劉暢，陳昊，王春霖，郭笑川，蔡云霞，張寧

（錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，遼寧 錦州 121000）

隨著惡性腫瘤早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和治療水平的提高，惡性腫瘤患者的生存期明顯延長。腫瘤患者經(jīng)過放療和化療后，伴發(fā)第二腫瘤的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)［1］。惡性實(shí)體瘤在化療和放療后出現(xiàn)的治療相關(guān)的造血系統(tǒng)腫瘤亦屬于伴發(fā)的第二腫瘤，治療相關(guān)性骨髓增生異常綜合征或白血病是一種罕見的、致命的化療并發(fā)癥［2］，其臨床預(yù)后較差。近年來，隨著造血系統(tǒng)腫瘤治療的進(jìn)展，新型靶向藥物的不斷問世，以及造血干細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展，造血系統(tǒng)腫瘤患者的生存期逐漸延長，也出現(xiàn)迭合實(shí)體瘤的現(xiàn)象。此外，還存在實(shí)體瘤與造血系統(tǒng)腫瘤同時(shí)發(fā)生的患者。本研究回顧性分析51例實(shí)體瘤與造血系統(tǒng)腫瘤重疊發(fā)生的患者資料，探討其發(fā)病率、臨床特點(diǎn)、發(fā)病前治療史，并對(duì)預(yù)后進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析1999年1月至2022年10月錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的51例原發(fā)性實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤患者的臨床資料，包括性別、年齡、原發(fā)腫瘤、治療方法、迭合造血系統(tǒng)腫瘤確診間隔時(shí)間、迭合造血系統(tǒng)腫瘤的類型、生存時(shí)間等。所有患者均符合劉復(fù)生等［3］關(guān)于多原發(fā)癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 臨床治療方案

不同部位實(shí)體瘤均采用常規(guī)化療藥物進(jìn)行治療。消化道腫瘤化療藥物主要為鉑類化合物（順鉑、奧沙利鉑）、喜樹堿類、紫杉醇類以及氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合使用［4］；乳腺癌化療藥物主要為多西他賽或紫杉醇聯(lián)合單抗［5-6］；肺癌化療藥物主要是以鉑類為基礎(chǔ)，聯(lián)合紫杉醇類、長春堿、吉西他濱、培美曲塞的聯(lián)合用藥方案；甲狀腺癌主要采用抗甲狀腺藥物、手術(shù)和131I放射治療。

1.3 診治過程

1.3.1 骨髓穿刺和活檢：骨髓細(xì)胞涂片常規(guī)瑞氏染色，骨髓活檢采用常規(guī)石蠟切片蘇木精-伊紅染色。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查：多數(shù)患者行骨髓免疫分型檢查和染色體檢測。

1.3.3 診斷方法：造血系統(tǒng)腫瘤患者按照2008年世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，根據(jù)臨床表現(xiàn)、既往實(shí)體瘤病史、骨髓涂片及病理檢查、骨髓免疫分型及染色體檢查結(jié)果確定診斷。

1.3.4 治療過程：根據(jù)患者不同的臨床表現(xiàn)，進(jìn)行個(gè)體化手術(shù)治療、化療、放療等。

1.4 隨訪

隨訪時(shí)間為1～60個(gè)月，截止時(shí)間為2022年10月。隨訪結(jié)束后，將患者分為生存組與非生存組。生存組患者指自確診至隨訪截止時(shí)間仍存活的患者，非生存組患者指自確診至隨訪截止時(shí)間死亡的患者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25～P75）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存曲線分析。采用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間生存曲線的比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

51例患者中，男27例（52.94%），女24例（47.06%），男∶女=1.12 ∶1，中位年齡為55（22～85）歲。2例患者原發(fā)性實(shí)體瘤與造血系統(tǒng)腫瘤同時(shí)發(fā)病。

2.2 實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤的腫瘤類型分析

51例患者首發(fā)實(shí)體瘤的腫瘤部位分別為肺癌（13例，25.49%）、乳腺癌（6例，11.76%，包含1例結(jié)腸癌與乳腺癌并發(fā)）、甲狀腺癌（4例，7.84%）、胃癌（4例，7.84%，包含1例胃癌與前列腺癌并發(fā)）、結(jié)腸癌（4例，7.84%，包含1例結(jié)腸癌與乳腺癌并發(fā)）、膀胱癌（4例，7.84%）、腎癌（3例，5.88%）、前列腺癌（3例，5.88%，包含1例胃癌與前列腺癌并發(fā)）、宮頸癌（2例，3.92%）、直腸癌（2例，3.92%）、骨肉瘤（2例，3.92%）、鼻咽癌（2例，3.92%）、肝癌（1例，1.96%）、睪丸癌（1例，1.96%）、卵巢癌（1例，1.96%）、喉癌（1例，1.96%）。

51例患者迭合造血系統(tǒng)腫瘤的疾病類型：急性髓系白血病（29例，56.86%）、急性淋巴細(xì)胞白血?。?例，13.72%）、慢性粒細(xì)胞白血?。?例，9.80%）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。?例，7.84%）、骨髓增生異常綜合征4例（7.84%）、漿細(xì)胞白血?。?例，3.92%）。

2.3 迭合造血系統(tǒng)腫瘤患者的臨床表現(xiàn)

41例（80.4%）患者存在面色蒼白、乏力等不同程度的貧血表現(xiàn)；20例（39.2%）患者存在出血癥狀；17例（33.3%）患者伴有發(fā)熱；14例（27.5%）患者有胸骨壓痛；10例（19.6%）患者有肝脾腫大。

2.4 骨髓涂片及活檢

骨髓象：10例（19.6%）患者骨髓增生極度活躍；17例（33.3%）患者骨髓增生明顯活躍；17例（33.3%）患者骨髓增生活躍；7例（13.7%）患者骨髓增生低下；17例（33.3%）骨髓增生異常綜合征患者存在粒系、紅系及巨核系病態(tài)造血。51例患者中，31例（60.8%）做了骨髓活檢，其中8例（15.7%）網(wǎng)狀纖維染色陽性。

2.5 實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病時(shí)間分析

實(shí)體瘤發(fā)生后第1年（≤12個(gè)月）、第2年（＞12～24個(gè)月）、第3年（＞24～36個(gè)月）、第4年（＞36～48個(gè)月）、4年后（＞48個(gè)月）發(fā)生實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤的患者例數(shù)分別為10例（19.60%）、15例（29.41%）、10例（19.60%）、7例（13.72%）、9例（17.64%）。迭合造血系統(tǒng)腫瘤的病例數(shù)在實(shí)體瘤發(fā)生后的第24個(gè)月達(dá)到高峰，之后總體呈下降趨勢(shì)。見圖1。

2.6 首發(fā)實(shí)體瘤時(shí)患者的年齡

首發(fā)實(shí)體瘤的患者多為中老年人，且總體上年齡越高，迭合造血系統(tǒng)腫瘤的比例越高。40歲以下及70歲以上的患者較少，50～60歲患者最多。見表1。

表1 首發(fā)實(shí)體瘤時(shí)患者的年齡分布

2.7 治療方法和預(yù)后分析

2.7.1 治療方法：51例患者中，45例患者接受過化療，其中2例患者同時(shí)接受放療；4例患者接受過放療，其中2例患者同時(shí)接受化療；4例患者接受了手術(shù)治療，未接受放化療。

2.7.2 預(yù)后分析：24.00%（12/50）的患者在確診實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤后存活至今，46.00%（23/50）的患者在確診后1年內(nèi)死亡，30.00%（15/50）的患者在確診后1～5年內(nèi)死亡，1例患者在確診迭合造血系統(tǒng)腫瘤后未治療而失訪。本組患者中，慢性白血病患者的生存率遠(yuǎn)高于急性白血病患者，大多數(shù)慢性白血病患者的生存時(shí)間較長，而大多數(shù)急性白血病患者在2年內(nèi)死亡。見圖2。本組患者中，急性髓系白血病患者的生存率低于急性淋巴細(xì)胞白血病，可能與急性髓系白血病患者發(fā)病年齡高、本身存在基礎(chǔ)疾病有關(guān)，也可能與急性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)生率低、樣本量少有關(guān)。見圖3。

圖2 急性白血病和慢性白血病患者的生存曲線

圖3 急性髓系白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病患者的生存曲線

3 討論

實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤是在治療原發(fā)性實(shí)體瘤后在一定期限內(nèi)繼發(fā)的造血系統(tǒng)腫瘤，是不常見的第二腫瘤。在現(xiàn)代癌癥治療過程中，隨著不同化療藥物的聯(lián)合使用及新型化療藥物應(yīng)用于臨床，患者的預(yù)期生存時(shí)間不斷延長。正因如此，腫瘤化療后實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤的患者數(shù)量也逐漸增加。實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤成為不可忽視的并發(fā)癥，此類疾病已成為影響癌癥患者長期生存的重要因素。

通常認(rèn)為實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生與治療首發(fā)實(shí)體瘤的化療藥物有關(guān)，化療藥物主要包括三大類：亞硝基脲類烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和鉑化類藥物［8］。這些藥物均有不同程度的骨髓抑制作用。這些化療藥物可導(dǎo)致肺癌患者網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，隨之患者造血功能逐漸變差，更易發(fā)生骨髓抑制并繼發(fā)白血?。?］；這些藥物可導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，如紫杉醇作用于細(xì)胞微管，使紡錘體失去正常功能，導(dǎo)致細(xì)胞無法正常分裂而最終死亡；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類如依托泊苷，可導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制，引發(fā)感染、出血，其毒性是劑量限制性的［10］。此外，研究［11-12］發(fā)現(xiàn)，治療相關(guān)性骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病與異常的DNA甲基化，基因突變，染色體核型異常（主要為5和7號(hào)染色體結(jié)構(gòu)異常），特定的基因如BAALC基因、MN1基因、ERG基因的表達(dá)有關(guān)，治療原發(fā)性實(shí)體瘤時(shí)使用的化療藥物及放療對(duì)遺傳物質(zhì)的影響很可能為實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤的誘因。

本研究中患者中位發(fā)病年齡為55歲，但＜40歲的患者僅有4例，可見實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生與年齡有一定的關(guān)系。實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病人群多為中老年人，但是70歲以上患者較少，其原因可能與原發(fā)性腫瘤的生存率及年齡導(dǎo)致的其他健康因素有關(guān)。荊玉婷等［13］的研究表明，繼發(fā)各種造血系統(tǒng)腫瘤的患者其免疫系統(tǒng)和各類免疫細(xì)胞的增殖都會(huì)受到影響。接受化療藥物治療后，由于該年齡人群本身免疫功能低下，加之化療藥物的骨髓抑制作用和免疫抑制作用，可能導(dǎo)致免疫缺陷，從而對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良的影響，繼發(fā)造血系統(tǒng)腫瘤［14］。

從發(fā)生時(shí)間來看，迭合造血系統(tǒng)腫瘤的患者例數(shù)在實(shí)體瘤發(fā)生后第24個(gè)月達(dá)到高峰，之后總體呈下降趨勢(shì)，其原因有待進(jìn)一步研究證實(shí)。實(shí)體瘤迭合急性白血病的患者均預(yù)后不良，生存期較短。急性髓系白血病患者的生存率低于急性淋巴細(xì)胞白血病，這可能與急性髓系白血病患者年齡大、存在基礎(chǔ)疾病有關(guān)，也可能與急性淋巴細(xì)胞白血病的患者例數(shù)較少且有移植后患者有關(guān)，故僅供臨床參考。鼻咽癌患者繼發(fā)造血系統(tǒng)腫瘤較晚，均在鼻咽癌3年后發(fā)生，但確診迭合急性白血病后生存期較其他腫瘤迭合白血病短。此外，除實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤的情況，少數(shù)病例還出現(xiàn)了首發(fā)造血系統(tǒng)腫瘤后迭合實(shí)體瘤的情況。因此，需要關(guān)注造血系統(tǒng)腫瘤治療后發(fā)生實(shí)體瘤的情況，同時(shí)要注意化療藥物對(duì)各個(gè)組織臟器的不良反應(yīng)，以減少繼發(fā)性實(shí)體瘤的發(fā)生。

近年來，實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率明顯升高，其原因與新型化療藥物有關(guān)。為防止迭合造血系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生，臨床醫(yī)生必須根據(jù)患者的情況，權(quán)衡利弊，在治療原發(fā)病的同時(shí)考慮發(fā)生迭合造血系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，盡量避免可能與其發(fā)生有關(guān)的化療藥物的使用。同時(shí)加強(qiáng)隨訪，預(yù)防實(shí)體瘤迭合造血系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

本組51例首發(fā)實(shí)體瘤患者中，絕大多數(shù)患者選擇手術(shù)切除后加輔助化療。由此可見，在治療這些實(shí)體瘤的過程當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)注意治療首發(fā)實(shí)體瘤應(yīng)用的化療藥物的劑量、療程、聯(lián)合方案和藥物不良反應(yīng)。除最大限度地提高首發(fā)實(shí)體瘤患者的生存率外，應(yīng)盡量減少短期和長期并發(fā)癥的發(fā)生，提前預(yù)防造血系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生，從而減輕患者的痛苦，延長預(yù)期壽命。

實(shí)體瘤迭合急性白血病的患者生存期短，除了與發(fā)病年齡、人群、化療藥物的不良反應(yīng)有關(guān)外，還與針對(duì)性預(yù)防實(shí)體瘤迭合急性白血病的措施不完善有關(guān)。建議首發(fā)實(shí)體瘤患者在治療后1～2年內(nèi)完善血液系統(tǒng)惡性腫瘤的相關(guān)檢查；對(duì)于實(shí)體瘤迭合白血病患者的治療，要兼顧腫瘤細(xì)胞的耐藥性、惡性程度進(jìn)行處理，聯(lián)合多學(xué)科進(jìn)行治療，完善針對(duì)白血病的特異性治療方案，以提高患者的5年生存率。