許俐娜，陳昱，羅卉，楊靜，瞿萍

江西省兒童醫(yī)院，江西 南昌 330006

復(fù)方半邊蓮注射液是由半邊蓮、半枝蓮、白花蛇舌草三味中藥組成，所含化學(xué)成分主要為山梗菜堿、山梗菜酮堿、黃酮苷和皂苷等，具有清熱解毒，消腫止痛的功效，臨床主要用于上呼吸道感染、肺炎、氣管炎和支氣管炎、外感高熱、小兒秋季腹瀉等［1］，也可輔助治療腫瘤［2］。中藥注射劑具有成分復(fù)雜多變，未知成分多等特點(diǎn)，是中藥不良反應(yīng)里比例最高的、程度最嚴(yán)重的劑型［3-4］。隨著復(fù)方半邊蓮注射液在臨床的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道也逐漸增多，但未見較為全面的文獻(xiàn)分析。本文通過系統(tǒng)檢索既往復(fù)方半邊蓮注射液不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，對(duì)其發(fā)生情況進(jìn)行匯總，分析藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生的規(guī)律及相關(guān)因素，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料來(lái)源與方法

1.1 資料來(lái)源

中文數(shù)據(jù)庫(kù)以檢索詞“復(fù)方半邊蓮注射液”“半邊蓮注射液”“致”“引起”“不良反應(yīng)”“副作用”“過敏”等組合搭配，英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“compound lobelia Chinensis Injection”“adverse reaction”“induced”“related”為檢索詞，采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式。檢索時(shí)間為建庫(kù)以來(lái)至2022 年12 月。經(jīng)過全文閱讀評(píng)估，排除與復(fù)方半邊蓮注射液ADR 無(wú)關(guān)或重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)后，最終12 篇文獻(xiàn)納入本研究［5-16］，共計(jì)29 例ADR 病例。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過回顧性研究及文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，統(tǒng)計(jì)和分析收集的29 例復(fù)方半邊蓮注射液所致的ADR 病例的年齡、性別、過敏史、原患疾病、用藥劑量及溶媒、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及轉(zhuǎn)歸時(shí)間、ADR 累及器官及臨床表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR 患者的性別與年齡分布

29 例ADR 病例，男性17 例（58.62%），女性10 例（34.48%），未知2 例（6.90%），男性ADR 患者占比高于女性。從年齡分布來(lái)看，年齡小于18 歲的8 例（27.59%），年齡18～50 歲的18 例（62.07%），年齡大于50 歲的1 例，年齡未知的2 例，ADR 病例主要集中在未成年人和青壯年。

2.2 原患疾病及過敏史

復(fù)方半邊蓮注射液致ADR 的29 例患者中，原患疾病為上呼吸道感染者最多，共計(jì)24 例，占比82.76%，其余就診原因分別尿急尿痛、多發(fā)性癤腫、宮頸癌宮頸鱗癌Ⅲb 潰瘍型、支氣管肺炎（細(xì)菌性）各1 例患者（3.45%），1 例未明。

29 例ADR 患者中無(wú)過敏史者5 例，1 例有食蝗蟲過敏史，2 例有藥物過敏史，其余21 例未描述過敏史。

2.3 患者給藥方式與用藥劑量及溶媒

發(fā)生ADR 患者中溶媒為5%葡萄糖溶液的19 例（65.52%），溶媒為0.9% 氯化鈉溶液的2例（6.90%），溶媒為5% 葡萄糖氯化鈉的4 例（13.79%），溶媒不詳?shù)? 例（10.34%），1 例患者給藥方式為肌注，無(wú)溶媒，其他28 例均為靜脈滴注。給藥方式、劑量及溶媒具體見表1。

表1 給藥方式與劑量及溶媒

2.4 ADR 發(fā)生時(shí)間

29 例患者ADR 發(fā)生時(shí)間長(zhǎng)短不一，其中發(fā)生時(shí)間最短的為用藥1 min 后，最長(zhǎng)為50 min，2 例記錄不詳。詳細(xì)情況見表2。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間分布

2.5 ADR 累及系統(tǒng)和臨床表現(xiàn)

按每發(fā)生一種不良反應(yīng)為1 例次計(jì)算，29 例患者共發(fā)生不同ADR 186 例次。所致的ADR 涉及全身多個(gè)系統(tǒng)，以皮膚及附件損害（26.88%）和心血管系統(tǒng)損害（18.82%）最為常見，其次為全身性損害（17.74%）、中樞及外周神經(jīng)損害（15.05%）、呼吸系統(tǒng)損害（13.98%）、胃腸道系統(tǒng)損害（7.53%）。具體情況見表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.6 ADR 轉(zhuǎn)歸時(shí)間

29 例ADR 患者經(jīng)過停藥及對(duì)癥治療后全部恢復(fù)正常。轉(zhuǎn)歸時(shí)間最短為5 min，最長(zhǎng)為24 h，有15 例記錄不詳。轉(zhuǎn)歸情況見表4。

表4 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸時(shí)間分布

3 討論

3.1 ADR 與藥物本身

復(fù)方半邊蓮注射液是一種多組分的復(fù)方制劑，組方為半邊蓮、半枝蓮、白花蛇舌草。中藥注射劑的成分復(fù)雜，除了大類的指標(biāo)成分外，還有許多未知的化學(xué)成分存在于制劑中，哪些成分參與了不良反應(yīng)目前還亟待搞清楚。同時(shí)中藥注射液內(nèi)在質(zhì)量的不穩(wěn)定性、藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性、制備工藝條件不一致性等都可導(dǎo)致其不良反應(yīng)的發(fā)生［17-18］。

3.2 ADR 與患者過敏史

本研究29 例ADR 案例中無(wú)過敏史者5 例，1例有食蝗蟲過敏史，2 例有藥物過敏史，其余21 例未描述過敏史。中藥注射液劑不良反應(yīng)發(fā)生率與藥物、食物過敏史密切相關(guān)，既往有過敏史患者更易發(fā)生不良反應(yīng)［19-20］。復(fù)方半邊蓮注射液說(shuō)明書上明確載明“對(duì)本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用”，而本研究多數(shù)病例既往過敏史情況缺失，提示臨床醫(yī)生在使用復(fù)方半邊蓮注射液前需詳細(xì)詢問病史，完善患者過敏史，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 ADR 與超說(shuō)明書用藥

本研究收集的29 例復(fù)方半邊蓮注射液致ADR病例，原患疾病為上呼吸道感染者最多，其余就診原因分別為尿急尿痛、多發(fā)性癤腫、宮頸癌宮頸鱗癌Ⅲb 潰瘍型、支氣管肺炎（細(xì)菌性）；而復(fù)方半邊蓮注射液說(shuō)明書適應(yīng)證為多發(fā)性癤腫、扁桃體炎、乳腺炎等，存在一定比例的超適應(yīng)證用藥。發(fā)生ADR 患者中28 例均為靜脈滴注，只有1 例患者給藥方式為肌注，而說(shuō)明書【用法用量】項(xiàng)下只有肌注，超用法用量使用情況非常普遍。

超藥品說(shuō)明書用藥（off-label use of drugs）是指藥物的應(yīng)用超出了國(guó)家藥品監(jiān)管部門認(rèn)可的生產(chǎn)廠家提供的藥品說(shuō)明書界定范圍，包括但不限于超適應(yīng)證、劑量、頻次、療程、給藥途徑和用藥人群等［21-22］。臨床上中藥注射劑超說(shuō)明書用藥情況較普遍，超說(shuō)明書用藥帶來(lái)的用藥安全性問題也越來(lái)越重視［23-25］。超說(shuō)明書用藥是影響中藥注射劑臨床合理使用的重要因素之一。中藥注射劑說(shuō)明書更新滯后，說(shuō)明書不良反應(yīng)禁忌證等內(nèi)容缺失，適應(yīng)證多以中醫(yī)病證為主等原因，導(dǎo)致醫(yī)生和護(hù)士在使用中藥注射劑存在一定的困難，用藥安全性受到影響。

中藥注射液是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥、天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的［26］。臨床醫(yī)生應(yīng)提高中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論的學(xué)習(xí)，選用中藥注射液應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，辨證施治，同時(shí)在使用過程中嚴(yán)格按照說(shuō)明書規(guī)定劑量和給藥途徑使用，避免不適宜用藥。醫(yī)院可應(yīng)用信息化的手段如合理用藥管控系統(tǒng)，在處方前置審核中攔截掉一些超常處方，嚴(yán)格管理超說(shuō)明書用藥。中藥注射液劑的生產(chǎn)廠家應(yīng)加強(qiáng)對(duì)說(shuō)明書的修訂，及時(shí)增加ADR 警示內(nèi)容，盡快補(bǔ)全缺項(xiàng)資料，給藥途徑、用法用量更貼近人用經(jīng)驗(yàn)，為臨床合理使用提供更確切的循證依據(jù)。

4 小結(jié)

本研究評(píng)價(jià)了復(fù)方半邊蓮注射ADR 發(fā)生的情況及相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)藥物本身的因素、患者的個(gè)體差異、超說(shuō)明用藥等都與ADR 的發(fā)生相關(guān)。但由于收集的文獻(xiàn)年代較久，病例較少，同時(shí)還存在ADR 病例關(guān)鍵信息缺失等因素，本研究還存在一定的局限性。應(yīng)不斷加強(qiáng)對(duì)復(fù)方半邊蓮注射液等中藥注射液不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)、報(bào)告，完善報(bào)告規(guī)范，明確ADR 發(fā)生的原因和影響因素，以期減少和預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。