秦貴軍

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）或稱葡萄糖達(dá)標(biāo)時(shí)間百分比，是指24 h 內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間或其所占的百分比，是臨床上評(píng)估血糖控制的新指標(biāo)，可通過持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM）數(shù)據(jù)計(jì)算獲得。近來，國內(nèi)外指南對(duì)于CGM 和TIR 的指導(dǎo)也越來越精細(xì)化?！吨袊? 型糖尿病防治指南（2020年版）》［1］指出“TIR 應(yīng)納入血糖控制目標(biāo)”。2022版《ADA/EASD：2 型糖尿病高血糖管理共識(shí)》［2］指出“使用胰島素治療的2 型糖尿病（T2DM）患者，應(yīng)該使用CGM 進(jìn)行血糖監(jiān)測”。2023 年ADA《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》也針對(duì)不同胰島素治療方案的1 型糖尿?。═1DM）和2 型糖尿?。═2DM）患者，應(yīng)用CGM 進(jìn)行了指導(dǎo)，并強(qiáng)調(diào)患者可以從動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測中獲益［3］。因此，TIR 作為CGM 系統(tǒng)所提供的關(guān)鍵血糖信息，已成為血糖管理的重要指標(biāo)，也有助于更全面地評(píng)估降糖藥物的療效和安全性。本研究就從TIR 角度，簡述TIR 對(duì)于糖尿病管理的重要意義，并通過胰島素周制劑依柯胰島素（insulin icodec）3 期臨床研究ONWARDS 系列研究中的TIR數(shù)據(jù)，來探索如何通過TIR 評(píng)估依柯胰島素的血糖控制效果和安全性以及其帶來的臨床啟發(fā)。

1 TIR 對(duì)于糖尿病管理具有重要意義

血糖監(jiān)測是糖尿病管理的重要組成部分，血糖監(jiān)測結(jié)果有助于糖尿病患者血糖控制情況的評(píng)估及降糖治療方案的調(diào)整。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測是指通過葡萄糖感應(yīng)器連續(xù)監(jiān)測皮下組織間液葡萄糖濃度的技術(shù)，提供連續(xù)、全天血糖信息。2017 年《CGM 臨床應(yīng)用國際專家共識(shí)》［4］推薦TIR，葡萄糖高于目標(biāo)范圍時(shí)間（time above range，TAR），葡萄糖低于目標(biāo)范圍時(shí)間（time below range，TBR）作為CGM的關(guān)鍵報(bào)告參數(shù)，分別反映血糖控制良好、高血糖和低血糖情況。

TIR 指葡萄糖水平在目標(biāo)范圍內(nèi)（通常為3.9～10.0 mmol/L，或?yàn)?.9～7.8 mmol/L）的時(shí)間或其所占的百分比（%）［4］。多項(xiàng)研究［5-7］顯示，TIR 與HbA1c 的水平、糖尿病微血管病變、糖尿病大血管病變、全因死亡及心血管死亡密切相關(guān)。SWITCH PRO 事后分析［8］顯示TIR 與HbA1c 呈線性負(fù)相關(guān)，且在HbA1c 基線較高的亞組（HbA1c ≥7.5%）TIR與HbA1c 的相關(guān)性更強(qiáng)。DEVOTE 研究事后分析［9］顯示TIR＞70%相較于TIR ≤70%的患者，主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少27%［HR：0.73，95%CI：（0.59，0.90）］。來自國際及中國的研究數(shù)據(jù)［5-7］顯示TIR每降低10%與糖尿病視網(wǎng)膜病變、微量蛋白尿、糖尿病周圍神經(jīng)病變、全因死亡和腦血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)增高密切相關(guān)。

眾多國內(nèi)外指南及專家共識(shí)提出將TIR 作為血糖控制目標(biāo)［1-3］。2023 ADA《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》［3］指出，對(duì)于大多數(shù)非妊娠成人糖尿病患者控制目標(biāo)為TIR＞70%（血糖3.9～10.0 mmol/L）、TBR（血糖＜3.9 mmol/L）＜4%、TBR（血糖＜3.0 mmol/L）＜1%。對(duì)于虛弱或低血糖風(fēng)險(xiǎn)高的患者，建議TIR＞50%，TBR＜1%。

2 胰島素周制劑-依柯胰島素的研發(fā)源于臨床未被滿足的需求

胰島素自問世至今已經(jīng)歷逾百年的發(fā)展歷程，在糖尿病治療中發(fā)揮著重要作用。自1936 年首個(gè)基礎(chǔ)胰島素被研發(fā)出來，基礎(chǔ)胰島素歷經(jīng)了數(shù)次更新迭代，療效和安全性逐步提高，但仍需要每日注射。糖尿病患者更希望減少胰島素的注射次數(shù)，對(duì)于每日注射的擔(dān)憂和治療依從性差是導(dǎo)致很多糖尿病患者血糖控制不佳的重要因素［10-11］。若基礎(chǔ)胰島素能每周注射一次，可以預(yù)測其將具有使用更方便，治療依從性更好，改善治療持續(xù)性，并提高患者的生活質(zhì)量的潛能［12-13］。

目前全球在研的胰島素周制劑包括依柯胰島素（諾和諾德研發(fā)，已完成3 a 期臨床試驗(yàn)，目前在上市申請(qǐng)中）和insulin-Fc efsitora alfa（禮來研發(fā)，尚在臨床試驗(yàn)階段）［14］。依柯胰島素將人胰島素的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行2 項(xiàng)特殊分子設(shè)計(jì)：（1）去除了人胰島素B 鏈第30 位氨基酸蘇氨酸，在B 鏈第29 位的賴氨酸處通過寡聚乙二醇（OEG）γ-L-谷氨酸連接了20 碳-脂肪酸側(cè)鏈；（2）將人胰島素分子進(jìn)行了3 處氨基酸替換，即將A 鏈14 位的酪氨酸替換為谷氨酸（A14E），B 鏈16 位的酪氨酸替換為組氨酸（B16H），B 鏈25 位的苯丙氨酸替換為組氨酸（B25H）。通過2 項(xiàng)關(guān)鍵的生物技術(shù)：與白蛋白強(qiáng)效、可逆的結(jié)合，以及胰島素受體介導(dǎo)的清除減慢，實(shí)現(xiàn)了依柯胰島素半衰期的極大延長。皮下注射后，依柯胰島素能夠從白蛋白結(jié)合儲(chǔ)庫中緩慢、持續(xù)地釋放活性胰島素，如“涓涓細(xì)流”作用于靶器官和組織［15-16］。藥代動(dòng)力學(xué)研究［17］顯示，依柯胰島素在人體內(nèi)半衰期可長達(dá)196 h，藥效動(dòng)力學(xué)研究顯示，依柯胰島素每周1 次皮下注射，降糖效果在1周內(nèi)日間分布接近平均，3～4 周后可達(dá)穩(wěn)態(tài)。

依柯胰島素3 期臨床試驗(yàn)ONWARDS 系列研究［18-19］是一項(xiàng)全面的全球3 期臨床項(xiàng)目，包含6項(xiàng)臨床研究，納入超過4 200 例糖尿病患者，評(píng)估了依柯胰島素在不同患者人群、與不同的基礎(chǔ)胰島素日制劑比較、用于不同治療方案的長期使用的療效和安全性。同時(shí)在ONWARDS 1/2/4/6 中均使用了CGM 評(píng)估血糖控制情況，為全面地評(píng)估依柯胰島素的降糖療效和安全性提供了進(jìn)一步的證據(jù)，以下重點(diǎn)介紹已公布的ONWARDS 1/2/4 主要研究結(jié)果及TIR 數(shù)據(jù)［20-25］。

3 ONWARDS 研究中，通過TIR 等相關(guān)CGM 數(shù)據(jù)評(píng)估依柯胰島素的療效和安全性概覽

3.1 ONWARDS 1：在既往未使用胰島素的T2DM 患者中評(píng)估依柯胰島素的療效和安全性

ONWARDS 1 是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、治療達(dá)標(biāo)、雙盲CGM、3 a 期臨床研究，研究納入984 例未使用胰島素治療的2 型糖尿病患者，患者年齡≥18 歲，HbA1c 7%～11%，按1∶1 比例隨機(jī)分為依柯胰島素組和甘精胰島素U100 組，進(jìn)行為期78周試驗(yàn)（包括52 周的主要試驗(yàn)期和26 周的延長期），外加5 周的隨訪期。研究主要終點(diǎn)為HbA1c水平自基線到第52 周的變化。次要終點(diǎn)為48～52 周時(shí)TIR（3.9～10.0 mmol/L）的時(shí)間百分比，第52 周時(shí)空腹血糖相對(duì)于基線的變化，2 級(jí)低血糖（臨床顯著低血糖，血糖＜3.0 mmol/L）和3 級(jí)低血糖（嚴(yán)重低血糖，需要外部援助才能恢復(fù)）的發(fā)作次數(shù)等。ONWARDS 1 研究的最新數(shù)據(jù)于2023 ADA 年會(huì)發(fā)布，全文同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》［20］，研究結(jié)果顯示：52 周時(shí)，主要終點(diǎn)HbA1c 平均下降幅度依柯胰島素組大于甘精胰島素U100 組（-1.55%vs-1.35%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了依柯胰島素相較于甘精胰島素U100HbA1c 的改善達(dá)到了非劣效性（P＜0.001）和優(yōu)效性（P=0.02），至試驗(yàn)延長期78 周時(shí)，依柯胰島素組HbA1c 降幅仍更大（-1.55%vs-1.45%）。并且，依柯胰島素組HbA1c＜7%的達(dá)標(biāo)率優(yōu)于甘精胰島素U100 組（52 周：57.6%vs45.4%；78 周：56.8%vs49.1%），依 柯胰島素組HbA1c＜7%且無2 級(jí)和3 級(jí)低血糖的比例亦優(yōu)于甘精胰島素U100 組（52 周：52.6%vs42.6%；78 周：54.5%vs46.4%）。從基線至第52 周及78 周，兩組空腹血糖降幅相似（0～52 周：依柯胰島素組為-3.35 mmol/L，甘精胰島素U100 組為-3.34 mmol/L，估計(jì)治療差異（estimated treatment difference,ETD）為-0.01 mmol/L［95%CI（-0.27，0.24）］；0～78 周：ETD 為-0.04 mmol/L［95%CI（-0.31，0.23）］。兩組的2 級(jí)低血糖和3 級(jí)低血糖事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（依柯胰島素組為0.30 次/年，甘精胰島素U100 組為0.16次/年，P=0.06）。此外，引人注目的是48～52 周時(shí)，依柯胰島素組的TIR 顯著高于甘精胰島素U100組（71.9%vs66.9%）；ETD 4.27%［95%CI（1.92，6.62）］，P＜0.001。試驗(yàn)延長階段，74 周～78 周，依柯胰島素組的TIR 仍更優(yōu)（70.2%vs64.8%）；ETD 4.41%［95%CI（1.92，6.90）］，P＜0.001。兩個(gè)時(shí)間段的TAR（＞10 mmol/L）依柯胰島素組優(yōu)于甘精胰島素U100 組，TBR（＜3.0 mmol/L），兩組相似且在推薦目標(biāo)范圍內(nèi)。

3.2 ONWARDS 2/4:既往已經(jīng)使用胰島素治療的T2DM 患者，評(píng)估依柯胰島素的療效和安全性

ONWARDS 2 研究［21］是一項(xiàng)隨 機(jī)、開 放標(biāo)簽、治療達(dá)標(biāo)的3a 期臨床研究，研究對(duì)象為既往使用基礎(chǔ)胰島素±口服降糖藥±胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑皮下注射的T2DM 患者，年齡≥18 歲，HbA1c7.0%～10.0%，隨機(jī)分為依柯胰島素組（聯(lián)合或不聯(lián)合非胰島素降糖藥物）和德谷胰島素組（聯(lián)合或不聯(lián)合非胰島素降糖藥物），共納入患者526 例，研究主要終點(diǎn)為26 周時(shí)HbA1c 自基線的降幅。研究結(jié)果顯示，依柯胰島素胰島素組與德谷胰島素組在HbA1c 降幅上達(dá)到了非劣效性和優(yōu)效性（-0.93%vs-0.71%，估計(jì)治療差異-0.22%，95%CI：-0.37～-0.08，非劣效P＜0.000 1，優(yōu)效P=0.002 8。2 級(jí)低血糖和3 級(jí)低血糖事件發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.73 次/年vs0.27 次/ 年，P=0.08）。兩 組22～26 周時(shí)兩組TIR、TBR 及TAR 相似，分別為TIR 3.9～10.0 mmol/L（63.1%vs59.5%，P=0.146），TBR＜3.0 mmol/L（0.3%vs0.2%，P=0.118），TAR＞10.0 mmol/L（35.5%vs39.7%，P=0.083）。依柯胰島素比德谷胰島素TIR數(shù)值上更高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

ONWARDS 4 是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、治療達(dá)標(biāo)的3 a 期臨床研究［22］，研究對(duì)象為既往使用基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素±口服降糖藥和GLP-1 受體激動(dòng)劑皮下注射的T2DM 患者，年齡大于等于18 歲，HbA1c 7.0%～10.0%，隨機(jī)分為依柯胰島素+門冬胰島素±非胰島素降糖藥組或甘精胰島素U100+門冬胰島素±非胰島素降糖藥組，共納入患者582 例，進(jìn)行為期26 周的研究。研究顯示，治療26 周后，依柯胰島素聯(lián)合門冬胰島素組與甘精胰島素U100 聯(lián)合門冬胰島素組在HbA1c 降幅無差異（-1.16%vs-1.18%），達(dá)到非劣效性（P＜0.001）。2 級(jí)低血糖和3級(jí)低血糖事件發(fā)生率兩組無差異（5.64 次/年vs5.62次/年，P=0.93）。兩組22～26 周的TIR、TBR、TAR相似：TIR 3.9～10.0 mmol/L（66.9%vs66.4%，P=0.84），TBR＜3.0 mmol/L（0.7%vs0.6%，P=0.20），TAR＞10.0 mmol/L（30.5%vs31.3%，P=0.68）。

ONWARDS 系列研究除了采用傳統(tǒng)的血糖控制指標(biāo) HbA1c，還通過血糖控制新指標(biāo)CGM 重要參數(shù)TIR、TBR 及TAR 等全面評(píng)估了患者血糖控制情況，結(jié)果顯示無論既往是否使用胰島素治療的T2DM 患者，使用周制劑依柯胰島素治療兼具有效性與安全性。

4 依柯胰島素基于CGM 數(shù)據(jù)相關(guān)事后分析的臨床啟發(fā)

ONWARDS 1/ 2/ 4 研究中通過CGM 數(shù)據(jù)的事后分析也探討了針對(duì)胰島素周制劑在臨床實(shí)踐中密切關(guān)注的問題。ONWARDS 1 的CGM 數(shù)據(jù)包括治療起始期（0～4 周）、研究中期（22～26 周）、主要階段結(jié)束期（48～52 周）、延長階段結(jié)束期（74～78周），事后分析結(jié)果顯示在未使用胰島素治療的T2DM 患者中，依柯胰島素與基礎(chǔ)胰島素日制劑的低血糖持續(xù)時(shí)間相似［23］，見表1。ONWARDS 2 與ONWARDS 4 研究中的CGM 數(shù)據(jù)包括轉(zhuǎn)換期（0～4周）、研究結(jié)束期（22～26 周）及隨訪期（27～31 周），事后分析結(jié)果顯示在已使用胰島素治療的T2DM 患者中，依柯胰島素與基礎(chǔ)胰島素日制劑低血糖持續(xù)時(shí)間相似［24］，見表2。

表1 ONWARDS 1研究低血糖持續(xù)時(shí)間

表2 ONWARDS 2和4研究中治療組的低血糖（＜3.9 mmol/L）持續(xù)時(shí)間［中位數(shù)（四分位數(shù)）］min

另外一項(xiàng)事后分析重點(diǎn)評(píng)估了既往使用過胰島素治療的T2DM 患者轉(zhuǎn)換為依柯胰島素，在轉(zhuǎn)換期的低血糖風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)來源于ONWARDS 2和ONWARDS 4 研究。結(jié)果顯示：既往已使用胰島素治療的T2DM 患者，轉(zhuǎn)換為依柯胰島素，在轉(zhuǎn)換期（0～4 周），依柯胰島素與基礎(chǔ)胰島素日制劑（德谷胰島素U100 或甘精胰島素U100 每日一次）的TIR、TBR 與TAR 相似［25］，見表3。

表3 ONWARDS 2和4轉(zhuǎn)換期0～4周的CGM

5 結(jié)語

TIR 是CGM 評(píng)估血糖管理情況的關(guān)鍵指標(biāo)。在評(píng)估胰島素的療效與安全性時(shí)，越來越多臨床試驗(yàn)采用TIR 作為評(píng)價(jià)的新指標(biāo)。依柯胰島素是目前國內(nèi)外上市進(jìn)展最為迅速的胰島素周制劑。ONWARDS 系列3 期臨床研究及其事后分析通過TIR 等CGM 指標(biāo)為全面評(píng)估依柯胰島素的療效與安全性提供了循證新證，證實(shí)依柯胰島素降糖效果良好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)與甘精胰島素U100 或德谷胰島素相似。依柯胰島素每周一次注射，方便患者使用，這必將減少胰島素起始使用的困難，提高患者依從性，讓更多接受胰島素治療的患者獲益。