張萌，石萌，劉寶琴

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，沈陽 110122；2.天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院檢驗(yàn)科，國(guó)家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300308）

銅是生物體不可缺少的金屬元素，對(duì)人體生物化學(xué)起關(guān)鍵作用。健康成人銅攝取量0.9 mg/d，主要經(jīng)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在小腸內(nèi)吸收，其吸收率約40%。組織中銅濃度為1～10 mg/g，血漿中銅濃度為1 000 ng/mL［1］。銅作為電子供體或者受體參與線粒體呼吸、神經(jīng)遞質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化和結(jié)締組織成熟過程。另外，銅還有其他生物學(xué)功能，包括胚胎發(fā)育、對(duì)血紅蛋白水平的調(diào)控以及對(duì)肝細(xì)胞與神經(jīng)元的調(diào)控功能等。體內(nèi)銅有Cu+與Cu2+2種狀態(tài)。體液中銅主要以Cu2+存在，細(xì)胞內(nèi)主要以Cu+存在。在氧化還原酶作用下Cu+與Cu2+之間發(fā)生轉(zhuǎn)換。銅特殊的電子結(jié)構(gòu)使它作為氧化還原反應(yīng)中酶的輔助因子參與并調(diào)控生物許多生命活動(dòng)過程。

銅穩(wěn)態(tài)是指機(jī)體對(duì)銅的吸收、分配、使用全過程處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。盡管機(jī)體需要有足量銅來維持生長(zhǎng)和發(fā)育，但銅過度積累會(huì)在機(jī)體內(nèi)造成潛在的氧化損傷，或者會(huì)與生物大分子發(fā)生非正常結(jié)合［2］。銅轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)在維持機(jī)體內(nèi)銅穩(wěn)態(tài)，確保組織正常功能方面起著關(guān)鍵性的作用。銅離子不足與過多均有危害，銅穩(wěn)態(tài)失衡可能會(huì)導(dǎo)致各種疾病，并且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。銅死亡是銅依賴性受控細(xì)胞死亡方式，是一種新型細(xì)胞死亡方式。本文就銅轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、銅穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)疾病與銅死亡進(jìn)行綜述，旨在為銅相關(guān)疾病的防治提供理論依據(jù)。

1 銅轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)

在多細(xì)胞生物體內(nèi)，銅代謝包括吸收、分配、隔離和排泄。哺乳動(dòng)物腸上皮細(xì)胞通過銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（copper transporter，Ctr）1從食物中攝取銅離子。攝入后，銅離子被輸送到銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶（ATP7A），ATP7A將腸細(xì)胞中的銅離子泵入血液。血液中銅離子經(jīng)門靜脈入肝，再通過Ctr1進(jìn)入肝細(xì)胞［3］。在肝細(xì)胞中，如圖1所示，銅可通過膽管分泌，或經(jīng)銅伴侶蛋白antioxidant 1（Atox1）和銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶（ATP7B）轉(zhuǎn)運(yùn)、跨高爾基體網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)運(yùn)后與銅藍(lán)蛋白（ceruloplasmin，Cp）結(jié)合釋放到血液中。銅主要儲(chǔ)存在線粒體中，細(xì)胞色素氧化酶17銅載體蛋白（cytochrome coxidase 17，COX17）和Sco細(xì)胞色素氧化酶缺陷同源物1/2（Sco 1/2）結(jié)合作用于呼吸鏈復(fù)合體IV。過量銅也可以與金屬硫蛋白（metallothionein，MT）結(jié)合。另外，銅也通過超氧化物歧化酶的銅伴侶蛋白（Cu chaperone for SOD，CCS）以及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）1途徑參與氧化應(yīng)激調(diào)控。釋放到血液中的銅通過與Cp、氨基酸或白蛋白結(jié)合來運(yùn)輸，通過相應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制來維持銅動(dòng)態(tài)平衡［4］。

圖1 細(xì)胞內(nèi)銅轉(zhuǎn)運(yùn)Fig.1 Intracellular copper transport

銅轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中，Ctr家族、銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶、銅伴侶蛋白對(duì)于銅的攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)以及維持細(xì)胞內(nèi)銅穩(wěn)態(tài)都起著至關(guān)重要的作用。

1.1 Ctr家族

Ctr家族（Ctr1～5）是真核細(xì)胞特異介導(dǎo)的銅吸收結(jié)構(gòu)。Ctr1蛋白的結(jié)構(gòu)M-XM2或M-X2-M，是細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝的前提條件和基礎(chǔ)功能結(jié)構(gòu)。Ctr2與Ctr1高度同源，編碼低結(jié)合力轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。Ctr3是與Ctr1有關(guān)的銅缺失抑制物，其轉(zhuǎn)運(yùn)Cu2+的能力較強(qiáng)。Ctr4和Ctr5具有完整的膜蛋白結(jié)構(gòu)，受銅水平和銅敏感因子共同調(diào)控［5］。Ctr1、Ctr3對(duì)銅吸收調(diào)節(jié)的高親和力位點(diǎn)幾乎在動(dòng)物各組織中均有分布，且以肝臟及腎臟表達(dá)最多。Ctr1是細(xì)胞膜上的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，Ctr1的C端在胞內(nèi)，N端在胞外。Ctr1蛋白多以同型三聚體形式致密地排列于膜表面，與孔狀結(jié)構(gòu)相似，利于銅進(jìn)入細(xì)胞［6］。Ctr1蛋白作為銅從細(xì)胞外向胞內(nèi)轉(zhuǎn)移的主要傳送蛋白之一，其表達(dá)直接影響著體內(nèi)銅代謝是否處于平衡狀態(tài)，同時(shí)Ctr1蛋白還是銅吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)以及促進(jìn)生長(zhǎng)等過程中的關(guān)鍵［7-8］。Ctr1蛋白表達(dá)受到體內(nèi)Cu2+水平的調(diào)節(jié)，當(dāng)體內(nèi)Cu2+水平下降時(shí)會(huì)促進(jìn)Ctr1蛋白表達(dá)，否則會(huì)抑制Ctr1蛋白表達(dá)。Ctr1對(duì)Cu2+的轉(zhuǎn)運(yùn)需要能量，受到細(xì)胞內(nèi)H+濃度和細(xì)胞外K+濃度的影響。因此，細(xì)胞中仍然有其他物質(zhì)能夠利用Cu2+信號(hào)來調(diào)節(jié)Ctr1基因轉(zhuǎn)錄［9］。另有研究［10］顯示，Ctr1翻譯之后可能會(huì)通過負(fù)調(diào)控來調(diào)控細(xì)胞中Cu2+水平，通過提高Cu2+水平加速細(xì)胞膜上Ctr1蛋白的內(nèi)吞與降解，從而調(diào)控銅吸收，避免銅超載。

當(dāng)前已有研究表明哺乳動(dòng)物體內(nèi)至少有1條異于Ctr1蛋白所介導(dǎo)的銅轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。有研究［11］報(bào)道，敲除小鼠腸上皮細(xì)胞內(nèi)Ctr1基因后發(fā)現(xiàn)8～10團(tuán)高度聚集的銅，銅依賴性酶嚴(yán)重缺乏但CCS明顯升高。細(xì)胞中高度聚集的銅不一定是通過Ctr1蛋白介導(dǎo)的銅轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞膜。另有研究［5］報(bào)道，銅含量缺乏的小鼠體內(nèi)僅有一些特定組織（腦組織、脾臟等）發(fā)現(xiàn)了Ctr1蛋白，提示Ctr1蛋白介導(dǎo)Cu2+的轉(zhuǎn)運(yùn)具有組織特異性，而其他組織則可能有異于Ctr1蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制來介導(dǎo)銅的轉(zhuǎn)運(yùn)。

1.2 銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶

銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶有ATP7A和ATP7B 2個(gè)亞型，二者同源性較高，對(duì)細(xì)胞排泄Cu2+起關(guān)鍵性作用。ATP7A在小腸的表達(dá)較多，除了肝臟外，腦、腎臟及肌肉等部位均有少量表達(dá)。ATP7B表達(dá)以肝臟為主，腦、腎臟及胎盤等部位有少量表達(dá)。ATP7A和ATP7B主要分布在細(xì)胞內(nèi)高爾基體上，C端存在6種Cu2+結(jié)合部位，每個(gè)結(jié)合部位可以與1個(gè)Cu2+結(jié)合進(jìn)行銅的轉(zhuǎn)運(yùn)。ATP7A和ATP7B具有8種Tm跨膜區(qū)以及1種ATP結(jié)合部位［12］。N端可以和膜分子上63條氨基酸片段相結(jié)合，促進(jìn)膜中囊小泡轉(zhuǎn)運(yùn)酶參與對(duì)銅的轉(zhuǎn)運(yùn)。銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶在體內(nèi)主要與銅排泄有關(guān)，ATP7A、ATP7B共同催化ATP分解和供能，并促進(jìn)銅排泄。

已有研究［13］報(bào)道，細(xì)胞內(nèi)Cu2+水平正常時(shí)ATP7A更多是通過高爾基轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)內(nèi)銅分泌途徑進(jìn)行銅轉(zhuǎn)運(yùn)；而在細(xì)胞內(nèi)銅水平升高時(shí)，ATP7A脫離高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜上并泵送Cu2+?？梢夾TP7A具有特異性銅結(jié)合位點(diǎn)，銅水平的改變對(duì)ATP7A轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生影響。ATP7B基因缺陷后肝細(xì)胞無法轉(zhuǎn)運(yùn)銅至高爾基體中合成Cp，隨著膽汁分泌而排出體外，或者大量銅進(jìn)入血中沉積于肝和腦、腎和角膜等肝外組織，發(fā)生銅中毒而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷［14］。

1.3 銅伴侶蛋白

目前，已知細(xì)胞內(nèi)主要的銅伴侶蛋白有Atox1、COX17和CCS。Atox1的結(jié)構(gòu)為Met-X-Cys-X-X-Cys，結(jié)合并運(yùn)載Cu2+至分泌部位。COX17是富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)，可結(jié)合1～4個(gè)Cu2+，為線粒體細(xì)胞色素氧化酶提供Cu2+。CCS能夠?qū)~傳遞給Cu-ZnSOD。Ctr1蛋白在Cu2+轉(zhuǎn)移到細(xì)胞后，隨即與細(xì)胞中對(duì)應(yīng)的銅伴侶蛋白融合、轉(zhuǎn)運(yùn)、組裝到細(xì)胞中的不同靶蛋白上，協(xié)同發(fā)揮機(jī)體的多種生理功能。銅伴侶蛋白與Cu2+結(jié)合后輔助和轉(zhuǎn)運(yùn)到對(duì)應(yīng)靶蛋白中發(fā)揮銅轉(zhuǎn)運(yùn)功能。銅伴侶蛋白能特異性地將銅轉(zhuǎn)運(yùn)至特定地點(diǎn)，在銅轉(zhuǎn)運(yùn)中必不可少；而且3種銅伴侶蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)與調(diào)控方式均不相同。

1.3.1 Atox1：主要分布于細(xì)胞質(zhì)，Atox1將Cu2+向高爾基體上的ATP7A/B轉(zhuǎn)運(yùn)，再向Cp、賴氨酸酰氧化酶等銅依賴性蛋白酶（lysyloxidase，LOX）轉(zhuǎn)運(yùn)，介導(dǎo)胞內(nèi)過多銅離子向外釋放［15］。有研究［16］報(bào)告敲除Atox1基因后細(xì)胞呈現(xiàn)Cu2+積累現(xiàn)象，表明Atox1在細(xì)胞內(nèi)銅轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮作用。

1.3.2 COX17：最早研究［17］發(fā)現(xiàn)真菌中COX17具有細(xì)胞色素氧化酶作用，此后研究［18］發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物中COX17具有活化細(xì)胞色素c氧化酶（cytochrome c oxidase，CCO）和促進(jìn)胚胎發(fā)育等作用。COX17接收從Ctr1蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)來的Cu2+，再將Cu2+轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體，然后再轉(zhuǎn)移至線粒體Sco1/2中，最后Cu2+組裝成具有活性的CCO來發(fā)揮生物學(xué)作用［19］。

1.3.3 CCS：CCS在哺乳動(dòng)物細(xì)胞和酵母細(xì)胞內(nèi)為SOD1提供Cu2+。已有研究［19］報(bào)道敲除CCS基因小鼠體內(nèi)SOD1活性下降，SOD1敏感性升高，明確CCS是SOD1獲得Cu2+的主要方式。

另外，銅伴侶蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)及調(diào)控中，可能還有其他銅伴侶蛋白一方面對(duì)細(xì)胞剩余游離銅毒性發(fā)揮屏蔽作用，另一方面也是特異性銅運(yùn)輸?shù)妮d體，輔助組裝到多種靶蛋白上，裝配成活性蛋白而發(fā)揮作用。細(xì)胞中同時(shí)有許多銅伴侶蛋白，這些伴侶蛋白不是孤立存在，而是在體內(nèi)互相協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮生物學(xué)功能。

總之，胞外Cu2+內(nèi)流主要依靠高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Ctr1，銅的利用途徑包括Atox1-ATP7A/B-Cp途徑、COX17-Sco1/2-CCO途徑和CCS-SOD1途徑。哺乳動(dòng)物腸細(xì)胞和肝細(xì)胞中ATP7A和ATP7B將Cu2+泵入血液或膽汁中，由基底膜從腸細(xì)胞泵入血液的Cu2+可以轉(zhuǎn)運(yùn)到全身，而由ATP7B介導(dǎo)釋放到膽汁中的Cu2+排出體外。銅通過這些途徑進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，銅伴侶蛋白是可溶性胞質(zhì)蛋白，它與Cu2+結(jié)合并將Cu2+運(yùn)送到目標(biāo)蛋白，即細(xì)胞通過蛋白質(zhì)協(xié)調(diào)來保護(hù)自身不受Cu2+的傷害。

2 銅穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)疾病

2.1 銅缺乏

門克斯病是伴有X隱性遺傳性疾病的罕見疾病，因ATP7A突變使銅無法由腸上皮細(xì)胞入血，妨礙大部分組織對(duì)銅的吸收與分配，從而造成機(jī)體銅的缺乏［20］。銅缺乏時(shí)首要臨床表現(xiàn)為貧血、進(jìn)一步銅缺乏可累及結(jié)締組織缺陷甚至降低骨密度，銅缺乏癥后期除全血細(xì)胞降低外還可出現(xiàn)嚴(yán)重精神癥狀［21］。門克斯病患者因銅轉(zhuǎn)移到腦內(nèi)減少而出現(xiàn)嚴(yán)重精神及發(fā)育障礙，一定程度上是由于銅依賴性酶活性下降所致。其臨床表現(xiàn)除重度進(jìn)行性神經(jīng)變性外，還有結(jié)締組織異常、肌張力下降、皮膚頭發(fā)色素沉著減退等。

線粒體功能受損是造成門克斯病患者大腦嚴(yán)重?fù)p傷的重要原因。研究［22］發(fā)現(xiàn)，門克斯病患者CCO活性缺乏、腦內(nèi)乳酸水平增高和N-乙酰天冬氨酸水平下降。這些產(chǎn)物與神經(jīng)元線粒體能量的產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)，其水平變化可以作為線粒體氧化磷酸化失敗的標(biāo)志。

門克斯病治療主要是腸內(nèi)注入銅組氨酸，而且至少應(yīng)在新生兒剛出生不久即開始治療［23］。具有剩余ATP7A活性的門克斯病新生兒對(duì)這種治療更敏感，因此，恢復(fù)低水平ATP7A的基因治療可能成為一種替代的治療方案。

2.2 銅過量

肝豆?fàn)詈俗冃约膊∮址Q為威爾遜病，是主要發(fā)生于青少年的常染色體隱性遺傳疾病，常伴有肝臟、眼和神經(jīng)等癥狀，是銅運(yùn)輸ATP7B遺傳缺陷所致。因ATP7B功能受損，銅無法由肝細(xì)胞分泌至膽汁而蓄積于肝臟等組織，引起惡性、嘔吐及腹瀉等腸胃道癥狀，導(dǎo)致慢性銅中毒。約半數(shù)威爾遜病患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性表現(xiàn)，同時(shí)可影響神經(jīng)節(jié)與腦協(xié)調(diào)活動(dòng)部位而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙［21，24-26］?；颊咭话惝a(chǎn)生不正常星形膠質(zhì)細(xì)胞（阿爾茲海默病Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞），這可作為威爾遜病神經(jīng)病理的典型特征。

威爾遜病治療通常是限制飲食中銅的吸收；通過螯合治療或肝移植來延長(zhǎng)生存時(shí)間。研究［24，27］認(rèn)為，有或無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的肝功能不全或肝炎患者應(yīng)使用銅絡(luò)合劑D-青霉胺、曲安汀或四硫代鉬酸鹽（TM）或鋅治療。D-青霉胺作為還原性螯合劑可減少銅與蛋白質(zhì)之間的親和作用，從而更加高效地螯合銅，但是青霉胺還具有嚴(yán)重不良反應(yīng)，可引起血液學(xué)或者腎臟毒性等。因此對(duì)無癥狀患者可采用鋅處理。鋅因誘導(dǎo)腸道MT合成導(dǎo)致體內(nèi)銅水平下降，MT蛋白與銅親和力強(qiáng)而形成銅-蛋白復(fù)合物，銅-蛋白復(fù)合物不吸收從糞便中排泄，因此，鋅已成為威爾遜病維持治療的首選藥物［21］。

2.3 腫瘤

銅參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的一系列生物學(xué)行為（腫瘤細(xì)胞的無限分裂，血管的生成與轉(zhuǎn)移等等）［28-29］。近年來研究［30-32］發(fā)現(xiàn)腫瘤組織及腫瘤患者血清中Cu2+水平較正常組織明顯偏高?？梢娂?xì)胞內(nèi)Cu2+水平與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究顯示，一方面Cu2+可直接與血管生成因子結(jié)合，促使腫瘤組織血管生成［33］；另一方面，Cu2+可活化腫瘤細(xì)胞中與增殖、代謝有關(guān)的蛋白酶，從而影響腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［34-35］。臨床研究［36］顯示癌變組織及患者血清中Cu2+含量顯著增加，鐵、鋅等其他金屬離子含量顯著減少。

調(diào)控細(xì)胞內(nèi)Cu2+濃度及轉(zhuǎn)運(yùn)途徑在癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)運(yùn)過程中起著至關(guān)重要的作用，體內(nèi)Cu2+含量減少使COX1活性、ATP含量下降，氧化磷酸化程度下降，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖。Cu2+水平下降可以抑制細(xì)胞內(nèi)上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化［37］。上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是細(xì)胞釋放極性和細(xì)胞間黏附而獲得遷移和侵入的過程，但此結(jié)果是否在癌癥患者體內(nèi)發(fā)生尚不明確［37］。

研究［38］證明，抑制銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Atox1盒CCS可以顯著抑制癌細(xì)胞增殖，而且不影響正常細(xì)胞；進(jìn)行靶向Cu2+調(diào)控及轉(zhuǎn)運(yùn)通路的藥物研究可能是抗腫瘤藥物開發(fā)的一種新策略。治療銅過量的經(jīng)典藥物為銅螯合劑四硫代鉬酸鹽，它能迅速螯合耗用銅而成為高效抗血管生成劑。四硫代鉬酸鹽具有雙重作用，向食品中添加四硫代鉬酸鹽，可使銅及食品中蛋白組成三方復(fù)合物以阻止銅吸收［20，39］。另有研究［40］報(bào)道COX17也能使抗腫瘤藥物順鉑轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。另外，腫瘤組織中Cu2+水平高，應(yīng)考慮抗癌藥物與銅的相互作用［41］。

3 銅死亡

多細(xì)胞生物在發(fā)育過程中，存在著多種預(yù)定的、精確控制下的細(xì)胞程序性死亡（細(xì)胞凋亡、程序性壞死、細(xì)胞焦亡以及鐵死亡等）［42］。其中，鐵死亡是2012年發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴性的新型細(xì)胞程序性死亡方式［43］。鐵死亡由過度堆積的過氧化脂質(zhì)誘導(dǎo)發(fā)生，其形態(tài)特征、作用方式以及分子機(jī)制與其他程序性死亡方式截然不同。銅死亡是2022年3月發(fā)現(xiàn)的銅依賴性受控細(xì)胞死亡方式。研究［44］證實(shí)，當(dāng)阻斷已知的細(xì)胞死亡方式，銅離子仍然可以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。研究［44］進(jìn)一步揭示了銅死亡的機(jī)制，是通過銅離子與線粒體呼吸的三羧酸循環(huán)中的脂?；煞种苯咏Y(jié)合而發(fā)生的，導(dǎo)致脂酰化蛋白質(zhì)聚集和隨后的鐵硫蛋白簇蛋白下調(diào)，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。研究［44］還確定了肝細(xì)胞和神經(jīng)元更容易受到銅死亡的影響，這些發(fā)現(xiàn)有助于人們研究銅失調(diào)疾病，可為腫瘤治療提供了新的思路。

4 總結(jié)與展望

銅是人體不可忽視的微量元素，銅穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持生命體正常功能至關(guān)重要。銅穩(wěn)態(tài)失衡可引起許多生理功能改變和疾病的發(fā)生。因此，未來有望通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)銅的含量來治療與銅相關(guān)的疾病。（1）螯合劑治療：使用特定的螯合劑來結(jié)合和清除體內(nèi)過量的游離銅離子。這些螯合劑能夠結(jié)合銅并促使其排出體外，從而降低細(xì)胞內(nèi)銅的含量。（2）銅代謝調(diào)控藥物：開發(fā)藥物來干預(yù)體內(nèi)銅代謝的不正常過程。這包括促進(jìn)銅的吸收、分配或排泄，以恢復(fù)正常的銅平衡。（3）基因治療：在某些遺傳性銅代謝疾病中，可能使用基因治療方法來修復(fù)或替代缺陷基因，以恢復(fù)正常的銅代謝。（4）蛋白質(zhì)調(diào)控：通過改變銅相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)或功能，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)銅的含量。這可能包括增加或減少銅運(yùn)輸?shù)鞍椎谋磉_(dá)，以控制銅的吸收和分配。（5）定向療法：針對(duì)特定疾病或情境，開發(fā)針對(duì)性的治療方法。例如，對(duì)威爾遜病，可以使用針對(duì)ATP7B蛋白的藥物來減少銅在肝臟中的積累。這些方法的開發(fā)和應(yīng)用需要深入的研究，以確保它們的有效性和安全性。治療銅相關(guān)疾病是一個(gè)復(fù)雜的領(lǐng)域，隨著對(duì)銅代謝和銅相關(guān)疾病的深入了解，我們有望在未來提供更有效的治療方法。