大致分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor, NET）和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine cancer, NEC）[4]。大多數(shù)NEN 的免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果顯示典型的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，如嗜鉻粒蛋白A 和突觸素[5]。一些NEN 被認(rèn)為具有功能性， 可以分泌胃泌素、胰島素、胰高血糖素和血管活性腸肽等激素，導(dǎo)致特征性的臨床綜合征[6]。 此外，NEN 還可能保留神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生和分泌5-羥色胺的能力， 引發(fā)腹瀉、外周血管擴(kuò)張、支氣管收縮和心血管病等特征性綜合征，即類癌綜合征[5,7-8]。 手術(shù)是該疾病可行的最佳選擇， 局部疾病的5 年生存率為78%～93%， 轉(zhuǎn)移性疾病的5 年生存率為19%～38%[7,9]。然而，對于局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，手術(shù)治療并不能有效根治， 此時可以采用廣泛的全身治療手段，包括生長抑素類似物（somatostatin analog，SSA）、 分子靶向治療 （如依維莫司和舒尼替尼）、 肽受體放射性核素治療 （peptide receptorradionuclide therapy，PRRT）和化療（如卡培他濱和替莫唑胺）。

雖然目前一些流行病學(xué)研究對NEN 的發(fā)病率進(jìn)行了描述，但由于難以獲取重要且清晰的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并且罕見腫瘤風(fēng)險因素的證據(jù)本身就面臨著重大挑戰(zhàn)， 對于NEN 來說尤為如此。 在腫瘤領(lǐng)域，NEN 是一缺乏參考標(biāo)準(zhǔn)和研究資金的領(lǐng)域，因此導(dǎo)致關(guān)于NEN 危險因素的研究數(shù)量有限[10]。 目前， 針對NEN 危險因素分析的研究主要采用病例對照設(shè)計，并且?guī)缀醵荚跉W美國家進(jìn)行。 這些研究指出，一些危險因素可能與NEN 的發(fā)生相關(guān)，包括任何腫瘤家族史、吸煙和飲酒習(xí)慣、高體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、肉類或脂肪攝入量、某些慢性疾病史（如糖尿病）以及一些職業(yè)暴露[11-19]。 需要注意的是，由于NEN 的罕見性和研究限制，對其危險因素的了解仍有待進(jìn)一步研究和確認(rèn)。 此外，由于不同地區(qū)、不同人群的差異以及其他潛在的影響因素，需要更多大規(guī)模、多中心的研究來加深對NEN 危險因素的認(rèn)識。

在中國，肥胖、糖尿病、脂質(zhì)異常等代謝性疾病的患病率逐年上升，并與冠心病、腫瘤和全因死亡率之間存在顯著關(guān)聯(lián)。作為一種特殊罕見的腫瘤性疾病，NEN 近年來的患病率也有所增加， 部分原因是腫瘤篩查和NEN 分類的改進(jìn)[1,7,20-21]。 一項針對美國65 971 例NEN 患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過年齡調(diào)整后，NEN 的發(fā)病率增加了6.4 倍，達(dá)到每6.98 例/10 萬人[1]。 此外，一些流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，某些代謝因素與特定部位的NEN 密切相關(guān)。 例如，糖尿病和肥胖與胃腸胰內(nèi)分泌系統(tǒng)（gastro-entero-pancreatic，GEP）的NEN 發(fā)展存在關(guān)聯(lián)，而膽囊功能受損（如膽結(jié)石和膽囊切除術(shù)）與小腸NEN 有關(guān)[22-23]。

確定NEN 可能改變的危險因素非常重要，這與疾病的篩查、預(yù)防和預(yù)后評估密切相關(guān)。因此，肥胖、 血糖和血脂等常見可控代謝因素對NEN 的發(fā)生和發(fā)展是否會產(chǎn)生影響已經(jīng)引起了臨床醫(yī)師的格外關(guān)注。 下文將通過循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)簡要探討肥胖、糖尿病/高胰島素血癥和脂質(zhì)改變與NEN 之間的相關(guān)性。

糖尿病/高胰島素血癥與NEN

在Capurso 等[16]的病例對照研究中，針對散發(fā)性胰腺NEN 患者， 發(fā)現(xiàn)近期糖尿病不僅是腫瘤形成的獨立危險因素，而且還影響腫瘤的發(fā)展。 研究還發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病與肺類癌胸膜浸潤頻率的增加也存在相關(guān)性[24]。 此外，一項針對美國740 例NEN患者的病例對照研究也發(fā)現(xiàn)， 糖尿病是胃NEN 的一個重要危險因素， 尤其對女性影響更為顯著[11]。在另一項單中心的病例對照研究中， 對比了96 例分化良好的GEP-NET 患者和96 名來自一般人群的匹配對照， 發(fā)現(xiàn)GEP-NET 患者的空腹血糖顯著高于對照人群[25]。 然而，目前針對糖尿病及血糖與NEN 相關(guān)性研究結(jié)果并不一致。 另一項由Pyo 等[26]進(jìn)行的回顧性病例-對照研究發(fā)現(xiàn)， 糖尿病并不是直腸NEN 的獨立危險因素， 與非糖尿病組患者相比，糖尿病組患有直腸NEN 的優(yōu)勢比（95%置信區(qū)間）為0.943（0.347～2.566），導(dǎo)致這一陰性結(jié)局可能與該研究中糖尿病組直腸NEN 患者數(shù)量過低有關(guān)。 在該病例-對照研究中，總直腸NEN 為102 例，其中非糖尿病組98 例，糖尿病組僅4 例，由于糖尿病組直腸NEN 患病率過低， 使得在計算優(yōu)勢比時統(tǒng)計學(xué)效能較低，且95%置信區(qū)間較廣，容易產(chǎn)生偏倚。其次，該研究為回顧性研究，不能較為準(zhǔn)確推斷糖尿病和直腸NEN 的患病孰先孰后，因此，需要病例數(shù)更大的前瞻性人群去探討糖尿病與NEN 的因果關(guān)系。

眾所周知， 葡萄糖水平升高是反映糖尿病患者疾病嚴(yán)重程度的臨床主要代謝指標(biāo)， 體內(nèi)的高糖狀態(tài)是目前已確定的、 導(dǎo)致體內(nèi)多種腫瘤發(fā)生的重要危險因素，NEN 也不例外。 另外，胰島素抵抗和胰島素相對缺乏也是糖尿病發(fā)生、 發(fā)展的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，因此，體內(nèi)胰島素水平可能參與腫瘤的發(fā)生。 由此推斷， 除高糖狀態(tài)外， 糖尿病與NEN 相關(guān)的可能機(jī)制之一是體內(nèi)高胰島素血癥狀態(tài)， 因為該狀態(tài)可以通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的有絲分裂特性來促進(jìn)腫瘤生長[27]。 此外，一些具有內(nèi)分泌功能的NEN， 如胰高血糖素和生長抑素瘤，可以誘導(dǎo)高血糖，并與更高的糖尿病發(fā)病率相關(guān)；另外，某些NEN 的治療方法，如SSA 和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑，也可能導(dǎo)致糖代謝障礙和胰島素抵抗[28]。

肥胖與NEN

許多研究表明，肥胖本身將導(dǎo)致腫瘤風(fēng)險的增加，其可能機(jī)制包括胰島素抵抗、體內(nèi)較高的胰島素樣生長因子、內(nèi)源性類固醇的產(chǎn)生、慢性炎癥狀態(tài)。 NEN 作為腫瘤的一種特殊類型，其發(fā)病同樣也受到肥胖的影響。在進(jìn)行減重手術(shù)前的常規(guī)內(nèi)鏡評估中，多次觀察到胃NEN 的發(fā)生率顯著增加，肥胖患者為0.23%～0.358%， 而普通人群僅為0.001%～0.002%。從機(jī)制上講，這可能與胃NEN 相關(guān)的胃萎縮和G 細(xì)胞增生的增加有關(guān)[29-33]。研究也表明，幽門螺桿菌的定植通過誘導(dǎo)多種信號通路導(dǎo)致萎縮性胃炎和腸嗜鉻蛋白樣細(xì)胞增生與胃NEN 的發(fā)生有關(guān)[34]。 此外，在Santos 等[25]的研究中，向心性肥胖被報道為分化良好的GEP-NET 的危險因素。Leoncini 等[35]對NEN 的危險因素進(jìn)行了薈萃分析，其中3 個病例對照研究中有2 個表明BMI 與胰腺NEN 相關(guān)，調(diào)整后的總效應(yīng)值為1.37（95%置信區(qū)間：0.25～7.69,P＜0.001）。

盡管觀察到肥胖是NEN 的危險因素， 但同時也確定NEN 與導(dǎo)致體重增加的營養(yǎng)狀況變化有關(guān)。 實際上，與一般人群相比，GEP-NEN 患者的整體營養(yǎng)狀況較差[36]。 在某些情況下，體重增加也可能是內(nèi)分泌活性NEN 的生物學(xué)后果， 而不是腫瘤發(fā)生的危險因素。 首先，有報道稱肺促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的異位分泌會導(dǎo)致庫欣綜合征及相應(yīng)的體重增加[37-39]。 有研究報道在918 例GEP-NET 和胸椎NET 中， 異位ACTH 分泌發(fā)生率3.2%，并與患者生存率較差相關(guān)[40]。 在這些情況下，通過手術(shù)切除等明確治療措施可減輕體重。 其次，胰島素瘤也是一種罕見的腫瘤，患者在試圖通過過量攝入食物來緩解低血糖癥狀時，體重會進(jìn)行性增加[41-42]。 再次，還存在一種罕見且復(fù)雜的小兒疾病，稱為下丘腦功能異常、通氣不足和患有自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常 （rapid-onset obesity with hypoventilation, hypothalamic dysfunction, and autonomic dysregulation，ROHHAD）綜合征，該綜合征僅在兒科人群中報道，通常最初表現(xiàn)為體重迅速增加，并且由于中樞呼吸驅(qū)動功能受損，可能迅速導(dǎo)致呼吸困難。 ROHHAD-NET 患者通常表現(xiàn)為神經(jīng)嵴源性腫瘤，例如神經(jīng)節(jié)神經(jīng)瘤[43]。 因此，在未來研究肥胖與NEN 之間的相關(guān)性時， 需要特別關(guān)注這種關(guān)系是否具有因果關(guān)系， 并排除由NEN 引起的潛在體重變化的影響。

脂代謝異常與NEN

脂質(zhì)代謝異常與癌癥之間的關(guān)系被廣泛認(rèn)可，并得到了體外研究的支持。 在腫瘤中，脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)參與調(diào)節(jié)新生血管形成，尤其是膽固醇代謝和膽固醇氧化產(chǎn)物氧甾醇。氧甾醇能夠直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，間接降低抗腫瘤免疫反應(yīng)，并抑制樹突狀細(xì)胞向淋巴器官的遷移，從而促進(jìn)腫瘤生長[44]。 因此，脂質(zhì)被認(rèn)為是腫瘤發(fā)展的潛在危險因素。 然而，迄今為止， 只有少數(shù)研究評估了脂質(zhì)改變在NEN 中作為危險因素的作用。

一項前瞻性研究包括60 例小腸腺癌患者和80 例小腸NEN 患者， 旨在評估肉類和脂肪攝入與腫瘤發(fā)展的關(guān)系[45]。 該研究進(jìn)行了8 年隨訪，發(fā)現(xiàn)總脂肪攝入量最高的組別人群患小腸NEN 的風(fēng)險高于最低組別人群。 此外，對連續(xù)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果證實了飽和脂肪攝入量與小腸NEN 之間的顯著相關(guān)性。 膽固醇通過生成膽汁酸可以誘導(dǎo)DNA 損傷釋放活性氧，被認(rèn)為是其中的潛在機(jī)制之一[46]。 在一項韓國的回顧性病例對照研究中，以102 例直腸NEN 患者作為病例，以韓國三星醫(yī)療健康促進(jìn)中心的52 583 名接受結(jié)腸鏡常規(guī)檢查的健康者作為對照， 發(fā)現(xiàn)直腸NEN 患者的膽固醇水平明顯高于健康對照組[26]。 另一項橫斷面觀察性病例對照研究納入109 例1 級或2 級的GEP-NEN 患者和109 名與之年齡、性別和BMI 匹配的健康受試者，結(jié)果顯示GEP-NEN 患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平明顯高于對照組（P＜0.001），而高密度脂蛋白膽固醇則低于對照組（P=0.034）[47]。 另外，一項多中心的病例對照研究納入148 例GEP-NEN 患者和210 例與之匹配的甲狀腺癌患者作為對照， 分析GEP-NEN 的潛在危險因素。 研究發(fā)現(xiàn)， 在GEPNEN 患者中， 高甘油三酯血癥的比例高于對照組（24.3%比13.8%，P=0.011）[48]。

對于一些具有內(nèi)分泌功能的NEN，如嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤 （pheochromocytoma and paraganglioma, PPGL），也有研究評估了這些患者的脂質(zhì)水平。 一項回顧性研究納入54 例PPGL 患者，觀察術(shù)前和術(shù)后脂質(zhì)水平，評估兒茶酚胺與脂質(zhì)水平之間的相關(guān)性[49]。 該研究發(fā)現(xiàn)，46%的患者存在高脂血癥；94.4%的患者術(shù)前血清和尿腎上腺素水平升高，與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高相關(guān)；有趣的是，手術(shù)切除PPGL 后，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平有所改善。盡管目前的研究不能確定脂質(zhì)改變與PPGL 之間的因果關(guān)系， 但對PPGL 患者的血脂進(jìn)行篩查和監(jiān)測似乎是一種合適的臨床評估和預(yù)后手段。 需要注意的是，以上提到的脂質(zhì)改變作為NEN 危險因素評估的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要來自于回顧性研究，并且主要集中在特定類型的NEN，如GEP-NEN。 因此，目前還不能準(zhǔn)確確定脂質(zhì)改變與NEN 之間的因果關(guān)系。 盡管如此，目前的研究數(shù)據(jù)揭示了脂質(zhì)改變與NEN 的相關(guān)性，并表明血脂改變在懷疑診斷NEN 和預(yù)后評估方面可能起到一定的協(xié)助作用。

綜上所述，循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，糖尿病、肥胖和高脂血癥等代謝異常將增加NEN 的患病風(fēng)險，然而，由于NEN 屬于罕見腫瘤性疾病，因此，通過高質(zhì)量的前瞻性研究去探究其相關(guān)性的難度頗高。目前的研究結(jié)果大多為回顧性病例-對照研究， 無法探究這些危險因素與NEN 之間確切的因果關(guān)系。其次，從臨床出發(fā)，探究疾病發(fā)生的危險因素最主要目的是為了做好疾病的預(yù)防和管理，以期通過危險因素的控制降低疾病的發(fā)生風(fēng)險。針對目前的研究結(jié)果，期望能通過控制體重、維持血糖水平、改善異常脂代謝以及采用健康的飲食習(xí)慣來降低患NEN 的風(fēng)險。 最后，希望未來有高質(zhì)量的前瞻性人群研究去探索更多NEN 相關(guān)的危險因素， 并從機(jī)制上深入研究其與NEN 之間的關(guān)聯(lián)， 以期為患者提供更好的預(yù)防和治療方案。