高 熙,劉 嫣,陳躍國(guó)

激光角膜屈光手術(shù)作為矯治近視的有效方法,其術(shù)后長(zhǎng)期穩(wěn)定性是醫(yī)生及患者所共同關(guān)注的問題。然而,屈光回退仍是術(shù)后常見的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一,對(duì)于術(shù)后的屈光狀態(tài)及視覺質(zhì)量都有較大影響。屈光回退可能與角膜上皮及基質(zhì)重塑、角膜生物力學(xué)與眼壓失衡等因素有關(guān)。盡管增效手術(shù)可達(dá)到治療屈光回退的目的,但存在角膜擴(kuò)張等風(fēng)險(xiǎn)。某些降眼壓藥物可望重新建立眼壓與角膜生物力學(xué)的平衡關(guān)系,并通過影響角膜上皮厚度以防治術(shù)后屈光回退。降眼壓藥物的選擇、作用時(shí)間與方式等,均可能對(duì)屈光回退的防治效果產(chǎn)生一定影響。

?KEYWORDS：laser corneal refractive surgery; refractive regression; corneal biomechanics; corneal epithelium remodeling; intraocular pressure lowering medications

0 引言

近年來,近視患病率仍然處于逐年增高的趨勢(shì),預(yù)計(jì)到2050年,全球近視患病率將高達(dá)49.8%[1]。激光角膜屈光手術(shù)是當(dāng)前世界上主流的手術(shù)矯治近視的方法之一,其安全性、有效性以及可預(yù)測(cè)性均已得到證實(shí)[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國(guó)目前接受近視角膜屈光手術(shù)的患者年均超過100萬(wàn)例[3]。盡管術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥如感染、角膜擴(kuò)張等已非常罕見,但屈光回退依然是術(shù)后最主要的遠(yuǎn)期并發(fā)癥,影響遠(yuǎn)期療效和患者滿意度。術(shù)前近視屈光度數(shù)越高,手術(shù)設(shè)計(jì)光區(qū)越小術(shù)后越容易發(fā)生屈光回退[4]。對(duì)于術(shù)后屈光回退,可選擇藥物治療或?qū)嵤┰鲂中g(shù)。但增效手術(shù)存在角膜擴(kuò)張、繼發(fā)圓錐角膜的風(fēng)險(xiǎn)。因此,采用藥物治療或預(yù)防可能是更好的選擇。本文旨在綜述近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)降眼壓藥物在防治近視激光角膜屈光手術(shù)后屈光回退中的相關(guān)作用機(jī)制、臨床效果及影響因素,為更好地應(yīng)對(duì)術(shù)后屈光回退提供參考。

1 近視激光角膜屈光術(shù)后屈光回退的可能機(jī)制

1.1角膜上皮與基質(zhì)重塑近視激光角膜屈光手術(shù)包括表層屈光手術(shù)及板層屈光手術(shù),通過準(zhǔn)分子激光及/或飛秒激光切削角膜組織,降低角膜中央曲率從而達(dá)到矯正近視的目的[2]。多項(xiàng)研究表明,角膜上皮及基質(zhì)的代償性增厚導(dǎo)致角膜曲率增大,可能與術(shù)后發(fā)生屈光回退有關(guān)。Fu等[5]對(duì)高度近視薄角膜患者行乙醇法準(zhǔn)分子激光上皮瓣下角膜磨鑲術(shù)(laser subepithelial keratectomy,LASEK),隨訪發(fā)現(xiàn)術(shù)后3a中央角膜厚度(central corneal thickness,CCT)與術(shù)后3mo相比有明顯增厚,近視等效球鏡屈光度也較術(shù)后3mo增加,并發(fā)現(xiàn)二者之間存在正相關(guān)性。而眼軸長(zhǎng)度和角膜后表面曲率與術(shù)前相比無(wú)明顯差異,說明LASEK術(shù)后上皮增殖引起的CCT增厚導(dǎo)致角膜前表面曲率改變與術(shù)后屈光回退有關(guān)。Rocha等[6]利用光譜域光相干斷層成像技術(shù)評(píng)估飛秒激光輔助的準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(laserinsitukeratomileusis,LASIK)后角膜上皮和角膜瓣厚度的變化,發(fā)現(xiàn)術(shù)后3～9mo角膜上皮逐漸增厚、角膜中央變陡,伴隨輕度近視回退,由此說明LASIK術(shù)后角膜中央增厚與術(shù)后屈光回退、視力下降也存在相關(guān)性。Ganesh等[7]研究發(fā)現(xiàn)飛秒激光小切口基質(zhì)透鏡取出術(shù)(femto second small incision lenticule extraction,SMILE)術(shù)后3mo角膜中央?yún)^(qū)上皮厚度明顯增厚,并且增厚的程度與近視屈光度呈正相關(guān),提示術(shù)后角膜上皮增厚可影響術(shù)后長(zhǎng)期屈光矯正效果的穩(wěn)定性,導(dǎo)致遠(yuǎn)期屈光回退的發(fā)生。Yu等[8]在對(duì)SMILE矯治高度近視及散光眼術(shù)后6mo角膜上皮厚度變化的研究中,也發(fā)現(xiàn)了其顯著增厚。有研究顯示,近視激光角膜屈光術(shù)后角膜上皮的增厚更趨向于發(fā)生在角膜平坦部分,中央角膜上皮增厚更多,周邊相對(duì)較薄,呈凸透鏡狀[9-10]。

近視激光角膜屈光術(shù)后除了角膜上皮增厚,早期還可能會(huì)發(fā)生基質(zhì)層流體膨脹(fluid swelling)以及基質(zhì)層角膜細(xì)胞增殖,導(dǎo)致角膜基質(zhì)層增厚[11]。Ivarsen等[12]發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)分子激光屈光性角膜切削術(shù)(photorefractive keratectomy,PRK)和LASIK術(shù)后都會(huì)導(dǎo)致角膜上皮層和角膜基質(zhì)層的增厚,其中PRK術(shù)后角膜基質(zhì)增厚更加顯著,可能是由于LASIK術(shù)后基質(zhì)腫脹僅局限于角膜瓣下的殘余基質(zhì)床。PRK術(shù)后屈光度變化與角膜基質(zhì)層厚度以及角膜中央厚度相關(guān),而LASIK術(shù)后屈光度變化也與角膜中央厚度變化相關(guān)。Kang等[13]也觀察到PRK術(shù)后1a角膜上皮厚度的增加與屈光回退顯著相關(guān)。

1.2角膜生物力學(xué)改變角膜是一種生物黏彈性材料,具有較為復(fù)雜的生物力學(xué)特性。一些研究對(duì)正常人及激光角膜屈光術(shù)后角膜生物力學(xué)系列參數(shù)測(cè)量分析表明,無(wú)論是表層屈光手術(shù)還是板層屈光手術(shù),術(shù)后角膜生物力學(xué)參數(shù)均較正常值有所下降[14-16]。這說明激光角膜屈光手術(shù)在改變角膜形態(tài)的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致角膜生物力學(xué)的改變。有研究表明,角膜基質(zhì)層的前部比后部在生物力學(xué)中起著更大的作用[17]。LASIK由于主要切割及切削角膜前部基質(zhì)層,導(dǎo)致角膜生物力學(xué)強(qiáng)度下降,在眼壓的長(zhǎng)期作用下,可能會(huì)發(fā)生角膜后表面向前突出,進(jìn)一步使得整體角膜曲率增加,引起術(shù)后屈光回退[15, 18]。與LASIK不同,SMILE采用了無(wú)角膜瓣小切口的方式去除部分角膜基質(zhì),從而可能更好地維持了角膜生物力學(xué)的完整性。然而Xia等[19]通過眼反應(yīng)分析儀(ocular response analyzer,ORA)測(cè)量發(fā)現(xiàn)SMILE術(shù)后角膜遲滯量(corneal hysteresis,CH)及角膜阻滯因子(corneal resistance factor,CRF)明顯下降,說明SMILE術(shù)后角膜生物力學(xué)也同樣存在顯著改變。Cao等[20]發(fā)現(xiàn)當(dāng)CCT相同時(shí),LASIK和SMILE二者術(shù)后角膜生物力學(xué)無(wú)顯著差異。這可能是因?yàn)槌C正相同屈光度時(shí),SMILE需要切削更多的角膜組織,術(shù)后角膜相對(duì)更薄。表層手術(shù)同樣也存在術(shù)后生物力學(xué)的改變。Liu等[21]對(duì)比了LASEK術(shù)后與LASIK術(shù)后2.0mm直徑內(nèi)的形變幅度比值(deformation amplitude ratio,DA ratio)等生物力學(xué)相關(guān)參數(shù),發(fā)現(xiàn)雖然相較于LASIK手術(shù),LASEK術(shù)后角膜生物力學(xué)改變較小,但與術(shù)前相比仍有一定程度的下降。Yu等[22]也證實(shí)了LASEK術(shù)后遠(yuǎn)期,角膜生物力學(xué)存在與SMILE術(shù)后類似的下降。Chan等[15]隨訪了PRK術(shù)后患者,發(fā)現(xiàn)術(shù)后3mo也存在輕微角膜后表面前突現(xiàn)象。

1.3角膜上皮下霧狀混濁角膜上皮下霧狀混濁(haze)是角膜組織受到損傷后的一種愈合性炎癥性的纖維化改變,是由于基質(zhì)角膜細(xì)胞遷移、增殖和分化為成熟的肌成纖維細(xì)胞所致,大多發(fā)生在角膜表層屈光手術(shù)尤其是PRK術(shù)后[23]。若其發(fā)生時(shí)間較晚且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),則可能使角膜透明度下降,并最終導(dǎo)致術(shù)后屈光回退、視力及視覺質(zhì)量下降,且屈光回退的程度與haze的嚴(yán)重程度相關(guān)[24-25]。

2 降眼壓藥物治療激光角膜屈光術(shù)后屈光回退的可能作用機(jī)制

目前臨床上常用于治療及預(yù)防激光角膜屈光術(shù)后屈光回退的降眼壓藥物包括β受體阻滯劑如噻嗎洛爾滴眼液、鹽酸卡替洛爾滴眼液以及α受體激動(dòng)劑如酒石酸溴莫尼定滴眼液等,也曾有研究使用前列腺素類藥物(prostaglandin analogue,PGAs)如拉坦前列腺素滴眼液。針對(duì)屈光回退的可能發(fā)生機(jī)制,目前降眼壓藥物的主要作用在于降低眼壓以重新建立眼壓與角膜生物力學(xué)的平衡關(guān)系以及影響角膜上皮厚度兩個(gè)方面。

2.1重新建立眼壓與角膜生物力學(xué)的平衡關(guān)系Qi等[26]評(píng)估了LASIK矯治近視術(shù)后應(yīng)用0.5%噻嗎洛爾對(duì)屈光回退的治療效果,發(fā)現(xiàn)噻嗎洛爾能逆轉(zhuǎn)-0.5D以上的屈光回退,但在停藥后會(huì)再次出現(xiàn)近視屈光回退。Shojaei等[27]也有類似報(bào)道,但他們還發(fā)現(xiàn)在停用噻嗎洛爾后療效可維持6mo以上。Singh等[28]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用噻嗎洛爾能夠使角膜后表面曲率降低,角膜前突減少,降低屈光回退。曾有研究對(duì)LASIK術(shù)后的患者早期預(yù)防性使用前列腺素類藥物發(fā)現(xiàn)能有效降低術(shù)后屈光回退的發(fā)生率[29]。然而,近些年有研究表明,局部應(yīng)用前列腺素類藥物會(huì)導(dǎo)致CCT的顯著下降。Jang等[30]隨訪了正常眼壓青光眼患者使用局部PGAs藥物后CCT 3a間的變化情況,發(fā)現(xiàn)PGAs能夠顯著降低CCT。Nam等[31]也發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用PGAs會(huì)導(dǎo)致CCT下降,而中央角膜上皮厚度(corneal epithelial thickness,CET)下降并不顯著。此外,有研究還發(fā)現(xiàn)PGAs還會(huì)降低角膜生物力學(xué)強(qiáng)度[32-33]。因此,不建議采用PGAs防治近視激光角膜屈光術(shù)后屈光回退藥物。

α受體激動(dòng)劑如酒石酸溴莫尼定滴眼液等主要通過減少房水生成和增加房水從葡萄膜鞏膜途徑流出發(fā)揮降眼壓作用[34],但關(guān)于其在防治屈光回退方面的研究極少。除了降低眼壓之外,酒石酸溴莫尼定滴眼液具有縮瞳作用,能夠在一定程度上提升屈光手術(shù)術(shù)后患者的夜間視覺質(zhì)量[35-36]。

2.2降低角膜上皮厚度一些研究發(fā)現(xiàn)降眼壓藥物能夠降低術(shù)后角膜上皮厚度從而減少角膜表面曲率從而改善其屈光回退。Ryu等[37]使用抗青光眼藥物聯(lián)合局部糖皮質(zhì)激素(多佐胺/噻嗎洛爾與氯替潑諾或氟米龍)治療近視LASIK術(shù)后屈光回退,發(fā)現(xiàn)治療后角膜上皮厚度下降且角膜中央部分下降更多,角膜上皮厚度的下降伴隨角膜曲率的降低。Nam等[31]也發(fā)現(xiàn)青光眼患者局部使用β受體阻滯劑治療后CET顯著下降,和上述結(jié)果一致。

3 影響降眼壓藥物效果的可能因素

3.1藥物應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)鐘梅等[38]對(duì)比了高度近視LASIK術(shù)后早期應(yīng)用噻嗎洛爾滴眼液不同時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)術(shù)后屈光回退的影響,試驗(yàn)組和對(duì)照組均在術(shù)后1mo聯(lián)合使用噻嗎洛爾滴眼液和抗生素,1mo試驗(yàn)組繼續(xù)聯(lián)合兩藥使用,而對(duì)照組停止使用噻嗎洛爾滴眼液,結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后1mo兩組各測(cè)量值無(wú)顯著差異,而術(shù)后3、6mo試驗(yàn)組的裸眼視力(UCVA)優(yōu)于對(duì)照組,近視等效球鏡屈光度 (SE)和角膜前移量差值(Diff值)均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用降眼壓藥物能夠更好地預(yù)防高度近視LASIK術(shù)后屈光回退的發(fā)生。

3.2藥物應(yīng)用時(shí)間點(diǎn)有研究顯示,LASIK術(shù)后早期即可發(fā)生屈光回退并隨時(shí)間推移回退量進(jìn)一步增大[39-40]。因此,術(shù)后較早應(yīng)用降眼壓藥物能夠有效降低并長(zhǎng)期維持術(shù)后眼壓的穩(wěn)定,從而預(yù)防屈光回退的發(fā)生。劉丹等[41]比較了LASIK術(shù)后1d及術(shù)后8d開始應(yīng)用噻嗎洛爾滴眼液對(duì)術(shù)后屈光回退的預(yù)防效果,發(fā)現(xiàn)前者術(shù)后3、6mo的UCVA和SE均優(yōu)于后者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3角膜上皮厚度不同角膜上皮厚度對(duì)藥物的敏感性可能不同。Ryu等[37]發(fā)現(xiàn)FS-LASIK術(shù)后患者在使用降眼壓藥物治療屈光回退前角膜上皮越厚,藥物敏感性越高,在使用藥物治療后上皮厚度下降幅度更大,伴隨角膜上皮厚度下降近視屈光度回退成比例改善。

4 小結(jié)

近年來屈光醫(yī)生在不斷探索近視激光角膜屈光術(shù)后屈光回退的發(fā)生機(jī)制及防治方法,雖然在一定程度上降低了術(shù)后屈光回退的發(fā)生率,但仍然是影響術(shù)后屈光穩(wěn)定性及患者滿意度的并發(fā)癥,需要引起足夠重視。相較于進(jìn)行增效手術(shù)矯治屈光回退,降眼壓藥物在防治激光角膜屈光術(shù)后屈光回退方面更加安全且無(wú)創(chuàng)傷,更易普遍應(yīng)用于臨床。然而目前臨床上對(duì)于降眼壓藥物防治屈光回退的研究更多聚焦于LASIK術(shù)式,對(duì)于藥物作用機(jī)制以及影響作用效果的研究也相對(duì)較少。不同的近視激光角膜屈光術(shù)后,如何合理應(yīng)用不同的降眼壓藥物以及與其他藥物的聯(lián)合使用等,屈光醫(yī)生還需進(jìn)行更為深入的研究,以更好地維持近視激光角膜屈光術(shù)后的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。