楊秀娟 劉永貴

（德宏州人民醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 德宏傣族景頗族自治州，678400）

幽門螺桿菌主要感染部位為胃部及十二指腸球部，其可導(dǎo)致消化不良、消化性潰瘍、胃惡性腫瘤等疾病，且幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹、特發(fā)性血小板減少性紫癜、不明原因缺鐵性貧血也有密切關(guān)聯(lián)，會(huì)對(duì)患者造成極大的疾病負(fù)擔(dān)，故根除幽門螺桿菌感染，對(duì)于預(yù)防疾病發(fā)生、緩解胃腸疾病均有重要意義[1]。需要注意的是，以質(zhì)子泵抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案對(duì)幽門螺桿菌的根除率逐漸降低，一是由于抗生素的應(yīng)用導(dǎo)致耐藥性增加，二是質(zhì)子泵抑制劑的抑酸作用不理想，胃部低pH環(huán)境會(huì)加速抗生素溶解，降低藥物利用率，無法有效發(fā)揮抗生素的殺菌作用[2]。轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究報(bào)道指出，幽門螺桿菌在中性pH 環(huán)境下，細(xì)胞分裂與細(xì)胞壁合成的基因轉(zhuǎn)錄相比酸性pH（pH 4.5）明顯升高，通過抑制胃酸可以使幽門螺桿菌處于生長(zhǎng)活躍期，提高抗生素根除效果，因此通過加大質(zhì)子泵抑制劑劑量以提高抑酸作用在根除幽門螺桿菌治療中尤為重要[3]。本研究即提出高劑量蘭索拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法，并以德宏州人民醫(yī)院收治的幽門螺桿菌感染患者為例開展對(duì)照試驗(yàn)，旨在明確不同劑量質(zhì)子泵抑制劑的療效及安全性，現(xiàn)有匯報(bào)見下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2022 年1 月—2023 年1 月德宏州人民醫(yī)院收治的96例幽門螺桿菌感染患者納入研究，采用單雙號(hào)法分為對(duì)照組和研究組，每組48 例。兩組性別比例、年齡、病程、疾病類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05），具有可比性，見表1?；颊呒凹覍賹?duì)研究方案、治療風(fēng)險(xiǎn)均知情且簽署知情同意書。本研究經(jīng)由德宏州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

表1 兩組基線資料比較 [n（%）/（±s）]

表1 兩組基線資料比較 [n（%）/（±s）]

組別 例數(shù) 性別 年齡（歲） 病程（年） 疾病類型男女慢性活動(dòng)性胃炎 胃潰瘍 十二指腸潰瘍研究組 48 29（60.42） 19（39.58） 41.62±4.70 5.36±0.59 10（41.30） 23（34.78） 15（41.30）對(duì)照組 48 26（54.17） 22（45.83） 41.98±4.34 5.51±0.75 8（37.78） 26（35.56） 14（37.78）χ2/t 0.383 0.390 1.089 0.440 P 0.536 0.698 0.279 0.802

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①胃鏡活檢胃黏膜快速尿素酶試驗(yàn)、13C 呼氣試驗(yàn)結(jié)果符合《2022 中國幽門螺桿菌感染治療指南》[4]中幽門螺桿菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②既往未行正規(guī)治療且依從性良好。

排除標(biāo)準(zhǔn)： ①存在嚴(yán)重心、肝、肺、腎等器質(zhì)性病變；②存在惡性腫瘤、嚴(yán)重貧血、多器官功能障礙；③有消化道手術(shù)史；④存在智力、聽力、視力、意識(shí)障礙影響結(jié)果評(píng)估； ⑤入組前4 周內(nèi)有鉍劑、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗生素使用史；⑥住院時(shí)間<48 h；⑦對(duì)蘭索拉唑、阿莫西林成分不耐受；⑧有精神疾病史、家族遺傳病史；⑨病歷資料或隨訪記錄殘缺。

終止標(biāo)準(zhǔn)：①患者主動(dòng)要求退出研究；②依從性不佳，無法按照醫(yī)囑完成治療；③治療期間出現(xiàn)其他疾病干擾研究結(jié)果；④治療期間出現(xiàn)未知或嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。

1.3 方法

對(duì)照組采用常規(guī)四聯(lián)方案（蘭索拉唑+枸櫞酸鉍鉀+阿莫西林+甲硝唑）治療，蘭索拉唑腸溶片（生產(chǎn)企業(yè)：揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065186），30 mg/次，2 次/d；阿莫西林分散片（生產(chǎn)企業(yè)：湖南科倫有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H43022211），1 g/次，2 次/d；枸櫞酸鉍鉀片（生產(chǎn)企業(yè)：石家莊華諾制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043817），0.6 g/次，2 次/d；甲硝唑片（生產(chǎn)企業(yè)：湖北美寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H42020752），0.4 g/次，3 次/d，連續(xù)口服14 d。

研究組采用高劑量蘭索拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法治療，蘭索拉唑和阿莫西林同對(duì)照組，蘭索拉唑30 mg/次，4 次/d，分別于三餐后及入睡前用藥，用藥間隔>4 h；阿莫西林0.75 g/次，4 次/d，連續(xù)口服14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

①采用意向性分析（ITT 分析）和符合方案分析（PP 分析）兩種方法評(píng)估療效，其中意向性分析是對(duì)所有具有有效試驗(yàn)結(jié)果的受試者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，除了包含在試驗(yàn)終點(diǎn)的結(jié)果分析中之外，還應(yīng)包括經(jīng)隨機(jī)化分配的受試者因某些原因在接受一段時(shí)間試驗(yàn)而中止者，或者轉(zhuǎn)移到另一種處理的受試者。符合方案分析是對(duì)符合試驗(yàn)方案、依從性好且完成試驗(yàn)過程的受試者進(jìn)行分析[5]。幽門螺桿菌感染根除率：兩組均規(guī)律口服藥物14 d，停藥1 個(gè)月后復(fù)查13C 呼氣試驗(yàn)，禁食4 h，漱口后采集第1 次呼氣樣本，口服75 mg13C 尿素膠囊，計(jì)時(shí)30 min 后采集第2 次呼氣樣本，使用質(zhì)譜儀分析超級(jí)準(zhǔn)值，超級(jí)準(zhǔn)值≥4 dpm/mmol 則為陽性，反之為陰性。陽性判定為幽門螺桿菌未根除，陰性判定為幽門螺桿菌根除，統(tǒng)計(jì)幽門螺桿菌根除率。幽門螺桿菌根除率= 幽門螺桿菌根除例數(shù)/總例數(shù)×100%。②癥狀緩解率：于治療前和停藥1 個(gè)月后對(duì)患者胃腸道癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，無癥狀為0 分，癥狀輕微不影響日常生活工作，每周癥狀發(fā)生次數(shù)<3 次，計(jì)1 分；癥狀較重，對(duì)日常生活工作有影響，每周癥狀發(fā)生次數(shù)3～5次，計(jì)2 分；癥狀嚴(yán)重且持續(xù)，嚴(yán)重影響日常生活工作，每周癥狀發(fā)生次數(shù)>5 次，計(jì)3 分。癥狀緩解率評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[6]：顯效，治療后評(píng)分較治療前降低80%及以上；有效，治療后評(píng)分較治療前降低50%～79%；無效，治療后評(píng)分較治療前降低不足50%；癥狀緩解率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③安全性：治療期間，通過電話、微信等方式對(duì)兩組進(jìn)行隨訪，調(diào)查用藥情況及腹瀉、惡心嘔吐、皮疹、腹脹腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況，描述不良反應(yīng)是否與所用藥物相關(guān)，若為藥物引發(fā)的不良反應(yīng)，根據(jù)最明顯的一種不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，若出現(xiàn)未知或嚴(yán)重不良反應(yīng)，需立即停藥并處理。不良反應(yīng)發(fā)生率=（腹瀉+惡心嘔吐+皮疹+腹脹腹痛）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)納入SPSS 19.0 軟件分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以 （±s）表示，行t 檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組幽門螺桿菌根除率比較

研究組2 例失訪，完成46 例；對(duì)照組2 例因依從性差退出，1 例失訪，完成45 例。按意向性分析（ITT 分析），研究組幽門螺桿菌根除率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。按符合方案分析（PP 分析），研究組幽門螺桿菌根除率仍較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組幽門螺桿菌根除率比較 [n（%）]

2.2 兩組癥狀緩解率比較

按符合方案分析，兩組癥狀緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組癥狀緩解率比較 [n（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組腹瀉、惡心嘔吐、皮疹、腹脹腹痛等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n（%）]

3 討論

幽門螺桿菌感染可導(dǎo)致慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌等消化道疾病，且在慢性胃炎向胃癌的演變路徑中，幽門螺桿菌感染也起到先導(dǎo)作用[7]。根除幽門螺桿菌感染是防治胃病發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵，相關(guān)共識(shí)均指出，無論患者有無癥狀或有無并發(fā)癥，幽門螺桿菌感染均是一種感染性疾病，無癥狀感染者同樣應(yīng)該是根除對(duì)象[8]。目前根除幽門螺桿菌的方案眾多，但只有少數(shù)方案根除率高，且不良作用少，基于質(zhì)子泵抑制劑的聯(lián)合治療方法屬于臨床一線治療方案[9]。最新診療指南對(duì)于初次幽門螺桿菌感染和再次根除治療的患者均推薦鉍劑四聯(lián)療法（強(qiáng)推薦）[4]。但該方法幽門螺門菌根除失敗率較高，其原因與幽門螺桿菌耐藥、幽門螺桿菌定植在胃底和竇體交界處不易清除、用藥依從性差、治療不規(guī)范等因素有關(guān)，其中幽門螺桿菌耐藥逐年上升是導(dǎo)致根除失敗的主要原因[10]。基于此，我國最新指南也建議使用質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合阿莫西林高劑量二連療法治療（弱推薦）。

質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合阿莫西林高劑量二連療法治療對(duì)抑酸強(qiáng)度的要求更高，在諸多抗生素藥物中，阿莫西林則屬于青霉素屬抗生素，其可以抑制病菌黏肽酶活性，使細(xì)胞壁膨脹、裂解，從而殺滅病原菌，該藥物有廣譜抗菌作用，聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑可以提高幽門螺桿菌根除率[11]。質(zhì)子泵抑制劑的選擇方面，則推薦使用蘭索拉唑。蘭索拉唑是近年使用頻繁的第二代質(zhì)子泵抑制劑，其作用于胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP 酶系統(tǒng)，通過特異性抑制作用阻斷胃壁細(xì)胞分泌胃酸，從而降低胃pH 值，減輕胃酸對(duì)胃黏膜的損傷與刺激，且其可以減輕炎性浸潤(rùn)，降低炎性因子水平，促進(jìn)炎性反應(yīng)消退與黏膜修復(fù)[12]。此外，蘭索拉唑?qū)儆诒讲⑦溥蜓苌?，其相?duì)奧美拉唑生物利用度更高，藥效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，可以發(fā)揮長(zhǎng)效抑酸的目的[13]。

本研究結(jié)果顯示，無論是ITT 分析或PP 分析，研究組幽門螺桿菌根除率均較對(duì)照組高（P<0.05），提示高劑量質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合阿莫西林可以提高幽門螺桿菌根除率。分析原因可能是質(zhì)子泵抑制劑的使用劑量與時(shí)間間隔極大影響胃內(nèi)pH 值，高頻率給予蘭索拉唑可以加強(qiáng)抑酸作用，延長(zhǎng)胃內(nèi)pH值>6 的時(shí)間，避免弱酸環(huán)境加速阿莫西林降解，提高阿莫西林的有效血藥濃度，強(qiáng)化阿莫西林的抗菌作用[14-15]；同時(shí)也能提升胃黏膜及十二指腸黏膜的血流量，提高胃腸黏膜內(nèi)前列腺素E 水平，實(shí)現(xiàn)保護(hù)胃腸黏膜的目的[16]。另外，部分患者可能存在抗生素耐藥情況，增加蘭索拉唑的藥物劑量可以提高抑酸能力，保證幽門螺桿菌根除率，療效更高[17]。本次研究同時(shí)加大阿莫西林用量，阿莫西林殺菌效果具有pH 依賴性與時(shí)間依賴性，增加阿莫西林的使用頻次，可以維持阿莫西林藥物濃度，使藥物濃度保持在最小抑菌濃度以上的時(shí)間更長(zhǎng)[18]。

在本研究中，兩組癥狀緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明不論何種劑量質(zhì)子泵抑制劑均有治療效果，可以改善幽門螺桿菌感染癥狀。在安全性方面，張晚晴等[19]研究指出，采用雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)治療幽門螺桿菌初治失敗患者，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.41%，均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。本研究中，兩組腹瀉、惡心嘔吐、皮疹、腹脹腹痛等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與上述研究結(jié)論趨于一致，提示高劑量蘭索拉唑的應(yīng)用不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。究其原因是因?yàn)楸敬沃委焹H選用質(zhì)子泵抑制劑與阿莫西林兩種藥物，摒棄了甲硝唑、枸櫞酸鉍鉀等藥物不良作用較多的藥物，避免患者因不耐受不良反應(yīng)停藥，保證患者治療依從性，切實(shí)提高幽門螺桿菌根除率[20]。

綜上所述，高劑量蘭索拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法可提高幽門螺桿菌根除率，改善臨床癥狀，且無明顯不良反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用。