汪洋 陸箴琦 張曉菊 張偉偉 許晨

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院護理部 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,上海 200032)

化療致周圍神經(jīng)病變(chemotherapy induced peripheral neuropathy,CIPN)是一種和化療相關(guān)的常見、劑量限制性的不良反應(yīng)[1]。據(jù)報道[2],這些藥物引起周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率可高達30%～40%。它可以損傷患者的感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)以及自主神經(jīng),容易造成患者燙傷或凍傷、影響患者步態(tài)和平衡感[3],導(dǎo)致跌倒[4];影響患者社交功能,造成心理痛苦。一項關(guān)于日本結(jié)直腸癌患者對持續(xù)化療引起周圍神經(jīng)病變的情緒反應(yīng)的質(zhì)性研究中指出患者的恐懼、無助、沮喪和其他不舒服的感覺占所有情緒反應(yīng)的72.5%[5],這些負性情緒可能反映了對CIPN患者缺乏有效的干預(yù)。迄今為止,已有大量的原始研究對腫瘤患者的CIPN進行了有效的預(yù)防或治療,也有CIPN預(yù)防、治療和護理干預(yù)相關(guān)的系統(tǒng)評價。美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)發(fā)布了CIPN預(yù)防和管理指南,澳大利亞JBI 循證衛(wèi)生保健中心也發(fā)表了關(guān)于化療神經(jīng)毒性管理的證據(jù)總結(jié)。這些為成人腫瘤患者CIPN的循證管理實踐奠定了基礎(chǔ)?！鞍Y狀管理理論(symptom management theory,SMT)”是一個演繹的、以過程為中心的模型[6],本研究基于癥狀管理理論,借鑒國外成人腫瘤患者化療致周圍神經(jīng)病變預(yù)防、治療和管理的相關(guān)指南和系統(tǒng)評價,結(jié)合我國該領(lǐng)域管理研究的現(xiàn)狀,構(gòu)建成人腫瘤患者化療致周圍神經(jīng)病變癥狀管理循證實踐方案。

1 資料與方法

1.1確立循證問題根據(jù)PIPOST原則確定循證問題。P:使用致周圍神經(jīng)病變化療藥物的成人腫瘤患者;I:癥狀評估、藥物和非藥物預(yù)防和治療手段、健康教育、隨訪;P:腫瘤內(nèi)科的醫(yī)生、護士; O:周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率、周圍神經(jīng)毒性的嚴重程度、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、患者生活質(zhì)量、患者安全; S:腫瘤內(nèi)科、腫瘤綜合治療科; T: 臨床決策、指南、系統(tǒng)評價、meta 分析、證據(jù)總結(jié)、實踐推薦。本研究所在中心為三級甲等醫(yī)院,在研究開展前臨床護士對于成人CIPN的管理內(nèi)容主要包括用藥前:識別致CIPN的化療藥物,識別患者基線有無周圍神經(jīng)損傷,給予使用致CIPN藥物的患者和家屬進行用藥前宣教。用藥中:觀察患者是否出現(xiàn)急性周圍神經(jīng)病變。用藥后:觀察患者是否出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變,對出現(xiàn)CIPN的患者遵醫(yī)囑使用藥物,對使用致CIPN藥物的患者和家屬進行居家照護宣教,建議出現(xiàn)CIPN的患者致神經(jīng)內(nèi)科就診,在患者出院后常規(guī)隨訪中詢問CIPN發(fā)生和轉(zhuǎn)歸情況。

1.2證據(jù)檢索檢索Up to Date,Best practice查找臨床決策;檢索JBI和各大指南網(wǎng)站美國國立指南庫(NationalGuidelineClearinghouse,NGC)、加拿大安大略注冊護士協(xié)會(Registered Nurses Association of Ontario,RNAO)、蘇格蘭學(xué)院間指南網(wǎng)絡(luò)(Scottish Intercollegiate Guidelines Network,SIGN)、新西蘭指南協(xié)作網(wǎng)、國際指南協(xié)作網(wǎng)(Guidelines International Network,GIN)、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National institute for Health and Care Excellence,NICE)以及美國腫瘤臨床協(xié)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(European Society for Medical Oncology,ESMO)、美國腫瘤護理協(xié)會(the Oncology Nursing Society,ONS)查找相關(guān)的指南和實踐推薦;在Cochrane、JBI、Pubmed、CINAHL、EMBASE、Web of Science、萬方、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫、維普等數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)系統(tǒng)評價和meta分析;在萬方、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫、維普中尋找中文專家共識。如果有重復(fù)發(fā)表或者版本更新的文獻,則選擇發(fā)表時間最新的版本。

臨床策略、指南、實踐推薦使用題名或關(guān)鍵詞英文以chemotherapy,peripheral neuropathy/ neurotoxicity,中文以化療、神經(jīng)檢索;系統(tǒng)評價和meta分析以題名或關(guān)鍵詞英文以chemotherapy,peripheral neuropathy/ neurotoxicity,review/systematic review/meta,中文以化療,神經(jīng),系統(tǒng)評價/綜述/系統(tǒng)回顧/meta/薈萃進行檢索;專家共識以題名化療,神經(jīng),專家/共識/意見進行檢索,檢索從建庫至2022 年1 月31日所有公開發(fā)表的文獻,語言限制為中文、英語。文獻納入標準:研究對象為年齡大于等于18歲的化療患者;研究內(nèi)容與文獻類型為與化療致周圍神經(jīng)病變癥狀管理有關(guān)的指南、證據(jù)總結(jié)、實踐推薦、專家共識、系統(tǒng)評價;排除標準:不能獲取全文、內(nèi)容重復(fù)、單純綜述。

1.3文獻評價方法納入的指南使用英國2017 年更新的臨床指南研究與評價工具(appraisal of guidelines for research and evaluation,AGREE Ⅱ)進行質(zhì)量評價[7]。對照試驗的系統(tǒng)評價文獻采用AMSTAR-2進行方法學(xué)評鑒[8-9];納入的其它系統(tǒng)評價文獻使用AMSTAR進行方法學(xué)評鑒[10]。專家意見和專業(yè)共識類文章使用澳大利亞JBI 循證衛(wèi)生保健中心(2016)對專家意見和專業(yè)共識類文章的質(zhì)量評價工具進行評價[11]。證據(jù)總結(jié)、實踐推薦的質(zhì)量評價追溯原始文獻,根據(jù)原始文獻的類型選擇JBI循證衛(wèi)生保健中心文獻質(zhì)量評價工具中(2016)相應(yīng)的評價工具進行評價[11-14]。由2名經(jīng)過循證課程培訓(xùn)的研究人員獨立完成文獻評價,對有分歧的評價條目和文獻的質(zhì)量進行討論,若意見無法達成共識,則請第三方進行仲裁后決定。

1.4形成最佳實踐推薦總結(jié)構(gòu)建循證實踐小組,成員包括護理部主任、副主任、腫瘤綜合治療病房護士長、腫瘤內(nèi)科護士長、腫瘤?？谱o士共6人。主要人員均接受過系統(tǒng)的循證護理實踐培訓(xùn)。循證實踐小組根據(jù)證據(jù)的可行性、適宜性、臨床意義和有效性共同討論前期匯總的證據(jù),對每條證據(jù)給出是否推薦的最終評價,形成最佳實踐推薦總結(jié)。

1.5方案構(gòu)建和專家論證依據(jù)最佳實踐推薦總結(jié)和研究團隊前期研究結(jié)果,對化療致周圍神經(jīng)病變評估、預(yù)防、化療期間的管理、患者管理及隨訪內(nèi)容進行提煉,基于癥狀管理理論中管理策略制定原則進行流程設(shè)計,初步構(gòu)建循證管理方案。引入流程的所有證據(jù)按照JBI 2014年版的證據(jù)等級及證據(jù)推薦級別系統(tǒng)[15]標注證據(jù)等級,以指導(dǎo)臨床護理人員能夠根據(jù)具體情境和患者意愿及時做出臨床決策。根據(jù)研究目的,結(jié)合學(xué)歷、職稱、研究領(lǐng)域、工作經(jīng)驗等,選擇腫瘤內(nèi)科領(lǐng)域與癌癥患者癥狀照護領(lǐng)域具有豐富臨床實踐經(jīng)驗及科研經(jīng)驗的專家作為焦點小組成員。研究者在專家焦點小組會議前2 d,將方案初稿提前請專家審閱。會議由研究者主持,引導(dǎo)參會專家積極探討研究相關(guān)問題,并向?qū)＜液喴榻B研究背景、目的、意義、研究方法、前期研究結(jié)果及參與方案形成過程,說明本次會議任務(wù)及專家意見在本研究中的作用,研究者進行會議錄音并做會議記錄。

采用自行設(shè)計的評價表,請專家對方案內(nèi)容進行量化評價,內(nèi)容包括6個方面,分別是證據(jù)應(yīng)用是否充分、是否符合實際臨床情境、是否具有可操作性、實踐成本是否可以接受、實踐是否具有安全性以及是否能夠獲得臨床獲益。評價等級分為5個等級,從高到低為5分非常同意、4分同意、3分一般、2分不同意、1分非常不同意。最后根據(jù)專家意見修改方案形成方案終稿。

2 結(jié)果

2.1文獻納入結(jié)果通過結(jié)構(gòu)化檢索,納入1篇臨床決策[16],2篇臨床指南[17-18], 2篇專家共識[19- 20],1篇證據(jù)總結(jié)[21],1篇實踐推薦[22],1篇系統(tǒng)評價的再評價[23],71篇系統(tǒng)評價或meta分析。

2.2文獻質(zhì)量評價結(jié)果納入的臨床決策和系統(tǒng)評價的再評價不再做評價,71篇系統(tǒng)評價/meta分析已在前期研究中完成評價,不再重復(fù)。納入的實踐推薦來源于納入的證據(jù)總結(jié),追溯其原始文獻為1篇指南(已納入,不再重復(fù)評價)、6篇系統(tǒng)評價(已納入前期研究,不再重復(fù)評價)及1篇系統(tǒng)綜述,使用采用JBI專家共識評價標準對這篇綜述進行評價。

納入的2篇指南,由4名評價者進行獨立評價,ASCO 2020指南[17]AGREE II 6個領(lǐng)域最終百分比分別為97.22%、79.17%、89.06%、93.06%、62%、100%;ESMO 2020指南[15[18]分別為86.11%、65.28%、67.71%、91.67%、65%、100%。納入的兩篇專家共識[19-20],其中《紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變規(guī)范化管理專家共識》在條目6“所提出的觀點與以往文獻是否有不一致的方法”給予“否”以外,其它條目兩篇共識均給予“是”。納入的一篇系統(tǒng)綜述[24]在“是否來源于該領(lǐng)域有影響的專家”給予“不清楚”,其余給予“是”。均納入實踐證據(jù)推薦。

研究團隊在前期進行的系統(tǒng)評價再評價研究中,納入的71篇系統(tǒng)評價中有51篇由AMASTAR-2評價,其余20篇由AMASTAR評價。在最終的71篇系統(tǒng)綜述中,有15篇文章質(zhì)量較高或中等,最終被納入實踐證據(jù)推薦。

2.3最佳實踐推薦總結(jié)因文獻類型不同、來源不同,研究者統(tǒng)一采用JBI 2014年版的證據(jù)預(yù)分級及證據(jù)推薦級別系統(tǒng)對證據(jù)進行評價預(yù)分級。[25]并對納入的證據(jù)進行匯總,經(jīng)過循證實踐小組討論,最終形成共38條證據(jù),包括評估、預(yù)防、化療期間的管理、治療、患者安全管理和健康教育5個維度的最佳實踐證據(jù)推薦,見表1,掃二維碼獲取表1。

2.4方案構(gòu)建和專家焦點小組論證結(jié)果邀請來自上海市3家三級甲等綜合性醫(yī)院、1家三級甲等腫瘤?？漆t(yī)院的5名專家召開《成人患者化療致周圍神經(jīng)病變癥狀管理循證方案》的現(xiàn)場論證會。專家一般情況,見表2。

表2 專家一般情況

方案從評估、預(yù)防、化療期間的管理、治療、患者安全管理和健康教育進行構(gòu)建,符合形成的最佳實踐證據(jù)推薦的5個維度,在每個流程節(jié)點,最大程度的引入相對應(yīng)維度的證據(jù)。方案總體設(shè)計專家評價得分為97.33%,在“證據(jù)應(yīng)用充分”、“具有臨床可操作性”及“實踐成本可接受”方面除均有一名專家表示同意外,其他專家均表示非常同意。方案分為評估、預(yù)防、化療期間的管理、治療、患者管理和隨訪6個內(nèi)容,得分分別為98.67%、98.10%、99.78%、99.26%、100%和99.56%,健康教育手冊得分為99.89%。根據(jù)專家意見調(diào)試后的方案終稿和內(nèi)容,見圖1。

圖1 成人患者化療致周圍神經(jīng)病變癥狀管理循證方案

圖1的補充說明,評估內(nèi)容,1.化療前進行CIPN風險評估:評估患者有無糖尿病、年齡≥75歲、神經(jīng)病變疾病史、使用其它致神經(jīng)病變藥物、患有易致神經(jīng)病變的疾病或有自身免疫缺陷、肥胖(BMI≥25)、腎功能不全、甲狀腺功能減退。2.護士使用NCI-CTC評估周圍神經(jīng)病變等級,評估患者周圍神經(jīng)情況并記錄:評估的內(nèi)容包括主觀評估和客觀評估:(1)主觀評估內(nèi)容以詢問為主,感覺神經(jīng):手指、腳趾有無麻刺、針扎感、尖刺感、燒灼感;有無溫度感異常;有無手部動作靈活度下降;有無足部無外傷的疼痛;閉眼或在黑暗中有無行走困難;運動神經(jīng):有無肌肉痙攣或肌無力;自主神經(jīng):有無便秘或腹瀉,有無體位性低血壓。(2)客觀評估內(nèi)容:采用溫度覺測量筆(兩端由不同材質(zhì)做成,具有溫度差異)評估有無溫度感異常;10 g尼龍絲筆(頭端為可控制收縮的尼龍單絲,若患者不能敏銳的感知到碰觸,則說明觸覺異常)評估有無觸覺異常;半定量音叉測量振動覺。預(yù)防內(nèi)容,1.發(fā)放CIPN健康教育單,并根據(jù)具體致CIPN藥物特性,詳細做好患者和家屬教育:(1)對于接受奧沙利鉑姑息治療的患者,建議在恰當?shù)呐R床情況下交替使用不含奧沙利鉑的維持化療方案與奧沙利鉑方案。(2)對于接受硼替佐米治療的患者,采用1周1次(相比1周2次)的治療方案以及皮下給藥(相比靜脈給藥)時,神經(jīng)毒性更少見、程度更輕。(3)奧沙利鉑和紫杉類:可能發(fā)生急性周圍神經(jīng)病變。奧沙利鉑在數(shù)小時和數(shù)天能易發(fā)生急性周圍神經(jīng)病變,1周內(nèi)注意避免冷刺激。(4)長春堿類:容易引起自主神經(jīng)病變,發(fā)生便秘;應(yīng)評估患者排便情況,對于有便秘史的患者,可以預(yù)防性使用大便軟化劑和/或緩瀉劑。2.給予預(yù)防措施,適當運動、中藥外用和冷凍、加壓治療:(1)每天低至中等強度的步行,且達到60%～85%的最大心率(耐力訓(xùn)練),并逐步漸進。(2)每天提供低至中等強度的阻力運動,動作可以包括抗阻力的蹲下,側(cè)彎,腿伸展,腿彎曲,肱二頭肌卷曲,肱三頭肌伸展、前舉、側(cè)舉、內(nèi)旋轉(zhuǎn)、外旋轉(zhuǎn)等(束帶阻力運動),并每周逐步增加組數(shù)和重復(fù)次數(shù)(最多4組,每組15次)。 冷凍療法應(yīng)注意防止凍傷?；颊吖芾韮?nèi)容,1.做好用藥時患者病情觀察:(1)奧沙利鉑和紫杉類:患者入院期間用藥后1周內(nèi)每日評估有無發(fā)生急性周圍神經(jīng)病變。(2)長春堿類:每日評估患者排便情況,發(fā)生便秘應(yīng)通知醫(yī)生適當給予大便軟化劑和/或緩瀉劑。2. 患者出院,護士做好出院指導(dǎo),教會患者進行自我評估、居家安全管理和自我照護,并教會患者使用CIPN健康管理手冊:(1)自我評估:使用自我報告工具自我評估周圍神經(jīng)病變癥狀,至少每周自我評估一次,記錄在患者自我管理手冊中。(2)居家安全管理內(nèi)容包括:預(yù)防燙傷和凍傷;防銳器傷;保證居家環(huán)境明亮整潔無障礙物;保持房間地面清潔干燥平坦;固定輪椅、座椅等設(shè)施;將物品放置于易取處;在浴室/淋浴區(qū)建議安裝扶手、防滑墊;應(yīng)有照護者陪伴;如果步態(tài)不穩(wěn),使用拐杖或助行器等。(3)患者自我應(yīng)對指導(dǎo)內(nèi)容包括:選擇合適的鞋子、衣服(沒有鞋帶、沒有紐扣等);選擇易消化并富有營養(yǎng)的軟食;輔助器的選擇;請求他人協(xié)助;輔助工具的選擇和使用;能否駕駛要聽從醫(yī)生意見等。治療內(nèi)容,1.臨床醫(yī)生重新制定化療計劃,周圍神經(jīng)病變3～4級時,臨床醫(yī)生應(yīng)進行評估并與患者討論,延遲化療、減少藥物劑量或停止化療或用不會引起 CIPN 的藥物替代。2.給予治療措施,藥物治療、運動鍛煉、針刺治療:藥物治療可以遵醫(yī)囑給予患者使用度洛西汀治療周圍神經(jīng)病變引起的疼痛;遵醫(yī)囑對紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變的感覺異常可使用B族維生素(維生素B1、B6、B12和復(fù)合維生素B)、葉酸和煙酰胺。運動治療內(nèi)容應(yīng)包括平衡訓(xùn)練(如線上平衡、平衡板運動)、耐力訓(xùn)練(步行達到最大心率)、阻力訓(xùn)練(臥推、下拉、腳推等動作)。有條件者可以選擇針刺治療CIPN。隨訪內(nèi)容,護士根據(jù)患者出院時CIPN的嚴重程度,進行不同頻次的電話隨訪,評估有無進一步功能損傷:出院時未發(fā)生周圍神經(jīng)病變,化療間歇期不額外做該癥狀的評估;周圍神經(jīng)病變1～2級,化療間歇期至少進行1次電話隨訪評估;周圍神經(jīng)病變3～4級,化療間歇期≥1次電話隨訪評估,關(guān)注癥狀緩解或持續(xù)進展情況。

3 討論

臨床研究是設(shè)法解決臨床工作中發(fā)現(xiàn)的問題和遇到的難點,而循證醫(yī)學(xué)正是把大量已經(jīng)形成的研究成果進行轉(zhuǎn)化,通過轉(zhuǎn)化彌合研究與實踐之間的差距[40]。本研究從評估、預(yù)防、化療期間的管理、治療、患者安全和教育5個方面歸納匯總了成人患者化療致周圍神經(jīng)病變的最佳證據(jù)推薦。從內(nèi)容上比較全面的涵蓋了目前CIPN相關(guān)的主要研究結(jié)果,從分類上也適合患者圍化療期的治療路徑和流程,為構(gòu)建CIPN的成人循證管理方案鋪墊了框架。

3.1循證方案的構(gòu)建需要立足于本土患者體驗在尋找證據(jù)的過程中,我們發(fā)現(xiàn)對于同一內(nèi)容,ASCO指南和ESMO/EONS/EANO聯(lián)合指南會持相反觀點,比如使用針刺治療CIPN,2020年ASCO指南認為尚不能做出推薦,相較之下ESMO/EONS/EANO聯(lián)合指南稍持樂觀態(tài)度,建議考慮使用針刺來治療CIPN癥狀。對于這類情況,研究小組和專家焦點討論中都考慮到團隊前期研究結(jié)果,研究團隊在2021年9月對22例使用致周圍神經(jīng)病變藥物的腫瘤化療患者進行了深度訪談,發(fā)現(xiàn)CIPN患者更傾向于非藥物干預(yù)。結(jié)合中國文化和實際臨床情境,最終還是將針刺療法作為可供臨床醫(yī)療人員和患者選擇的方式之一納入方案設(shè)計。

3.2患者教育是目前CIPN癥狀管理的重要手段由于目前沒有充分可以預(yù)防和治療CIPN的手段,患者的安全管理和健康教育就變得尤為重要。在研究團隊前期的質(zhì)性研究中,研究者感受到了受訪對象對于CIPN癥狀的不確定感。雖然所有關(guān)于患者健康教育的證據(jù)來源于指南中的專家意見,但是循證小組依然從其良好的可行性、低廉的經(jīng)濟成本及臨床意義給予推薦,并且在方案設(shè)計中也相應(yīng)增加患者健康教育的地位和內(nèi)容。護士作為健康教育者應(yīng)當成為CIPN癥狀管理的主導(dǎo)者,循證方案也為臨床護理人員提供了CIPN系統(tǒng)化的管理指引。

3.3混合性專家評價有利于方案的科學(xué)性和適宜性通過腫瘤領(lǐng)域資深專家訪談,對方案每個內(nèi)容以及健康教育手冊根據(jù)臨床實際情境給予評價和意見,也結(jié)合定量評價方法讓專家對方案每個內(nèi)容進行打分,定量和定性相結(jié)合的評價方法,可以使循證方案更準確、更客觀、更科學(xué)[41]。研究者后續(xù)根據(jù)意見再次調(diào)試方案,使方案更適應(yīng)本土化需求,保證方案的適宜性?？v觀整個方案,并沒有過多增加醫(yī)療團隊的開發(fā)成本和患者的經(jīng)濟負擔,也充分考慮臨床資源的可及性,去除在操作上有困難的證據(jù),對一些證據(jù)給予醫(yī)護人員和患者可自行選擇的權(quán)利,以保證了方案的可行性。

綜上所述,該方案遵循癥狀管理理論,在評估證據(jù)的可行性、適宜性、臨床意義及有效性的前提下,充分引入證據(jù),以達到證據(jù)在臨床轉(zhuǎn)化的目的,但本次研究僅制定了癥狀循證管理方案,并沒有進一步驗證方案在臨床中應(yīng)用情況,方案的實施是否能夠改善CIPN的發(fā)生率和嚴重程度仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)。今后應(yīng)進一步評價方案的臨床可行性。