胥甜甜，萬(wàn)青，焦守峰，畢群群

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

地舒單抗是一種全人源單克隆抗體，其作用是通過(guò)與核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的形成、功能和活化，從而減少骨吸收，增加骨皮質(zhì)和骨小梁的骨量和強(qiáng)度，是全球首個(gè)獲批上市的抗RANKL 的藥物，具有高特異性和親和力［1］。2010 年5 月，地舒單抗獲得歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)批準(zhǔn)上市，隨后在同年6 月進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，直至2019 年5 月才正式進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。地舒單抗有兩種規(guī)格，其中Prolia（60 mg）適用于絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥高風(fēng)險(xiǎn)骨折預(yù)防，有效降低椎體、非椎體和髖部骨折的發(fā)生率［2］。XGEVA（120 mg）被批準(zhǔn)用于治療實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤和骨巨細(xì)胞瘤［3］，多部國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南和專著推薦該藥物用于治療骨質(zhì)疏松癥、骨巨細(xì)胞瘤和實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移等疾病。

地舒單抗的說(shuō)明書(shū)指出，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括皮疹、濕疹、肢體疼痛、骨骼肌肉疼痛和坐骨神經(jīng)痛。地舒單抗在我國(guó)市場(chǎng)上的時(shí)間較短，上市后關(guān)于其安全性的評(píng)估相對(duì)較少，醫(yī)護(hù)人員對(duì)其安全性的了解也較為有限。本研究采用報(bào)告比值比法（ROR）和比例報(bào)告比值法（PRR），對(duì)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的地舒單抗的不良反應(yīng)信號(hào)進(jìn)行挖掘［4-5］。同時(shí)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)真實(shí)世界中地舒單抗的ADR 進(jìn)行信號(hào)挖掘及分析，以補(bǔ)充藥品說(shuō)明書(shū)中的不良反應(yīng)信息，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

我們使用了由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）創(chuàng)建的不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)作為本研究的數(shù)據(jù)來(lái)源。FDA每個(gè)季度都會(huì)公開(kāi)發(fā)布FARES 數(shù)據(jù)庫(kù)，目前FARES數(shù)據(jù)庫(kù)中可查詢的數(shù)據(jù)已更新至2021 年第四季度。醫(yī)生、病人、藥劑師、律師和藥廠等向FDA 匯報(bào)藥品的不良反應(yīng)，這構(gòu)成了一個(gè)重要的報(bào)告機(jī)制。

本研究通過(guò)挖掘FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)自2010 年6 月地舒單抗在美國(guó)上市后至2021 年12 月的數(shù)據(jù)，將所得資料導(dǎo)入 MYSQL 數(shù)據(jù)庫(kù)中，根據(jù) Deleted 文件夾中的 case id 刪除錯(cuò)誤報(bào)告、個(gè)人信息記錄（DEMO）表去除重復(fù)數(shù)據(jù)后，采用通用名“denosumab”，商品名“Prolia”和“Xgeva”對(duì)應(yīng)MYSQL 中的drugname進(jìn)行模糊匹配，在數(shù)據(jù)庫(kù)定位并篩選身份為“PS（primary suspect）”的信息，排除非首要懷疑藥物。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘方法

目前，廣泛使用的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）信號(hào)檢測(cè)方法之一是比例失調(diào)法。本研究采用ROR 和PRR 來(lái)識(shí)別藥物與目標(biāo)ADR 之間的關(guān)聯(lián)，該方法具有高度靈敏性、簡(jiǎn)便計(jì)算和一致性好等優(yōu)勢(shì)［6］。本研究采用最新更新的MedDRA 23.0 軟件，將ADR 信號(hào)結(jié)果映射到相應(yīng)的術(shù)語(yǔ)中，篩選出報(bào)告數(shù)≥3 的首選術(shù)語(yǔ)（preferred terms，PT），并按照經(jīng)典的四格表計(jì)算相應(yīng)的PT 值（表1），這樣做可以保證信號(hào)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化和統(tǒng)一性。本研究采用2 種風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)分析方法的計(jì)算公式和判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。當(dāng)目標(biāo)藥物和不良反應(yīng)之間的計(jì)算結(jié)果超過(guò)給定的閾值，就會(huì)產(chǎn)生失衡，這意味著會(huì)生成一個(gè)信號(hào)，信號(hào)的強(qiáng)度與地舒單抗和目標(biāo)ADR 之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)程度成正比［7］。在本研究中，當(dāng)2項(xiàng)指標(biāo)中至少有1 項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，提取ADR。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用Microsoft Excel 2019 完成。

表1 計(jì)算用四格表

表2 2種風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)分析方法的計(jì)算公式及判斷標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 各系統(tǒng)器官分類的ADR 信號(hào)數(shù)

ADR 上報(bào)基本情況定時(shí)間段“2004/01/01”至“2021/12/31”，從FAERS 共檢索到14 464 087 份ADR報(bào)告，其中地舒單抗為首要懷疑藥物的ADR 報(bào)告共133 922 份，使用國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)發(fā)布的《國(guó)際醫(yī)學(xué)用詞詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA）中藥物不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集首選系統(tǒng)器官分類（system organ class,SOC）對(duì)最終篩選得到的602 種信號(hào)的ADR 進(jìn)行分類，結(jié)果顯示，地舒單抗有信號(hào)的ADR 涉及22 個(gè)SOC，圖1 為地舒單抗上市后不良反應(yīng)上報(bào)時(shí)間分布圖，可以看出，在2017年達(dá)到上報(bào)的ADR 最多；圖2 各SOC 的信號(hào)分布情況，ADR 報(bào)告的重點(diǎn)集中在肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病、胃腸系統(tǒng)問(wèn)題、各種檢查、各種傷害、中毒和手術(shù)并發(fā)癥等方面，這些都可以從報(bào)告中看出來(lái)。

圖1 地舒單抗上市后不良反應(yīng)上報(bào)時(shí)間分布圖

圖2 SOC項(xiàng)下地舒單抗不良反應(yīng)信號(hào)分布情況

2.2 地舒單抗不良反應(yīng)事件基本信息

篩選出SOC 分類為“各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病”的不良反應(yīng)報(bào)告共29 482 份。主要匯總數(shù)據(jù)來(lái)自醫(yī)護(hù)人員，其中包括醫(yī)生、藥師以及其他醫(yī)療從業(yè)者，占比達(dá)到58.56%。圖3 展示了上報(bào)數(shù)據(jù)的職業(yè)構(gòu)成。性別構(gòu)成上，女性(81.05%)多于男性（10.99%），年齡集中在≥75 歲(24.75%)、65～74歲（22.55%）；地舒單抗嚴(yán)重ADR 報(bào)告占比較高（4 431 例，15.02%），其中以住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)報(bào)告數(shù)最多（2 956 份，10.03%）。適應(yīng)證主要分布在骨質(zhì)疏松（52.08%）、腫瘤（11.17%）等。SOC 分類為“各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病”的ADE 報(bào)告的人口學(xué)特征及嚴(yán)重不良事件構(gòu)成情況見(jiàn)表3。

表3 地舒單抗相關(guān)不良事件報(bào)告基本信息（n=29 482）

2.3 地舒單抗不良反應(yīng)信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

將檢索到SOC 分類為“各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病”的29 482 例不良反應(yīng)報(bào)告，通過(guò)使用ROR和PRR 進(jìn)行計(jì)算，在合并同名且刪除非ADR 的PT后，根據(jù)閾值進(jìn)行篩選，共檢測(cè)115 個(gè)不良反應(yīng)信號(hào)，按照發(fā)生頻次（a 值）和信號(hào)強(qiáng)度（ROR 的95%CI下限）的不同進(jìn)行排序，從中選出排名前20 的PT，即為表4 中的不良反應(yīng)發(fā)生頻次和表5 中信號(hào)強(qiáng)度最高的病癥。

表4 地舒單抗相關(guān)不良事件按發(fā)生頻次排序

2.4 ADR 信號(hào)累及系統(tǒng)器官

篩選最常見(jiàn)的肌肉骨骼疾病的不良反應(yīng)報(bào)告共29 482 例，對(duì)其中主要的疼痛（包括關(guān)節(jié)痛、背痛、骨痛、頜骨疼痛等）、骨折（包括病理性骨折、骨質(zhì)疏松性骨折、脊柱骨折等）、骨壞死（包括頜骨骨壞死、外耳道骨壞死等）、關(guān)節(jié)炎包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）等4 種ADR 進(jìn)行合并，得到肌肉骨骼相關(guān)的疼痛（8 527 例），骨折（4 456 例），骨壞死（3 178 例），關(guān)節(jié)炎（743 例），對(duì)ADE 發(fā)生時(shí)間進(jìn)行計(jì)算，發(fā)生時(shí)間多集中在0～30 d（圖4）。

圖4 地舒單抗不良事件發(fā)生時(shí)間

3 討論

3.1 不良事件報(bào)告特點(diǎn)分析

本研究所得到的地舒單抗不良事件共133 922例，ADE 報(bào)告主要涵蓋了肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、各種檢查結(jié)果異常、各種損傷及手術(shù)并發(fā)癥、中毒反應(yīng)等。篩選出SOC 分類為“各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病”的不良反應(yīng)報(bào)告共29 482 份，適應(yīng)證為骨質(zhì)疏松占52.08%。女性發(fā)生例數(shù)明顯比男性多，男女比例為1∶8?；趪?guó)外的流調(diào)數(shù)據(jù)，在50 歲及以上人群中，大約71%的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生在女性身上［8］。據(jù)此推測(cè)可能是女性患者更多，使用地舒單抗相應(yīng)也更多，發(fā)生的不良事件數(shù)量也隨之增多。地舒單抗不良事件報(bào)告數(shù)成年/老年為1∶2.77，骨質(zhì)疏松發(fā)病以老年人為主，故推測(cè)可能老年人患病人數(shù)更多，使用地舒單抗會(huì)更多，報(bào)告不良事件人數(shù)更多。FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)只記錄了藥物不良事件的報(bào)告，而沒(méi)有提供關(guān)于藥物使用者數(shù)量的具體信息。根據(jù)研究結(jié)果，對(duì)ADE 發(fā)生時(shí)間進(jìn)行計(jì)算，發(fā)生時(shí)間多集中在0～30 d，提示在最初使用的1 個(gè)月內(nèi)是觀察地舒單抗不良反應(yīng)的最佳時(shí)間。

3.2 不良反應(yīng)信號(hào)分析

研究發(fā)現(xiàn)了602 個(gè)與地舒單抗不良反應(yīng)相關(guān)的信號(hào)，其中一些信號(hào)的頻次較高，集中在肌肉骨骼及結(jié)締組織病、胃腸系統(tǒng)疾病、各類檢查、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥等方面。其中，包括了115 種不良反應(yīng)信號(hào)，這些反應(yīng)信號(hào)與肌肉、骨骼以及結(jié)締組織疾病有關(guān)。排名前10 位的信號(hào)分別為頜骨骨壞死、關(guān)節(jié)痛、肢體疼痛、背痛、肌痛、骨痛、頜骨疼痛、肌痙攣、骨骼肌肉疼痛、頜骨疾病，與說(shuō)明書(shū)基本一致，其中頜骨疼痛和肌痙攣在說(shuō)明書(shū)未說(shuō)明，這也證實(shí)了本研究的可靠性。信號(hào)強(qiáng)度較強(qiáng)的不良反應(yīng)排名前10 位為頜骨外生性骨疣、骨再吸收減少、頜骨骨壞死、外耳道骨壞死、頜部瘺管、動(dòng)脈瘤樣骨囊腫、頜骨疾病、下頜腫塊、咀嚼疼痛等，提示地舒單抗可能存在未被充分認(rèn)知的安全性問(wèn)題，臨床應(yīng)該更加關(guān)注這些問(wèn)題。特別是頜骨外生性骨疣、骨再吸收減少、頜部瘺管、動(dòng)脈瘤樣骨囊腫這些信號(hào)，需要進(jìn)一步研究其安全性，以保障患者的健康。

3.2.1 主要不良反應(yīng) 頜骨壞死的發(fā)生頻次為第一，信號(hào)強(qiáng)度位列第四位，是地舒單抗的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一。近年來(lái)，因?yàn)橹委熑砥渌膊⌒枰褂秒p膦酸鹽類藥物或其他靶向藥物，導(dǎo)致藥物性頜骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）的患者人數(shù)不斷增加，這是一種嚴(yán)重的頜骨壞死并發(fā)癥［9-10］。MRONJ 是一種在臨床上表現(xiàn)為頜骨骨面裸露、流膿、面部腫脹等癥狀的疾病，一旦發(fā)生將會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，然而目前還沒(méi)有有效的治療方法［11］。目前尚未明確MRONJ 的發(fā)病機(jī)制，但相關(guān)學(xué)者提出了多種可能與其相關(guān)的學(xué)說(shuō)，包括骨重建抑制、血管生成抑制、口腔微生物感染、免疫抑制等。然而，無(wú)論使用哪種假說(shuō)進(jìn)行預(yù)防和治療，都未能達(dá)到理想的效果，因此目前還沒(méi)有被公認(rèn)的機(jī)制［12］。因此，在臨床使用地舒單抗過(guò)程中，為避免該不良反應(yīng)的發(fā)生，更重要的是重視MRONJ 的預(yù)防。建議在開(kāi)始地舒單抗治療之前，完善詳細(xì)的口腔檢查，所有涉及頜骨的侵襲性治療，均建議在藥物治療開(kāi)始之前完成，如果需要進(jìn)行牙科手術(shù)，應(yīng)當(dāng)避免在接近地舒單抗服藥時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，并且需要由?？漆t(yī)師進(jìn)行評(píng)估?；颊咴谑褂玫厥鎲慰购?，必須養(yǎng)成良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，并定期接受口腔隨訪［13］。

3.2.2 新的不良反應(yīng) 藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)性程度越高，就越能通過(guò)比例失衡法計(jì)算出信號(hào)強(qiáng)度的增加［14］。頜骨外生性骨疣在說(shuō)明書(shū)中未收錄，信號(hào)強(qiáng)度卻最強(qiáng)。分別以“地舒單抗”和“頜骨外生性骨疣”中、英文為關(guān)鍵詞，我們?cè)谥袊?guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)和PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，但最終未得到相關(guān)結(jié)果。一家墨西哥醫(yī)院對(duì)2011 年1 月至2013 年12 月接受雙膦酸鹽治療的腫瘤患者進(jìn)行頜骨壞死患病率和口腔特征進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示9.3%的患者存在外生骨疣［15］。臨床上廣泛使用雙膦酸鹽藥物治療骨質(zhì)疏松癥，其作用機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)破骨細(xì)胞的死亡來(lái)實(shí)現(xiàn)。而地舒單抗則是一種能夠抑制RANKL 的藥物，因?yàn)镽ANKL 與其在破骨細(xì)胞前體上的受體核因子κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factorκB，RANK）結(jié)合是破骨細(xì)胞增殖、成熟、活化和存活的必要條件［16］，地舒單抗抑制了兩者結(jié)合使破骨細(xì)胞失活，地舒單抗與唑來(lái)膦酸均能顯著提高患者骨密度。44 名頜骨外生性骨疣的患者，利用骨密度儀測(cè)量骨密度，結(jié)果提示，是一種口腔骨質(zhì)增生性疾病，患有口腔外生骨疣的老年女性骨密度較高，引起骨密度增高和口腔外生骨疣的發(fā)生有關(guān)［17］。推測(cè)頜骨外生性骨疣的發(fā)生可能與地舒單抗使用引起骨密度的增高有關(guān)，因此在使用期間，做好骨密度的監(jiān)測(cè)，一方面及時(shí)評(píng)估療效，一方面也避免藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性。首先，由于FAERS數(shù)據(jù)無(wú)法確定服用藥物的人口數(shù)量，因此無(wú)法計(jì)算ADR 的發(fā)生概率。其次，F(xiàn)AERS 系統(tǒng)的數(shù)據(jù)來(lái)自自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，存在著一定程度的遺漏、欠報(bào)和重復(fù)報(bào)告的問(wèn)題，這可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)信號(hào)的估計(jì)偏低。同時(shí)某些不良反應(yīng)與疾病本身的進(jìn)展難以辨別，可能引起信號(hào)的高估。

4 總結(jié)

本研究采用比例失衡法，對(duì)地舒單抗在真實(shí)世界中的不良事件發(fā)生情況進(jìn)行信號(hào)挖掘和分析，結(jié)果表明該藥物引起的不良反應(yīng)涉及的系統(tǒng)器官較為廣泛，其中骨骼疾病信號(hào)最強(qiáng)，由于該藥物主要用于骨質(zhì)疏松、骨腫瘤等疾病的治療，容易與骨骼疾病相關(guān)不良反應(yīng)混淆，因此本研究主要針對(duì)骨骼疾病不良反應(yīng)信號(hào)進(jìn)行分析。頜骨壞死的發(fā)生頻次為第一，信號(hào)強(qiáng)度位列第四位，MRONJ 一旦發(fā)生將會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，盡管尚未找到有效的治療方法，但在臨床用藥過(guò)程中，預(yù)防措施仍需高度重視。除了注意地舒單抗說(shuō)明書(shū)所列出的常見(jiàn)不良反應(yīng)，還需留意在臨床使用過(guò)程中未在說(shuō)明書(shū)中記載的信號(hào)；除關(guān)注地舒單抗說(shuō)明書(shū)提及的皮疹、濕疹、肢體疼痛、骨骼肌肉疼痛、坐骨神經(jīng)痛等常見(jiàn)不良反應(yīng)外，需要密切關(guān)注患者頜骨外生性骨疣、頜部瘺管、動(dòng)脈瘤樣骨囊腫，頜骨疼痛、肌痙攣等不良反應(yīng)。本文使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，提供了更全面的藥品安全信息，可以為地舒單抗臨床安全用藥提供有價(jià)值的參考。