田依冰 李中玉 溫艷東

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京,100102; 2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院,北京,100000)

胃癌作為消化道常見(jiàn)惡性腫瘤,位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率第3位[1]。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示,2020年全球胃癌新發(fā)及死亡病例分別為108.91萬(wàn)和76.88萬(wàn),尋找胃癌防治的有效措施刻不容緩[2]。根據(jù)Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)模式,慢性胃炎(Chronic Gastritis,CG)是胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。長(zhǎng)期慢性“非可控性炎癥”可使病變從感染或自身免疫性炎癥演變?yōu)槟[瘤,這種從“炎癥反應(yīng)-癌前病變-癌癥”的發(fā)展過(guò)程稱為“炎-癌轉(zhuǎn)化”[4]。中醫(yī)認(rèn)為脾虛是CG“炎-癌轉(zhuǎn)化”的基本病機(jī)。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn),脾的生理功能與線粒體能量代謝過(guò)程極為契合,且胃黏膜“炎-癌轉(zhuǎn)化”過(guò)程中能量代謝異常表現(xiàn)與脾虛及病理產(chǎn)物所致胃黏膜損傷的表現(xiàn)高度一致,提示CG“炎-癌轉(zhuǎn)化”過(guò)程可能與機(jī)體能量代謝有關(guān)?；谘芯窟M(jìn)展和中醫(yī)傳統(tǒng)理論,本文將從脾與能量代謝角度論述CG“炎-癌轉(zhuǎn)化”發(fā)生機(jī)制,以期深入了解胃黏膜“炎-癌轉(zhuǎn)化”的病理演變過(guò)程,為臨床診療提供客觀化依據(jù)。

1 “中醫(yī)脾——線粒體相關(guān)”學(xué)說(shuō)

中醫(yī)認(rèn)為脾為“后天之本”“氣血生化之源”“與胃以膜相連”,共同掌管水谷津液在人體中的受納與運(yùn)化,并將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送全身,供給機(jī)體各部所需能量及物質(zhì),維持人體正常生理活動(dòng)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,機(jī)體的主要能量來(lái)源是人體細(xì)胞在線粒體中進(jìn)行的三羧酸循環(huán)產(chǎn)生三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate,ATP)這一能量代謝過(guò)程。由此,劉友章教授提出了“中醫(yī)脾——線粒體相關(guān)”學(xué)說(shuō),認(rèn)為線粒體的功能特點(diǎn)與中醫(yī)“脾”的生理功能多有共通[5]。

1.1 脾主運(yùn)化與線粒體能量代謝過(guò)程相似 “脾者,裨也”?！动冡t(yī)大全》中對(duì)其描述為“在胃之下,裨助胃氣,以化谷也”。飲食物通過(guò)消化道進(jìn)入人體后,由胃受納,不斷化生為水谷精微,游溢布散,輸送于脾,“脾氣散精,上歸于肺……水精四布,五經(jīng)并行,合于四時(shí)五臟陰陽(yáng)”,從而滋養(yǎng)人體各部的組織器官,維持其功能運(yùn)轉(zhuǎn)。此即為脾最主要的生理功能——主運(yùn)化。該過(guò)程恰與食物的消化、吸收及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)送入血至全身進(jìn)行能量代謝的過(guò)程相吻合。線粒體作為人體的“能量工廠”,廣泛分布于全身各細(xì)胞內(nèi)。通過(guò)三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化,參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能量轉(zhuǎn)化代謝過(guò)程,將糖類、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等“水谷精微”轉(zhuǎn)化為ATP以供能。中醫(yī)認(rèn)為“氣”是維持人體正常活動(dòng)的根本,脾主運(yùn)化以“生氣”,正是線粒體中生物氧化供能過(guò)程的體現(xiàn)[6]。

1.2 脾虛與線粒體能量代謝異常表現(xiàn)一致 脾為中土,運(yùn)化水谷精微,滋養(yǎng)臟腑經(jīng)絡(luò)以供應(yīng)人體正常功能。若脾虛失司則水谷不歸正化,全身各臟器無(wú)以滋養(yǎng),則出現(xiàn)一系列臟器功能低下的表現(xiàn),如《脾胃論·肺之脾胃虛論》記載:“脾胃之虛,怠惰嗜臥,四肢不收……體重節(jié)痛,口苦舌干,食無(wú)味,大便不調(diào),小便頻數(shù),不嗜食,食不消?！本€粒體作為機(jī)體三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)生物氧化和氧化磷酸化產(chǎn)生能量的主要細(xì)胞器,其能量代謝紊亂,不僅會(huì)影響葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的合成與轉(zhuǎn)化過(guò)程,還可影響核酸和水液的代謝[7]。研究發(fā)現(xiàn),機(jī)體出現(xiàn)脾虛證候時(shí),常伴有線粒體能量代謝降低現(xiàn)象[8]。線粒體功能障礙,糖酵解過(guò)程受抑制,ATP及葡萄糖生成減少,與機(jī)體出現(xiàn)神疲乏力、四肢倦怠等能量不足的表現(xiàn)密切相關(guān)。蛋白質(zhì)消化吸收過(guò)程受阻,則表現(xiàn)為食欲下降、消瘦、乏力等,上述表現(xiàn)均與脾虛癥狀類似。此外,脂類代謝障礙所致血脂異常也多與中醫(yī)脾虛生痰、脾虛生濕等有關(guān)[9]。基于上述認(rèn)識(shí),脾的生理功能與線粒體能量代謝高度相關(guān)。

2 脾虛貫穿CG“炎-癌轉(zhuǎn)化”全過(guò)程

CG“炎-癌轉(zhuǎn)化”即“CG-胃癌前病變-胃癌”的發(fā)展過(guò)程。其中,胃癌前病變是萎縮性胃炎向胃癌進(jìn)展的重要環(huán)節(jié),主要包括腸上皮化生和異型增生[10]。中醫(yī)認(rèn)為,胃癌前病變的發(fā)生與脾虛關(guān)系密切,并受氣滯、濕(痰)阻、血瘀等病理產(chǎn)物的影響,積聚于胃脘,損傷胃膜而生[11]。其中,正虛(脾虛)是“炎-癌轉(zhuǎn)化”的內(nèi)在因素,邪盛(濕、痰、瘀等)是“炎-癌轉(zhuǎn)化”的重要條件[12]。

2.1 脾虛是CG“炎-癌轉(zhuǎn)化”的發(fā)病基礎(chǔ) 中醫(yī)發(fā)病理論認(rèn)為,疾病的產(chǎn)生與變化不外乎邪氣對(duì)機(jī)體的損害與正氣抵抗損害之間的矛盾斗爭(zhēng)過(guò)程。邪氣之所以能夠侵襲人體而致病,多由正氣虛弱無(wú)以抵御外邪所致,即所謂“邪之所湊,其氣必虛”。脾作為后天之本,具有化生氣血、護(hù)衛(wèi)機(jī)體的作用,在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所云:“谷氣通于脾,六經(jīng)為川,腸胃為?！迮K皆得胃氣,乃能通利。”

李杲在《脾胃論》一書(shū)中,對(duì)脾胃學(xué)說(shuō)進(jìn)一步完善發(fā)展,提出了“內(nèi)傷脾胃,百病由生”的觀點(diǎn),認(rèn)為“百病皆由脾胃衰而生也”。CG患者發(fā)生胃黏膜“炎-癌轉(zhuǎn)化”的原因亦多以脾虛為本。脾胃受損,加之受情志不和、飲食失調(diào)、外邪犯胃(幽門螺桿菌感染等)、藥物所傷及先天稟賦不足等致病因素的影響,損傷脾胃,致使中焦氣機(jī)升降失調(diào),脾胃失于運(yùn)化,導(dǎo)致濕(痰)阻、血瘀等各種病理因素產(chǎn)生,進(jìn)一步加重對(duì)脾胃的損傷。病變?nèi)站?中氣更虛,血行無(wú)力,痰瘀交阻,化毒損膜,逐漸進(jìn)展為胃癌。本團(tuán)隊(duì)在前期有關(guān)中醫(yī)證型與胃黏膜病理演變過(guò)程的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn),脾胃虛弱存在于胃黏膜“炎-癌轉(zhuǎn)化”的各個(gè)階段,尤其在萎縮及腸化階段更為顯著[13]。

2.2 脾虛所致濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物是“炎-癌轉(zhuǎn)化”的驅(qū)動(dòng)因素 現(xiàn)代研究顯示,胃黏膜“炎-癌轉(zhuǎn)化”過(guò)程除了與脾虛有關(guān),氣滯、痰阻、濕熱、血瘀等病理因素也在其中發(fā)揮重要作用。程若東等[14]研究發(fā)現(xiàn),脾胃虛弱證多見(jiàn)于胃黏膜萎縮及腸化,胃絡(luò)瘀血證則與異型增生密切相關(guān)。胃黏膜病理演變過(guò)程中,中醫(yī)證候有“正虛”向“標(biāo)實(shí)”發(fā)展的趨勢(shì),提示瘀血等病理產(chǎn)物或是胃黏膜發(fā)生“炎-癌轉(zhuǎn)化”的關(guān)鍵因素。胃癌前病變發(fā)病過(guò)程中,存在著“因虛夾邪,因?qū)嵵绿摗钡牟C(jī)演變趨勢(shì),“本虛標(biāo)實(shí)”的證候表現(xiàn)始終貫穿其中[15]。

《臨證指南醫(yī)案》提到“脾宜升則健,胃宜降則和”。一方面,脾胃位居中焦,是全身氣機(jī)升降之樞紐。脾胃虛衰,氣機(jī)升降失調(diào),則脾不可升,胃無(wú)以降,水谷精微不得運(yùn)化,水反為濕,谷反為滯,濕阻、食停壅塞于胃;氣機(jī)阻滯日久,血行不暢,瘀血與痰濁、濕熱等相互黏結(jié),日積月累,濁毒內(nèi)生,損傷胃絡(luò),促使胃黏膜從炎癥反應(yīng)向癌癥轉(zhuǎn)化。另一方面,以上病理產(chǎn)物堆積,阻礙中焦氣機(jī),脾氣無(wú)以生發(fā),脾胃失健,進(jìn)一步加速了濕濁、痰飲、氣滯、瘀血等致病因素的產(chǎn)生,化毒損膜。邪毒致病多耗傷人體正氣,邪盛正衰,則病情遷延,毒瘀黏結(jié),留滯于虛損之處,致使“虛者更虛”“實(shí)者愈實(shí)”,逐漸出現(xiàn)胃黏膜組織異常改變,最終形成腫瘤[16]。

3 線粒體能量代謝與胃黏膜“炎-癌轉(zhuǎn)化”的相關(guān)性

3.1 “脾虛”與線粒體功能低下均可導(dǎo)致胃黏膜損傷 脾虛是胃黏膜“炎-癌轉(zhuǎn)化”的基本病機(jī),有研究表明線粒體的退變是脾氣虛的病理基礎(chǔ),胃黏膜的損傷即是由各種細(xì)胞器的退行性病變所致[17]。胡齊等[18]發(fā)現(xiàn)脾虛大鼠存在脂質(zhì)過(guò)氧化損傷及細(xì)胞能量代謝障礙,而大鼠灌胃給藥四君子湯后則上述損傷均有所改善,提示健脾益氣法可改善線粒體功能,從而對(duì)能量代謝產(chǎn)生影響。此結(jié)果表明,能量代謝異?？赡苁瞧⑻撍挛葛つこ霈F(xiàn)萎縮、腸化生、異型增生等病理組織學(xué)變化的內(nèi)在表象。張家祥等[19]研究顯示,線粒體功能受損可使其啟動(dòng)自噬,誘導(dǎo)糖代謝重編程,增強(qiáng)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致胃黏膜細(xì)胞凋亡程序失衡,促進(jìn)“炎-癌轉(zhuǎn)化”的發(fā)生。以上研究均提示,脾虛在胃黏膜“炎-癌轉(zhuǎn)化”過(guò)程中,或可通過(guò)影響線粒體能量代謝在胃黏膜損傷過(guò)程中發(fā)揮作用。

3.2 “痰濕”“血瘀”等病理產(chǎn)物的產(chǎn)生與線粒體能量代謝密切相關(guān) 在脾虛的基礎(chǔ)上,痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物也在胃黏膜病理演變過(guò)程中起著重要的推動(dòng)作用。有研究發(fā)現(xiàn),脾虛所致“濕阻”“血瘀”等也與線粒體能量代謝有關(guān)。楊旭等[20]模擬濕阻中焦證大鼠,發(fā)現(xiàn)模型組大鼠Na+-K+-ATP酶活性降低,線粒體能量代謝功能減弱。林海鳴等[21]發(fā)現(xiàn),水濕困脾大鼠體內(nèi)氧化損傷指標(biāo)升高,自由基清除酶活性下降,細(xì)胞線粒體功能減低,電鏡下顯示部分線粒體明顯腫脹。運(yùn)用中藥“培土制水”法可使線粒體功能恢復(fù)。魚(yú)藤酮作為線粒體呼吸鏈中復(fù)合物Ⅰ的經(jīng)典抑制劑之一,會(huì)引起線粒體功能紊亂、活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)生成增加,參與“痰濁”“瘀血”的形成[22]。線粒體不僅是細(xì)胞有氧呼吸及能量代謝的主要場(chǎng)所,也是細(xì)胞凋亡的重要環(huán)節(jié)。ROS可以調(diào)節(jié)細(xì)胞功能,參與細(xì)胞分化過(guò)程。線粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致線粒體DNA(Mitochondrial DNA,mtDNA)損傷甚或突變,引起腫瘤產(chǎn)生。研究顯示,mtDNA變異在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[23]。由此可見(jiàn),線粒體能量代謝在胃黏膜“炎-癌轉(zhuǎn)化”過(guò)程中十分關(guān)鍵。以上研究結(jié)果可為探究胃黏膜“炎-癌轉(zhuǎn)化”發(fā)病機(jī)制的微觀生物學(xué)表象,提供一些新的參考思路。

4 從脾與能量代謝論治胃癌前疾病

目前西醫(yī)對(duì)胃癌前疾病的治療主要是以根除幽門螺桿菌為主,并配合抑制環(huán)氧合酶、保護(hù)胃黏膜、葉酸、促進(jìn)胃動(dòng)力等其他對(duì)癥治療方案,但并無(wú)特效治療藥物[24]。中醫(yī)藥在胃癌前疾病辨證診治方面有著突出的優(yōu)勢(shì),在逆轉(zhuǎn)腸化、防治癌變等方面療效顯著[25]。《傷寒論·辨脈法》中提到:“中焦不治,胃氣上沖,脾氣不轉(zhuǎn),胃中為濁,榮衛(wèi)不通,血凝不流。”正是胃癌前疾病脾胃虛弱,以致痰濁、血瘀等病理產(chǎn)物產(chǎn)生,化毒損膜,引發(fā)胃癌的病機(jī)表現(xiàn)。中醫(yī)采用健脾活血法治療胃癌前疾病,可改善胃黏膜完整性,提高胃蛋白酶活性,甚至逆轉(zhuǎn)萎縮、腸化等病理改變[26]。研究顯示,健脾益氣類中藥能提高線粒體Na+-K+-ATP酶活性,運(yùn)用健脾祛痰活血類方藥可影響細(xì)胞線粒體自噬相關(guān)蛋白的表達(dá),增強(qiáng)線粒體能量代謝,維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[27]。

綜上所述,脾虛作為CG向胃癌轉(zhuǎn)化過(guò)程中的關(guān)鍵病機(jī),對(duì)胃黏膜“炎-癌轉(zhuǎn)化”的影響越來(lái)越受到學(xué)術(shù)界的關(guān)注。脾虛與線粒體能量代謝密切相關(guān),二者與胃黏膜損傷的相關(guān)性也已逐漸被證實(shí),揭示脾與能量代謝在胃黏膜“炎-癌轉(zhuǎn)化”過(guò)程中的作用機(jī)制,可為臨床研究提供新的參考。從“宏觀與微觀相結(jié)合”“中西醫(yī)相結(jié)合”的角度,更加全面認(rèn)識(shí)了胃黏膜“炎-癌轉(zhuǎn)化”過(guò)程,可使臨床診治胃癌前疾病更為順利,同時(shí)能進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)在疾病二級(jí)預(yù)防中的作用。