江瑩，漆建軍，魏安華，王璐，李田，姚夢(mèng)迪，曾露

1.武漢市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，湖北 武漢 430000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430033

出血是一種常見的臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)能危及患者生命。正常情況下人體可激活一種保護(hù)機(jī)制對(duì)抗出血，即止血，是血管、血小板和凝血級(jí)聯(lián)的結(jié)合；出血可能由疾病或創(chuàng)傷導(dǎo)致，也可能為藥物導(dǎo)致的止血機(jī)制失衡。臨床上最常見的出血相關(guān)藥物不良反應(yīng)/事件常見于抗栓藥物［1-2］，其在發(fā)揮抗凝、抗血小板作用時(shí)可能會(huì)誘發(fā)出血，其他類藥物也可通過影響血管收縮、血小板聚集或凝血因子等方面導(dǎo)致出血［3］。目前國內(nèi)發(fā)表的出血相關(guān)藥物不良反應(yīng)/事件相關(guān)文獻(xiàn)多集中于案例報(bào)道或特定類別藥物文獻(xiàn)分析，缺乏大樣本出血相關(guān)藥物不良反應(yīng)/事件的真實(shí)世界發(fā)生規(guī)律及相關(guān)發(fā)生人群、高風(fēng)險(xiǎn)藥品及出血部位等綜合分析。大型、規(guī)范的自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)收集的數(shù)據(jù)可反映真實(shí)世界不良事件的發(fā)生情況，因此本研究采用回顧性研究方法，基于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)接收的武漢市ADR 監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，對(duì)2010 年1 月至2022 年12 月涉及藥物相關(guān)出血不良反應(yīng)/事件（adverse drug reaction/adverse drug event,ADR/ADE）報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，了解我國出血相關(guān)不良反應(yīng)/事件的發(fā)生特點(diǎn)及高風(fēng)險(xiǎn)藥物，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

基于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)接收的武漢市ADR 監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫，收集2010 年1 月1 日至2022 年12 月31 日ADR 自發(fā)報(bào)告138 205 例，采用標(biāo)準(zhǔn)MedDRA 分析查詢（standard MedDRA query，SMQ），分別對(duì)“出血相關(guān)性實(shí)驗(yàn)室檢查術(shù)語”和“出血類術(shù)語（不包括實(shí)驗(yàn)室檢查術(shù)語）”下505和127 個(gè)首選語（preferred terms，PT）進(jìn)行分析檢索，去除重復(fù)報(bào)告。納入標(biāo)準(zhǔn)：專業(yè)ADR 評(píng)價(jià)人員核查為有效報(bào)告；關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”“很可能”“可能”的報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：信息不完整、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能無關(guān)”“待評(píng)價(jià)”“無法評(píng)價(jià)”的報(bào)告。

1.2 分析方法

采用《ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA）對(duì)PT 進(jìn)行編碼，基于MdeDRA 26.0 版對(duì)相關(guān)PT 進(jìn)行漢化處理，并映射至對(duì)應(yīng)系統(tǒng)器官分類（system organ classification，SOC）。采用回顧性研究方法，運(yùn)用 Microsoft Excel 2016 及SPSS Statistics 25.0 軟件對(duì)納入報(bào)告中患者年齡、性別、發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、藥品分類、用法用量、既往和家族藥品不良反應(yīng)史、累及系統(tǒng)-器官、嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、報(bào)告人職業(yè)、報(bào)告類型等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR/ADE 報(bào)告的基本情況

共計(jì)138 205 例ADR/ADE 自發(fā)報(bào)告中，經(jīng)關(guān)鍵詞檢索及人工逐條審核后，藥物相關(guān)出血事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”及以上的報(bào)告2 005 例，96.16%報(bào)告來源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，數(shù)目呈逐年上升趨勢(shì)。其中，報(bào)告類型為“一般”占比66.13%，“嚴(yán)重”33.87%；男女比例為1.34∶1，年齡（63.91±21.45）歲，年齡主要集中在60～79 年齡段（47.18%）；ADR 主要發(fā)生時(shí)間為用藥后2～7 d（39.10%），部分患者ADR 發(fā)生在用藥30 d 后（10.22%）。出血對(duì)原患疾病的影響中，患者病程延長占比為14.41%，病情加重5.09%，導(dǎo)致后遺癥0.05%例，死亡0.10%。具體見表1。

2.2 ADR/ADE 報(bào)告涉及的PT 和SOC

2 005 例出血相關(guān)ADR/ADE 報(bào)告共涉及2 203個(gè)出血相關(guān)PT，發(fā)生例次排序前十的PT 分別為血尿癥、胃出血、便血、出血、牙齦出血、瘀斑、鼻衄、上消化道出血、咯血、過敏性紫癜。將PT 映射至各SOC，排名前五的SOC 分布為胃腸系統(tǒng)疾病（33.14%）；血管與淋巴管疾病（31.05%）；腎臟及泌尿系統(tǒng)疾?。?4.25%）；皮膚及皮下組織類疾?。?.08%）；呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾?。?.58%）。具體見表2。

2.3 ADR/ADE 報(bào)告涉及的藥物類別及品種

2 005 例出血相關(guān)ADR 報(bào)告主要涉及藥物類別17 類、341 種，排名前五的藥物類別分別是抗栓藥物（66.03%）、抗感染藥物（11.32%）、中藥（4.79%）、腫瘤用藥（3.54%）、鎮(zhèn)痛與麻醉藥物（2.49%）。發(fā)生出血相關(guān)ADR 排名前十位藥物具體品種分別是阿司匹林、氫氯吡格雷、替格瑞洛、利伐沙班、華法林、依諾肝素、低分子量肝素、阿替普酶、替羅非班、達(dá)比加群酯和達(dá)肝素。具體見表3。

表3 出血相關(guān)ADR 2 005例報(bào)告涉及藥物類別及品種分布

3 討論

3.1 出血相關(guān)ADR/ADE 患者人口學(xué)特征分析

本研究納入2 005 例出血相關(guān)ADR 報(bào)告中，老年患者占比近七成，以60～79 歲患者為主（47.18%），80 歲以上超高齡患者占比也高達(dá)20.05%，可能原因?yàn)槔夏昊颊呱頇C(jī)能退化，體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)較年輕患者有所改變［4］，血管彈性降低，機(jī)體止血機(jī)制下降，同時(shí)老年患者基礎(chǔ)疾病較多，存在聯(lián)合用藥等多重危險(xiǎn)因素，大大增加藥物相關(guān)出血不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)本研究共納入679 例嚴(yán)重出血ADR 報(bào)告（33.87%），會(huì)導(dǎo)致住院或時(shí)間延長，不同程度的功能喪失或致殘甚至危及生命。提示臨床應(yīng)高度重視出血ADR/ADE，重點(diǎn)關(guān)注老年用藥人群，尤其是抗栓藥物嚴(yán)格需按照適應(yīng)證及給藥劑量用藥，加強(qiáng)用藥教育及隨訪，以減少嚴(yán)重出血事件的發(fā)生。

3.2 出血相關(guān)ADR/ADE 患者臨床表現(xiàn)分析

本研究發(fā)現(xiàn)出血主要涉及的器官為胃腸系統(tǒng)、血管和淋巴管系統(tǒng)以及皮膚和皮下組織，與文獻(xiàn)［5］報(bào)道一致。研究結(jié)果顯示，用藥后7 d 內(nèi)發(fā)生出血事件的占比約為70%，用藥30 d 以上發(fā)生出血事件占比為10.22%，提示患者新近使用高風(fēng)險(xiǎn)藥物一周內(nèi)應(yīng)格外關(guān)注自身出血相關(guān)癥狀，而長期應(yīng)用有高出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物期間，如抗血小板藥物、新型口服抗凝藥、活血化瘀的中成藥等，也應(yīng)加強(qiáng)自我監(jiān)護(hù)。

3.3 出血相關(guān)ADR/ADE 高風(fēng)險(xiǎn)藥品具體情況分析

2 005 例出血ADR 報(bào)告主要涉及藥物類別17 類、341 種藥物，其中抗栓藥物占比排名第一（66.03%），以阿司匹林（397 例）、氫氯吡格雷（228例）、替格瑞洛（104 例）為主。阿司匹林是心血管疾病的預(yù)防和治療的一線藥物，臨床應(yīng)用廣泛，其主要不良反應(yīng)有出血、胃腸道不適等，尤其在老年人中致消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較大［6］。氯吡格雷和替格瑞洛均為血小板P2Y12 受體拮抗劑，其藥品說明書與各項(xiàng)研究均提示臨床需重點(diǎn)關(guān)注長期用藥所致出血事件［7］，同時(shí)國內(nèi)外指南均推薦P2Y12 受體拮抗劑與阿司匹林進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療［8-9］聯(lián)用時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加［10］，且老年群體應(yīng)加倍警惕消化系統(tǒng)出血，一旦發(fā)現(xiàn)相應(yīng)癥狀，可盡早使用胃黏膜保護(hù)劑和抑酸劑，以防黏膜損傷,降低出血危害［11］。利伐沙班、華法林和各類低分子肝素的發(fā)生例數(shù)僅次于口服抗血小板藥物，利伐沙班略多于華法林，推測(cè)與目前抗凝藥物指南推薦傾向于新型口服抗凝藥物及臨床用藥習(xí)慣相關(guān)。同時(shí)，文獻(xiàn)［12］報(bào)道證實(shí)新型口服抗凝藥物較華法林發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)較小，而達(dá)比加群酯消化道出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)其他新型口服抗凝藥較大。

排名第二為抗感染藥物（11.32%），以克林霉素（29 例）、頭孢哌酮舒巴坦（26 例）和阿莫西林克拉維酸鉀（12 例）為主。目前關(guān)于抗菌藥物引起凝血功能障礙、出血的不良反應(yīng)文獻(xiàn)［13］報(bào)道以頭孢哌酮舒巴坦為主，其可能原因?yàn)樗幬镉绊懢S生素K合成、減少腸道菌群對(duì)維生素K的吸收等。大劑量、長療程、高齡、肝腎功能不全等屬于出血ADR 的高危因素，對(duì)于此類藥物用藥期間須予以監(jiān)護(hù)。臨床可能具有致出血風(fēng)險(xiǎn)的抗菌藥物還有頭孢曲松、頭孢他啶、阿莫西林克拉維酸鉀、哌拉西林、左氧氟沙星、阿奇霉素、克林霉素、利福平、甲硝唑［14］等，與本研究結(jié)果基本一致。

排名第三為中藥（4.79%），以丹紅注射液（11例）、注射用血栓通（11 例）、丹參酮ⅡA 磺酸鈉（9 例）為主。近年來中藥及中成藥類藥物，如含丹參、紅花、三七等成分的活血化瘀類藥物，雖然在冠心病、缺血性腦卒中等疾病的臨床應(yīng)用方面已取得一定臨床認(rèn)可［15-16］，但本研究提示須高度關(guān)注出血等藥物不良反應(yīng)，且因說明書不良反應(yīng)信息缺乏、整體安全性證據(jù)不足，臨床應(yīng)用需專職中醫(yī)醫(yī)生權(quán)衡、辨證用藥。

腫瘤藥、止痛藥、糖皮質(zhì)激素類藥物均為說明書明確提示出血不良反應(yīng)的藥物，臨床也偶見報(bào)道，多見消化系統(tǒng)出血。而消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生物制劑、營養(yǎng)藥、精神障礙等?？朴盟幊鲅嚓P(guān)報(bào)道較少，且部分藥物說明書中無出血相關(guān)不良反應(yīng)的提示或記載，例如質(zhì)子泵抑制劑常用于消化道出血的治療，其導(dǎo)致出血事件的可能性的臨床知曉度十分有限。

3.4 本研究局限性分析

本研究存在一定的局限性，數(shù)據(jù)來源于我國自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，存在漏報(bào)、數(shù)據(jù)不完整等不足，可能對(duì)結(jié)果造成偏倚；同時(shí)受上市時(shí)間，臨床應(yīng)用范圍及上報(bào)主體重視程度影響，無法計(jì)算相關(guān)具體的發(fā)生率，不能全面反映臨床實(shí)踐中藥物相關(guān)出血的實(shí)際情況。

4 結(jié)論

綜上所述，2 005 例出血ADR 報(bào)告主要涉及藥物類別17 類、341 種藥物，其中抗栓藥物占比排名第一（66.03%）；用藥后7 d 內(nèi)發(fā)生出血事件的占比約為70%。本研究基于我國藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫來源的出血相關(guān)ADR/ADE 自發(fā)報(bào)告，數(shù)據(jù)結(jié)果真實(shí)可靠，通過分析出血相關(guān)ADR/ADE 在真實(shí)世界的發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)，分析出血特點(diǎn)及部位，并篩選高風(fēng)險(xiǎn)藥物，可為臨床安全用藥提供參考，也為高風(fēng)險(xiǎn)藥物的真實(shí)世界評(píng)價(jià)提供循證依據(jù)。