莊承林 吳偉生 貝朝昌 李靜珊 鐘佳豪

膿毒癥在我國乃至全球范圍內(nèi)均有較高的發(fā)病率，作為由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，具有病情進(jìn)展迅速、致死率高和預(yù)后性差等特點(diǎn)。患者發(fā)病后應(yīng)盡早接受有效治療，避免因病情的進(jìn)展引起膿毒性休克。心肌抑制是膿毒癥患者常見的并發(fā)癥之一。目前，臨床對膿毒癥引起心肌抑制的具體機(jī)制尚未明確，其往往被認(rèn)為是由多病因聯(lián)合所致。在全身感染炎癥影響下，膿毒癥患者易出現(xiàn)心肌抑制，可直接影響心臟的泵血功能，減少心輸出量，致使血流灌注不足，損傷心功能。且心肌抑制的出現(xiàn)，可進(jìn)一步加重膿毒癥患者的病情。針對膿毒癥心肌抑制的治療，臨床普遍認(rèn)為應(yīng)盡早改善心肌抑制，減輕心臟負(fù)荷，是可延緩病情進(jìn)展的關(guān)鍵措施。烏司他丁是常見的治療膿毒癥相關(guān)藥物，可通過改善急性循環(huán)障礙，減輕機(jī)體損傷[1-2]。近來有研究指出，米力農(nóng)作為抗心力衰竭藥物，應(yīng)用于膿毒癥心肌抑制中，改善心臟功能效果顯著[3-4]。聯(lián)合用藥，是目前臨床常用的治療膿毒癥心肌抑制的方式[5-6]。本研究就米力農(nóng)聯(lián)合烏司他丁應(yīng)用于膿毒癥心肌抑制治療的療效進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年4月至2022年5月普寧華僑醫(yī)院收治的70例膿毒癥心肌抑制患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各35例。觀察組男16例，女19例，年齡47～69歲，平均（46.50±5.14）歲；對照組男17例，女18例，年齡49～69歲，平均（45.50±5.12）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；2）彩色多普勒超聲檢查顯示左室射血分?jǐn)?shù)＜50%；3）臨床資料完整，家屬對研究內(nèi)容知情。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）妊娠或哺乳期；2）對本研究所采用藥物過敏；3）合并急性心肌梗死或全身嚴(yán)重感染。

1.2 治療方法

對照組予以注射用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990133，規(guī)格：50 000 U），將100 000 U注射用烏司他丁溶于5%葡萄糖注射液500 m中靜脈滴注，1～2 h/次，1～3次/d，劑量根據(jù)患者年齡、癥狀適當(dāng)增減。觀察組則聯(lián)合注射用米力農(nóng)（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070251，規(guī)格：5 mg）治療，負(fù)荷量25～75 μg/kg，緩慢滴注5～10 min，后以每分鐘0.25～1.0 μg/kg維持。每日最大劑量不超過每分鐘1.13 μg/kg。兩組均連續(xù)治療72 h。

1.3 觀察指標(biāo)

1）炎癥因子：抽取患者靜脈血4 ml，分離血清靜置，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法按照試劑盒操作要求檢測白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）和白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平。2）心功能指標(biāo)：運(yùn)用彩色多普勒超聲儀檢測患者心功能指標(biāo)，包括左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期內(nèi)徑和左室舒張末期容積指數(shù)。3）生化指標(biāo)：抽取患者靜脈血4 ml，以雙抗體夾心免疫法檢測肌鈣蛋白，以磁微粒化學(xué)發(fā)光免疫技術(shù)檢測肌酸激酶同工酶，采用全自動化學(xué)發(fā)光法檢測腦鈉肽。4）不良反應(yīng)：記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血液系統(tǒng)異常、胃腸道應(yīng)激、皮膚瘙癢、心絞痛、低血壓等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎癥因子

治療前，兩組患者IL-6、IL-10和IL-8比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者IL-6、IL-10和IL-8均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后炎癥因子比較(±s)

表1 兩組患者治療前后炎癥因子比較(±s)

組別 例數(shù)IL-6(pg/ml) IL-10(ng/ml) IL-8(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 14.56±2.35 8.67±2.12 51.67±14.56 43.56±11.43 13.57±5.23 10.42±2.31觀察組 35 14.32±2.31 7.01±1.21 51.32±14.25 34.67±10.54 13.35±5.11 8.65±1.21 t值 0.431 4.023 0.102 3.383 0.178 4.016 P值 0.668 0.000 0.919 0.001 0.859 0.000

2.2 心功能指標(biāo)

兩組患者治療前左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期內(nèi)徑和左室舒張末期容積指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者左室射血分?jǐn)?shù)明顯高于對照組，左室舒張末期內(nèi)徑和左室舒張末期容積指數(shù)均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

組別 例數(shù)左室射血分?jǐn)?shù)(%) 左室舒張末期內(nèi)徑(mm) 左室舒張末期容積指數(shù)(ml/m2)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 36.79±4.31 39.64±3.24 67.89±5.23 58.67±4.53 76.79±5.42 69.78±2.31觀察組 35 36.78±4.33 42.35±4.31 67.53±5.31 54.65±3.12 76.78±5.41 66.23±1.21 t值 0.010 2.973 0.286 4.324 0.008 8.054 P值 0.992 0.004 0.776 0.000 0.994 0.000

2.3 生化指標(biāo)

治療前兩組患者肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶和腦鈉肽比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶和腦鈉肽均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較(±s)

組別 例數(shù)肌鈣蛋白(μg/L) 肌酸激酶同工酶(U/L) 腦鈉肽(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 1.82±0.14 0.75±0.08 18.35±3.24 17.11±2.14 356.68±23.45 190.55±15.42觀察組 35 1.81±0.13 0.35±0.03 18.45±3.21 15.75±2.11 355.67±23.41 179.64±13.25 t值 0.310 27.697 0.130 2.678 0.180 3.175 P值 0.758 0.000 0.897 0.009 0.857 0.002

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

膿毒癥是由機(jī)體感染引起的全身炎癥反應(yīng)，具有病情轉(zhuǎn)變快、預(yù)后差等問題。盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)界對膿毒癥的病理和具體發(fā)病機(jī)制有了更多的認(rèn)識，且在治療方式上也有所突破，相應(yīng)地該病的病死率呈下降趨勢。但該病依舊是可嚴(yán)重威脅患者身心健康，導(dǎo)致ICU患者死亡的危險(xiǎn)疾病之一。膿毒癥患者易在病程進(jìn)展過程中發(fā)生不同程度的心肌功能抑制，該并發(fā)癥的主要臨床表現(xiàn)為心室擴(kuò)張、左室射血分?jǐn)?shù)及左室收縮功能降低等。針對該并發(fā)癥，盡早采取治療措施，改善心功能及微循環(huán)，對于提升臨床療效和患者預(yù)后具有重要意義。

膿毒癥引發(fā)心肌抑制的病理因素可分為心肌細(xì)胞自身和影響該細(xì)胞的外在環(huán)境因素。心肌細(xì)胞自身存在心肌抑制因子，線粒體損傷和鈣離子內(nèi)流等因素，同時(shí)受細(xì)胞外環(huán)境急性微循環(huán)障礙、心肌代謝異常等影響，使得左室射血分?jǐn)?shù)下降，造成腦鈉肽和肌鈣蛋白等指標(biāo)水平上升[8]。烏司他丁是由新鮮人尿中提取出來的糖蛋白，可抑制胰蛋白酶等各種胰酶活性。該藥物作為先天免疫相關(guān)物質(zhì)，可在血液中參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，進(jìn)而抑制過度激活的白細(xì)胞，同時(shí)保護(hù)血管內(nèi)皮，防止血管的通透性增加。另外，烏司他丁可通過抑制酶作用路徑，緩解水解酶對心臟組織細(xì)胞的損傷，經(jīng)影響單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的細(xì)胞膜，減少炎癥因子的持續(xù)釋放，可調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)，減輕心肌組織損傷。此外，烏司他丁可抑制心肌抑制因子的生成，改善心肌代謝，調(diào)節(jié)肌鈣蛋白和肌酸激酶同工酶及腦鈉肽，改善患者微循環(huán)。岑福蘭等[9]的研究指出，烏司他丁應(yīng)用于膿毒癥心功能改善中，療效顯著。米力農(nóng)在抑制細(xì)胞內(nèi)核苷酸磷酸二酯酶途徑下，可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)能力，提升細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度。在高濃度的cAMP影響下，可增強(qiáng)組織間隙的液體清除能力，減少中性粒細(xì)胞在微血管上的黏附和遷移，減輕心臟負(fù)荷，改善心功能。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組IL-6、IL-10和IL-8均明顯低于對照組，左室射血分?jǐn)?shù)明顯高于對照組，左室舒張末期內(nèi)徑和左室舒張末期容積指數(shù)均明顯低于對照組；肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶和腦鈉肽均明顯低于對照組。提示米力農(nóng)聯(lián)合烏司他丁應(yīng)用于膿毒癥心肌抑制的臨床治療中，可減輕炎癥反應(yīng)，提升左室收縮功能，改善心肌損傷。烏司他丁可抑制炎癥因子釋放，提高自然殺傷細(xì)胞和B細(xì)胞的活性，降低內(nèi)臟組織器官細(xì)胞受損程度，促進(jìn)血管內(nèi)皮恢復(fù)，改善患者的預(yù)后[9-10]。米力農(nóng)可增加cAMP濃度，遏制鈣離子從肌漿網(wǎng)大量釋放，舒張血管平滑肌，擴(kuò)張血管，降低心臟前后負(fù)荷。此外，有研究指出，米力農(nóng)有著十分顯著的正性肌力作用，在正性肌力基礎(chǔ)上，擴(kuò)張周圍血管，降低肺毛細(xì)血管楔壓的同時(shí)增加心輸出量，可有效降低心室前、后負(fù)荷，提升左室射血分?jǐn)?shù)并改善心室收縮能力，緩解臨床癥狀[11-12]。本研究中，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示米力農(nóng)聯(lián)合烏司他丁，具有良好的用藥安全性，不會增加患者的用藥負(fù)擔(dān)。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用米力農(nóng)與烏司他丁治療膿毒癥心肌抑制，可減輕心肌損傷，抑制炎癥因子大量釋放，提高心臟功能，且安全性較高。因本研究所納入的樣本少，試驗(yàn)周期較短，有望后續(xù)擴(kuò)充樣本，延長試驗(yàn)周期，開展深入探討。