史紅葉 丁召召 肖麗媖 呂強(qiáng)

一、骨修復(fù)材料的基本類型和發(fā)展

由各種原因?qū)е碌墓侨睋p是臨床患病率最高的疾病之一，可極大影響人們的生活質(zhì)量。盡管自體和異體骨移植能夠有效修復(fù)部分骨缺損，由于供體來源的極度缺乏，開發(fā)能夠有效填充骨缺損部分，并能替代骨的生理功能或促進(jìn)骨再生的骨修復(fù)材料一直是再生醫(yī)學(xué)的研究熱點［1］。骨修復(fù)材料及其相關(guān)器械也是發(fā)展歷史最為悠久、品種最為豐富、臨床用量最大的醫(yī)療器械品類。根據(jù)臨床的具體需求，研究更好促進(jìn)骨修復(fù)和功能替代的材料及器械具有巨大的科學(xué)價值和應(yīng)用價值［2］。

目前，根據(jù)使用材料的不同，骨修復(fù)材料包括無機(jī)陶瓷、脫細(xì)胞基質(zhì)、金屬骨替代材料、合成高分子骨材料、天然高分子骨材料以及不同復(fù)合材料等［3-8］；根據(jù)用途不同，可制備成骨粉、多孔海綿、凝膠、板材、可注射骨水泥等不同形態(tài)［9-14］。隨著對骨再生修復(fù)理解的不斷深入，骨修復(fù)材料的開發(fā)理念逐漸改變，具有生物活性的骨修復(fù)材料成為重要發(fā)展方向［15-17］。如何有效調(diào)控細(xì)胞和組織行為，主動加快骨再生速率，提升再生骨修復(fù)質(zhì)量，真正實現(xiàn)不同類型骨缺損患者的組織功能恢復(fù)是生物材料專家和臨床醫(yī)生的共同追求。

二、骨修復(fù)材料的生物活性設(shè)計

針對不同類型骨缺損的特定環(huán)境，結(jié)合對骨再生過程的理解，通過不同的調(diào)控信號的仿生設(shè)計和模擬，構(gòu)筑能主動誘導(dǎo)細(xì)胞和組織行為的微環(huán)境是優(yōu)化骨修復(fù)材料生物活性設(shè)計的主要策略［18］。臨床醫(yī)學(xué)、生物學(xué)和材料學(xué)不同學(xué)科的融合發(fā)展可進(jìn)一步強(qiáng)化對骨再生和修復(fù)機(jī)制的認(rèn)知，不斷豐富骨修復(fù)材料生物活性設(shè)計的方法和調(diào)控體系，形成不同類型的生物活性骨材料。

1. 物理信號仿生骨材料：骨組織細(xì)胞外基質(zhì)的各種物理信號是調(diào)控細(xì)胞行為和組織再生的有效靶點。材料的物理組成、力學(xué)性能、微納結(jié)構(gòu)、取向形態(tài)、電信號、磁信號等均可以誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖與分化，改善骨缺損修復(fù)的血管化能力和骨再生能力［19-24］。根據(jù)不同的物理信號，有機(jī)-無機(jī)礦化復(fù)合仿生骨材料、力學(xué)誘導(dǎo)骨分化的骨材料、具有仿生納米纖維-微孔多級結(jié)構(gòu)的海綿狀骨材料、具有取向誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)的仿生骨材料，以及通過外源性調(diào)控電信號和磁信號均可主動誘導(dǎo)骨再生［25-30］，且通過物理信號的優(yōu)化和調(diào)整，可有效改善再生骨組織的愈合速率和愈合質(zhì)量，同時證明了物理信號主動調(diào)控骨再生的有效性。

2. 化學(xué)和生物信號仿生骨材料：骨再生是由細(xì)胞、組織以及細(xì)胞/組織所分泌活性成分協(xié)同介導(dǎo)的過程?；趯前l(fā)育和骨再生過程的理解，可將小分子抑制劑、生物活性分子、生長因子、外泌體等引入骨修復(fù)材料，通過活性成分的可控釋放或固定調(diào)控細(xì)胞和組織行為，實現(xiàn)化學(xué)和生物信號的作用。目前有多種有機(jī)無機(jī)載體已成功制備，并同骨修復(fù)材料相結(jié)合［31-37］。如何動態(tài)調(diào)控不同的化學(xué)和生物信號，使其同骨再生過程匹配是提高骨修復(fù)性能的關(guān)鍵。

3. 針對不同骨缺損環(huán)境的骨修復(fù)材料：不同部位、不同類型的骨缺損對再生微環(huán)境具有不同的要求。例如，感染性骨缺損不僅需要材料具有骨誘導(dǎo)性，同時需要材料能夠抗菌，在抑制感染的同時，促進(jìn)骨組織再生［38-39］。骨軟骨界面則需要根據(jù)骨和軟骨對材料結(jié)構(gòu)和性能的不同要求，制備具有各向異性分層結(jié)構(gòu)的生物活性骨材料，實現(xiàn)骨和軟骨組織的分別調(diào)控［40-42］。而針對骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折和骨缺損，骨修復(fù)材料在有效促進(jìn)骨組織再生的同時，需要能夠抑制破骨細(xì)胞生成，以提升骨修復(fù)質(zhì)量［43-44］。針對特定部位和特定類型骨缺損進(jìn)行材料的個性化設(shè)計，構(gòu)筑適宜微環(huán)境，已經(jīng)成為具有生物活性的骨材料研究的熱點方向。

4. 結(jié)合干細(xì)胞的骨修復(fù)材料：干細(xì)胞技術(shù)和組織工程的發(fā)展為生物活性骨材料的設(shè)計提供新的思路。不同類型的干細(xì)胞被成功融入骨材料，并通過材料理化性能的調(diào)控來誘導(dǎo)干細(xì)胞行為，加快骨缺損的愈合速率，實現(xiàn)骨組織的功能恢復(fù)［45-48］。不同干細(xì)胞的固定、活性保持以及行為調(diào)控是影響含干細(xì)胞骨材料修復(fù)性能的關(guān)鍵。

5. 多因素復(fù)雜微環(huán)境主動調(diào)控的骨修復(fù)材料：隨著生物活性骨材料研究的不斷深入，不同類型調(diào)控信號的協(xié)同作用對骨再生的影響逐漸被熟知。結(jié)合不同生物材料和不同制備方法，將多種物理、化學(xué)和生物信號融合到同一骨修復(fù)材料，并通過材料的智能化設(shè)計，優(yōu)化不同信號的功能，可實現(xiàn)骨再生能力的持續(xù)改善［49-54］。結(jié)合對骨再生不同階段的不同細(xì)胞其作用動態(tài)變化的理解，開發(fā)制備多種調(diào)控信號可時空設(shè)計的生物活性骨材料，更好誘導(dǎo)骨修復(fù)進(jìn)程，有望突破自體骨修復(fù)的性能局限。

三、絲蛋白作為骨修復(fù)材料的特點和優(yōu)勢

1. 生物相容性：優(yōu)異的生物相容性是組織修復(fù)材料的基本要求。同其他天然生物材料如膠原、透明質(zhì)酸等相似，絲蛋白具有比合成生物材料更好的生物相容性。干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等均能夠在絲蛋白材料上粘附和生長，完全滿足骨再生對材料生物相容性的要求［55-59］。絲蛋白免疫原性低，具備天然的抗炎性，適用于多種組織的再生修復(fù)，對疤痕組織的形成有抑制作用［60-61］?？紤]到類蠶絲蛋白是調(diào)控生物礦化的關(guān)鍵蛋白，特定結(jié)構(gòu)絲蛋白還能夠誘導(dǎo)骨組織關(guān)鍵成分羥基磷灰石的形成，賦予絲蛋白一定的骨誘導(dǎo)性［62-64］。

2. 優(yōu)異的力學(xué)性能：合適的力學(xué)性能是決定骨誘導(dǎo)性和骨替代性能的關(guān)鍵因素。同其他天然高分子相比，蠶絲力學(xué)性能更為優(yōu)異，適用于骨缺損修復(fù)。然而，經(jīng)溶解再生的絲蛋白海綿力學(xué)性能較弱，難以在骨缺損部分提供有效的力學(xué)支撐。以高濃度的絲蛋白溶液為基質(zhì)，通過熱壓、凍干、交聯(lián)等方式已成功制備高強(qiáng)度絲蛋白骨材料，并開發(fā)出絲蛋白骨釘骨板等產(chǎn)品，在動物實驗中已取得良好效果［65-68］。與此同時，將物理交聯(lián)和化學(xué)交聯(lián)相結(jié)合，可提高絲蛋白分子的相互作用，改善絲蛋白聚集態(tài)結(jié)構(gòu)，制備出具有力學(xué)骨誘導(dǎo)性的絲蛋白凝膠及多孔冷凍凝膠，實現(xiàn)對不同部位骨缺損的成功修復(fù)［69-71］。

3. 良好的活性成分載體：具有生物活性的骨材料通常需要引入各種活性成分以主動誘導(dǎo)細(xì)胞行為和組織再生，加載不同活性成分的載體體系是生物體活性骨材料的重要組成部分。除了作為骨修復(fù)的基質(zhì)材料，絲蛋白可制備成凝膠、微球、納米顆粒、微膠囊等不同載體，通過主動調(diào)節(jié)絲蛋白的構(gòu)象組成和聚集態(tài)結(jié)構(gòu)，以滿足不同親疏水活性成分加載和可控釋放的要求［72-75］。目前，以絲蛋白為載體實現(xiàn)了水溶性、脂溶性大分子或小分子藥物、不同類型生長因子等的高效加載和控釋［76-80］，旨在為不同組織的再生提供多種動態(tài)變化的化學(xué)和生物信號，有效提升不同組織的修復(fù)質(zhì)量。

4. 可控的可降解性：同其它組織相比，骨組織修復(fù)需要更長時間，同骨再生相匹配的降解性能可提高組織修復(fù)質(zhì)量。以膠原或透明質(zhì)酸為基質(zhì)的組織修復(fù)材料降解速率較快，更適用于軟組織的修復(fù)。天然蠶絲在體內(nèi)緩慢吸收，降解時間一般在半年以上，降解性同骨組織具有較好匹配性［81］。再生絲蛋白制備的海綿、凝膠、膜等，其降解行為受構(gòu)象組成、聚集態(tài)結(jié)構(gòu)影響，表現(xiàn)出良好的可調(diào)控性［82-85］。體內(nèi)和體外研究結(jié)果表明，不同絲蛋白基骨材料均可在骨組織再生過程中保持結(jié)構(gòu)和形態(tài)，為骨修復(fù)提供有效的支撐和引導(dǎo)［86-89］。

5. 結(jié)構(gòu)和性能可設(shè)計性：多因素仿生微環(huán)境的構(gòu)建是提高骨修復(fù)材料生物活性的有效策略，也對生物材料的可設(shè)計性提出更高要求。同其它材料相比，絲蛋白具有優(yōu)異的結(jié)構(gòu)和性能可設(shè)計性，不僅可根據(jù)不同應(yīng)用需求，制備成海綿、粉末、凝膠、薄膜等不同形態(tài)，也可采用不同制備方法，實現(xiàn)對多種物理信號的可控模擬［90］。蠶絲蛋白可自組裝形成仿細(xì)胞外基質(zhì)納米纖維。在此基礎(chǔ)上，利用凍干、電場誘導(dǎo)、交聯(lián)等多種方法，對骨組織細(xì)胞外基質(zhì)的納米纖維-微孔多級結(jié)構(gòu)、取向形態(tài)、力學(xué)性能等進(jìn)行仿生構(gòu)建［91-95］。絲蛋白能夠制備成不同載體，同絲蛋白骨材料基質(zhì)融合，豐富物理、化學(xué)、生物誘導(dǎo)信號的主動設(shè)計。靜電紡絲、3D 打印等不同復(fù)雜結(jié)構(gòu)制備技術(shù)均可應(yīng)用于絲蛋白材料的制備，進(jìn)一步提升材料結(jié)構(gòu)和性能的可設(shè)計性。

四、生物活性絲蛋白骨材料研究進(jìn)展

根據(jù)生物活性材料的功能目標(biāo)設(shè)計的差異，具有生物活性絲蛋白骨材料可分為骨修復(fù)性能優(yōu)化的絲蛋白骨材料、針對特定骨組織缺損的絲蛋白骨材料以及多功能生物活性絲蛋白骨材料，證明生物活性絲蛋白骨材料在骨再生領(lǐng)域廣闊的應(yīng)用前景。

1. 骨修復(fù)性能優(yōu)化的生物活性絲蛋白骨材料：考慮到天然蠶絲優(yōu)異的力學(xué)性能，利用不同方式提高絲蛋白基骨材料的力學(xué)性能是改善骨誘導(dǎo)性，優(yōu)化骨再生能力的有效手段。將硅納米顆粒分散到絲蛋白納米纖維中制備復(fù)合凝膠，在模擬天然骨組成和微結(jié)構(gòu)的同時，顯著提升了凝膠力學(xué)強(qiáng)度，獲得優(yōu)異的骨誘導(dǎo)性［96］。熱壓法是David Kaplan 開發(fā)的制備高強(qiáng)度絲蛋白材料的有效方法，在熱壓基礎(chǔ)上，將羥基磷灰石同絲蛋白結(jié)合制備熱壓材料，力學(xué)信號和羥基磷灰石的骨誘導(dǎo)性協(xié)同作用，實現(xiàn)骨誘導(dǎo)性的進(jìn)一步提升［97］。精細(xì)化調(diào)控有機(jī)-無機(jī)復(fù)合材料的組成同樣可改善材料的力學(xué)性能。另外將更易于吸收的磷酸八鈣加入絲蛋白海藻酸復(fù)合支架，制備力學(xué)性能更為優(yōu)異的復(fù)合骨材料，其誘導(dǎo)干細(xì)胞分化成骨細(xì)胞的能力明顯改善［98］。隨后，受蠶絲吐絲的啟發(fā)，有人開發(fā)新的3D打印技術(shù)，成功制備高強(qiáng)度絲蛋白羥基磷灰石復(fù)合材料，實現(xiàn)了對大鼠腿骨缺損的有效修復(fù)［99］。通過材料組成、制備方法的改進(jìn)和融合不斷提升材料的力學(xué)性能，絲蛋白生物活性骨材料研究得到了持續(xù)關(guān)注。血管化是加快骨愈合速率，提高骨愈合質(zhì)量的關(guān)鍵步驟。在骨誘導(dǎo)性的基礎(chǔ)上，賦予材料血管化能力可進(jìn)一步提高材料促骨再生性能。通過固定和緩釋不同活性成分成功開發(fā)多種促血管化的絲蛋白骨材料。利用絲蛋白和其它載體加載和控釋去鐵胺、丹參酸等活性成分，制備兼具血管化和骨誘導(dǎo)性的絲蛋白基骨材料，在動物骨缺損修復(fù)中取得了良好的治療效果［100-101］。具有生物活性的生物玻璃、多肽等同樣可促進(jìn)再生組織快速血管化［102］。將絲蛋白同含銅離子的生物玻璃、特定多肽復(fù)合制備骨材料，結(jié)合3D 打印技術(shù)設(shè)計合適的多孔結(jié)構(gòu)，再生骨組織的血管化水平和骨愈合質(zhì)量均明顯提高［102-103］。血管化和骨誘導(dǎo)性的動態(tài)變化能夠進(jìn)一步影響骨再生性能。在血管化和骨誘導(dǎo)性基礎(chǔ)上，利用合適的載體組合和成分設(shè)計，開發(fā)出可序貫釋放不同離子和因子的絲蛋白基骨材料，并獲得理想的治療效果［104-105］。除了信號的動態(tài)變化，微環(huán)境的精細(xì)化模擬同樣是持續(xù)改善生物活性的可行方法?？紤]到骨缺損部位特殊的微環(huán)境，將單寧酸同絲蛋白結(jié)合制備水凝膠，進(jìn)而聯(lián)合多肽E7 的控釋在降低骨缺損部分活性氧的同時，促進(jìn)干細(xì)胞的增殖以及骨-軟骨缺損的再生［106］。除了骨誘導(dǎo)性和血管化的調(diào)控和優(yōu)化，不同信號通路調(diào)控細(xì)胞行為為調(diào)控骨組織的修復(fù)提供了更多思路。例如，將磁性離子同絲蛋白復(fù)合，利用外源性磁場調(diào)控磁性粒子進(jìn)而影響細(xì)胞行為，可在顯著減少活性氧對細(xì)胞損傷的同時，提高干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的能力［107］。與此類似，將二維MXene 材料同絲蛋白復(fù)合制備納米凝膠，通過形成電場微環(huán)境，主動調(diào)控免疫微環(huán)境、血管再生及骨再生，實現(xiàn)骨缺損的快速修復(fù)［108］。制備方式和調(diào)控因素的不斷豐富為具有生物活性絲蛋白骨材料的設(shè)計提供更多的可行策略。

2. 基于特定骨組織的生物活性絲蛋白骨材料設(shè)計：不同類型骨組織、不同部位骨組織的再生修復(fù)的微環(huán)境存在顯著差異，根據(jù)特定骨的類型和部位對生物活性骨材料進(jìn)行個性化設(shè)計是提高生物活性的關(guān)鍵。為更好改善絲蛋白骨材料在不同類型骨修復(fù)中的適應(yīng)性，已開發(fā)出多種具有特定組成和仿生結(jié)構(gòu)的骨材料，取得良好的修復(fù)效果?？紤]到長骨等骨組織包括皮質(zhì)骨、松質(zhì)骨和骨髓等不同部分，將多個制備方法結(jié)合，仿生制備包括不同分區(qū)的仿生骨材料，并嘗試進(jìn)行了萎縮性骨不連的修復(fù)［109］。隨后，針對軟骨特殊的相對缺氧環(huán)境，將缺氧環(huán)境下干細(xì)胞外泌體同絲蛋白凝膠結(jié)合，進(jìn)行軟骨缺損修復(fù)，可取得更好的治療效果［110］。軟骨缺損修復(fù)不僅需要提高軟骨細(xì)胞的增殖，同時要抑制細(xì)胞凋亡；將中藥活性成分丹參酮加入絲蛋白支架，通過丹參酮的緩釋刺激軟骨細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)，再生軟骨的細(xì)胞基質(zhì)含量、力學(xué)性能均顯著提高［111］。腔隙性骨修復(fù)需要骨材料具有可注射性并能有效填充不規(guī)則缺損部位，為實現(xiàn)腔隙性骨缺損的治療，研究發(fā)現(xiàn)一種可注射自適應(yīng)絲蛋白、生物玻璃、海藻酸鹽復(fù)合凝膠，不僅解決可注射和有效填充的問題，同時具備促血管化能力和骨誘導(dǎo)性，在腔隙性骨缺損治療中具有顯著優(yōu)勢［112］。同正?；颊呦啾?，骨質(zhì)疏松患者的骨缺損修復(fù)在提高骨誘導(dǎo)性的同時要抑制破骨細(xì)胞的作用。將鍶離子和人參皂苷加入絲蛋白-明膠支架可改善骨質(zhì)疏松患者的骨修復(fù)效果［113］。其中，鍶離子可以在提高骨誘導(dǎo)性同時抑制巨噬細(xì)胞的破骨作用，而人參皂苷則帶來血管化能力的提升，兩者協(xié)同作用，成功促進(jìn)骨質(zhì)疏松患者骨缺損的快速修復(fù)。

骨缺損通常伴隨其它相鄰組織的損傷，不同組織再生需要各自適宜的微環(huán)境。為更好滿足骨和相鄰組織缺損同時修復(fù)的需求，利用多種方法制備具有分層或各向異性的絲蛋白骨材料，實現(xiàn)對多個組織的同時修復(fù)。骨-軟骨損傷是臨床發(fā)病率較高的典型多組織缺損病例，根據(jù)骨軟骨結(jié)構(gòu)的不同進(jìn)行材料的分區(qū)設(shè)計是骨-軟骨修復(fù)的常用策略。將3D打印和交聯(lián)方法結(jié)合，制備力學(xué)性能不同的雙層絲蛋白支架，分別誘導(dǎo)骨和軟骨再生［114］?；谙嗨频牟呗?，還設(shè)計制備出具有不同取向結(jié)構(gòu)的多層絲蛋白基骨材料，模擬骨-軟骨不同部位的微結(jié)構(gòu)，改善組織的修復(fù)性能［115-116］。絲蛋白材料優(yōu)異的可設(shè)計和同其它材料/成分的兼容性使其能夠根據(jù)不同類型組織缺損的個性化需求進(jìn)行主動調(diào)控，更好匹配不同組織的再生進(jìn)程。

3. 多功能生物活性絲蛋白骨材料：骨作為人體的重要力學(xué)支撐組織，其缺損修復(fù)過程中需要考慮患者運動對修復(fù)性能的影響。盡管不同固定方式可以減輕運動對修復(fù)的副作用，通過材料的智能化設(shè)計來避免運動的負(fù)面影響有望帶來更好的臨床治療效果。在絲蛋白-羥基磷灰石生物活性骨材料研究基礎(chǔ)上，利用單寧酸對絲蛋白進(jìn)行改性，制備了具有粘附性能的高強(qiáng)度絲蛋白凝膠［117］。上述凝膠可以將骨折部分在生理環(huán)境下牢固固定，同時主動誘導(dǎo)骨組織再生。隨后，利用動態(tài)主客體相互作用，繼續(xù)開發(fā)出具有自愈合性能的絲蛋白羥基磷灰石凝膠骨材料，實現(xiàn)股骨缺損的有效修復(fù)［118］。缺損組織的細(xì)菌感染是導(dǎo)致組織修復(fù)失敗的重要因素。為進(jìn)一步提升生物活性絲蛋白骨材料的臨床治療效果，將抗菌肽同具有仿生結(jié)構(gòu)的高強(qiáng)度絲蛋白基骨材料結(jié)合，制備具有抗菌性的生物活性骨材料，在保持材料優(yōu)異骨誘導(dǎo)性的同時，有效避免細(xì)菌感染，更好滿足臨床需求［119］。

骨腫瘤導(dǎo)致的骨缺損近年來發(fā)病率不斷提升，其治療需要兼顧腫瘤消除和骨組織再生兩個方面。將生物相容性的聚多巴胺和絲蛋白進(jìn)行組裝，制備具有近紅外光響應(yīng)性的多功能生物活性支架，在促進(jìn)骨再生的同時，可通過近紅外光激發(fā)的光熱效應(yīng)對骨腫瘤進(jìn)行治療，結(jié)合光纖技術(shù)，具有一定的臨床應(yīng)用前景［120］。基于相似的制備策略，將二維Mxene 納米片引入絲蛋白-纖維素復(fù)合支架，納米片賦予支架近紅外光激發(fā)的光熱效應(yīng)來實現(xiàn)骨腫瘤的消融，而高強(qiáng)度絲蛋白-纖維素支架能為骨缺損的再生提供合適的微環(huán)境［121］。骨腫瘤切除后的腫瘤轉(zhuǎn)移經(jīng)常導(dǎo)致治療的失敗。骨腫瘤切除后的骨缺損再生和腫瘤轉(zhuǎn)移抑制是臨床治療需要同時關(guān)注的重點。另有研究將黑磷量子點同木纖維-絲蛋白仿生支架結(jié)合，在骨修復(fù)同時有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，具有潛在的臨床應(yīng)用價值［122］。以具有生物活性的絲蛋白骨材料為平臺，融合各種腫瘤治療方法，有望為骨腫瘤的治療提供新的可行策略。

五、未來研究前景和挑戰(zhàn)

1. 絲蛋白骨材料臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)：同其它生物材料相比，絲蛋白在多種因素的引入和調(diào)控方面具有顯著優(yōu)勢，可根據(jù)不同類型骨缺損的具體需求，實現(xiàn)材料的個性化設(shè)計，取得更好臨床效果。結(jié)合其相對低廉的價格和來源豐富的特點，更有利于實現(xiàn)絲蛋白基醫(yī)療器械的轉(zhuǎn)化，在基礎(chǔ)研究和產(chǎn)品開發(fā)方面均具有極大潛力。然而，同基礎(chǔ)研究不同，絲蛋白骨材料產(chǎn)品的臨床轉(zhuǎn)化面臨多個現(xiàn)實瓶頸，為更好實現(xiàn)從實驗室到臨床產(chǎn)品的突破，需要結(jié)合具體臨床和市場需求，解決如下關(guān)鍵問題：（1）絲蛋白醫(yī)用原料的穩(wěn)定規(guī)模化制備：絲蛋白復(fù)雜多變的結(jié)構(gòu)為基于不同需求的個性化設(shè)計提供更好可能，但同時導(dǎo)致絲蛋白原料難以通過工藝調(diào)控實現(xiàn)穩(wěn)定制備。穩(wěn)態(tài)醫(yī)用絲蛋白溶液或固體原料的制備成為制約材料從實驗室轉(zhuǎn)變成產(chǎn)品的技術(shù)瓶頸。利用對絲蛋白自組裝規(guī)律理解，開發(fā)結(jié)構(gòu)均一、可重復(fù)規(guī)模化制備的絲蛋白原料是實現(xiàn)骨材料產(chǎn)品開發(fā)突破的前提和基礎(chǔ)。（2）醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊審批：同膠原、透明質(zhì)酸等已有多種相關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)品不同，蠶絲蛋白三類醫(yī)療器械目前國內(nèi)僅有兩個獲得注冊證，而蠶絲蛋白骨材料的產(chǎn)品未見產(chǎn)品通過注冊審評。絲蛋白醫(yī)療器械相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的缺乏導(dǎo)致產(chǎn)品注冊審評存在更多困難，需要從技術(shù)、安全性和有效性等多個方面同藥監(jiān)審評部門進(jìn)行更為充分的溝通。（3）臨床導(dǎo)向的產(chǎn)品開發(fā)設(shè)計：絲蛋白具有特殊的結(jié)構(gòu)和性能，融合臨床具體需求和材料特點，對產(chǎn)品進(jìn)行針對性設(shè)計是臨床應(yīng)用突破的關(guān)鍵。然而，絲蛋白結(jié)構(gòu)和性能的復(fù)雜性使得臨床醫(yī)生需要更多時間和精力對其進(jìn)行了解，通過合適的機(jī)制優(yōu)化絲蛋白材料開發(fā)者和臨床醫(yī)生的合作，真正構(gòu)筑臨床導(dǎo)向，醫(yī)工融合的產(chǎn)品開發(fā)模式將成為決定絲蛋白骨材料臨床成功轉(zhuǎn)化的決定因素。

2. 絲蛋白骨材料的發(fā)展趨勢：多因素復(fù)雜微環(huán)境的仿生設(shè)計需要解決多種因素引入所使用不同方法的兼容性問題。如何充分發(fā)揮絲蛋白可設(shè)計性和兼容性的優(yōu)勢，融合更多制備方法和改性手段，是持續(xù)開發(fā)多功能生物活性絲蛋白骨材料的必由之路。多種因素同樣存在相互的影響，以多因素仿生的絲蛋白材料為平臺，研究不同因素的相互影響和協(xié)同作用，結(jié)合細(xì)胞學(xué)/生物學(xué)的研究成果，有利于加深材料誘導(dǎo)骨再生機(jī)制的理解，同時為骨材料生物活性性能的優(yōu)化提供指導(dǎo)和方法支持。多學(xué)科的融合和合作是決定絲蛋白骨材料未來發(fā)展的重要因素。根據(jù)絲蛋白材料的特點和臨床需求，絲蛋白骨材料的研究將可能從如下兩個方面獲得系列突破。（1）時空信號調(diào)控的絲蛋白骨材料研究：骨組織不僅具有復(fù)雜的分區(qū)分級結(jié)構(gòu)和組成，同時愈合過程中不同細(xì)胞、不同信號需要動態(tài)變化，以真正實現(xiàn)組織的功能修復(fù)。根據(jù)骨愈合的自然過程，實現(xiàn)多種物理、化學(xué)、生物信號的空間和動態(tài)仿生設(shè)計是主動調(diào)控細(xì)胞和組織行為，提升組織再生質(zhì)量的核心策略。同其他材料相比，絲蛋白不僅具有結(jié)構(gòu)和性能的可設(shè)計性，同時兼做不同活性成分或細(xì)胞的載體，是突破研究局限，實現(xiàn)多種信號時空調(diào)控的合適平臺。具有時空調(diào)控性能的絲蛋白骨材料也是未來研究的重要方向。（2）具有診療功能的絲蛋白骨材料研究：隨著多學(xué)科的融合發(fā)展，絲蛋白光電材料、信息、能源材料等逐漸成為新興的研究方向，其兼具生物相容性和功能性，使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域獨具優(yōu)勢。將絲蛋白光電、信息、能源材料同絲蛋白骨材料結(jié)合，開發(fā)具有實時監(jiān)測、智能調(diào)控的診療一體化絲蛋白骨材料，可能成為多學(xué)科融合解決臨床問題的典范，是絲蛋白骨材料逐漸興起的新領(lǐng)域。