魏新麗,胡可可,杜昱如,惠延年,杜紅俊

糖尿病性黃斑水腫(DME)和年齡相關性黃斑變性(ARMD)是世界范圍內視力損害和失明的主要原因,二者共同的病理特征是血管通透性增加和異常新生血管,血管內皮生長因子(VEGF)及血管生成素-2(Ang-2)等細胞因子在其中起著重要作用。抗VEGF制劑玻璃體內注射顯著改變了DME和ARMD的臨床管理,但無反應病例的存在、頻繁注射帶來的治療負擔及風險等局限性需要克服。Faricimab是一種同時靶向阻斷VEGF-A和Ang-2的新型雙特異性單抗,可有效降低血管通透性、減少新生血管數量和減輕視網膜水腫。注冊臨床研究顯示Faricimab可有效改善視力和消退視網膜積液,相較于阿柏西普和雷珠單抗具有非劣效性,能維持較長的給藥間隔,同時具有較高的安全性。本文就Faricimab在DME和ARMD治療中的最新進展做一綜述。

?KEYWORDS：Faricimab; diabetic macular edema; age-related macular degeneration; vascular endothelial growth factor; angiopoietin-2 (Ang-2); efficacy; safety

0 引言

視網膜血管性疾病是全球范圍內視力障礙的主要原因,其中最常見的是糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)和年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)[1]。DR是嚴重危及糖尿病患者視力的神經微血管并發(fā)癥,全球年發(fā)病率為2.2%～12.7%[2],是20～71歲人群失明的主要因素[3]。作為DR患眼的一種高度特異性的微血管并發(fā)癥,DME可發(fā)生在DR的任何階段,是DR患者視力喪失的最常見原因。研究表明,DR患者中DME患病率為2.7%～11%,而病程在25a以上的患者患病率高達30%[4]。目前,DME與重度非增生性DR和增生性DR已被列為嚴重威脅DR患者視力的晚期病變,對其治療是阻止糖尿病盲的重要關口[5]。在玻璃體內藥物臨床應用之前,超過1/2的DME患者在2a內失去了2行或2行以上的視力[6]。因此,及時診斷和正確治療DME是保障糖尿病患者視力和生活質量的重點。ARMD是年齡大于60歲人群不可逆失明的主要原因,美洲、歐洲及亞洲65歲以上人群患病率達到10%～13%,且發(fā)病率隨著壽命的延長明顯增加[7]。臨床上晚期ARMD分為干性ARMD和新生血管性ARMD(neovascular ARMD,nARMD)兩種亞型[8],其中,nARMD的全球患者數預計將從目前的約1.96億增加到2040年的2.88億,在因ARMD失明的患者中nARMD患者占比高達90%[7,9-10]。

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在DME和nARMD的發(fā)生中發(fā)揮重要作用,可調節(jié)視網膜新生血管(retinal neovascularization,RNV)或脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)生成、增加血管通透性和破壞血-視網膜屏障,進而導致液體積聚、視網膜水腫及黃斑中心區(qū)厚度(central subfield thickness,CSFT)增加[9,11]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物可有效抑制VEGF表達、改善視網膜及脈絡膜微血管的通透性,抑制新生血管形成,從而顯著改善視力,目前已成為DME和nARMD臨床治療的一線選擇。然而,在現實世界中,該療法的有效性并不盡如人意,治療后反應不完全和/或無應答,導致抗VEGF規(guī)律治療1a后仍有約20%的患者失去視力,約50%的患者視力未達到20/40及以上[12-13];另外,高昂的費用、頻繁監(jiān)測和治療(每4～8wk)、患者的焦慮/不適、時間限制和交通等負擔導致患者依從性差[14-15]。因此,如何在兼顧有效性的同時提高藥物治療的持久性成為了研究人員面臨的關鍵問題。為了克服這些問題,國內外學者一直在尋求和開發(fā)替代治療方案。最新研究表明,血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)能夠競爭性抑制Tie-2磷酸化、降低血管內皮細胞層的穩(wěn)定性并使血管內皮細胞對VEGF和其它促血管生成因子更敏感,在多種視網膜血管性疾病(包括DME和nARMD)中發(fā)揮作用,因此其被確定為一種治療新靶點[16]。

1 Faricimab的作用機制及藥理特點

1.1 Faricimab簡介Faricimab(法瑞西單抗,商品名:Vabysmo)是由羅氏公司開發(fā)、CrossMAB平臺研發(fā)的首個專為眼內設計的雙特異性單抗,可同時靶向結合并阻斷VEGF-A和Ang-2[17]。CrossMAB是一種專有技術,該技術基于雙特異性IgG抗體的一個抗原結合片段(Fab)臂內的抗體結構域的交叉,以確保雙特異性抗體中的輕鏈與其各自的重鏈正確結合,從而允許單個分子中2個不同抗原結合結構域的異源二聚化[16]。與天然抗體相比,CrossMAB的方法在生產、穩(wěn)定性、可開發(fā)性和多功能性方面顯示出多種優(yōu)勢[18]。Faricimab于2022-01首次獲得美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準用于治療DME和nARMD,并于2022-03和2022-09分別在日本和歐洲獲批[14]。

1.2 Faricimab分子結構與藥理特點Faricimab是一種雙特異性IgG1抗體,分子量為150kDa[19]。Faricimab的分子由分別與VEGF-A和Ang-2結合的2個Fab和經修飾的片段可結晶區(qū)(Fc區(qū))形成,可分別結合并協(xié)同抑制VEGF-A和Ang-2[19]。其中Fc區(qū)通過引入p329 G突變進行修飾,縮短了全身半衰期并防止免疫細胞的募集。此外,分子中引入3A突變有效降低了藥物黏度,從而使Faricimab能夠在有效完成效應細胞募集的同時,減輕全身毒副作用、調節(jié)內化特性和增加2個抗原靶點的協(xié)同效應[20]。

研究表明,Faricimab玻璃體內給藥后,血漿藥物濃度在0.5～3.0mg的劑量范圍內呈比例增加,且3.0mg和6.0mg劑量之間的暴露量相當。而1.25mg貝伐單抗(Bevacizumab)的全身暴露劑量是1.5mg Faricimab的6.1倍[16]。Faricimab的血漿濃度在注射后約2d達到峰值,其平均半衰期約為7.5d,在DME和nARMD患者中的達峰濃度分別為0.23±0.07、0.22±0.07μg/mL。在重復注藥的玻璃體內和血漿中均未觀察到藥物蓄積[21]。

1.3 Faricimab雙特異性靶向作用機制

1.3.1 Faricimab抑制VEGF-A的特異性靶向作用機制VEGF,尤其是VEGF蛋白家族中的VEGF-A在眼內血管性疾病的發(fā)病機制中起著關鍵作用[22-23]。目前針對不同VEGF亞型的玻璃體內注射藥物,如貝伐單抗、雷珠單抗(Ranibizumab)、康柏西普(Conbercept)和阿柏西普(Aflibercept)等已成為nARMD和DME患者的一線治療方案。與這些藥物相同,Faricimab亦可通過與VEGF-A特異性結合有效消退新生血管和降低血管通透性[24]。

1.3.2 Faricimab抑制Ang-2的特異性靶向作用機制Ang-Tie-2通路參與血管穩(wěn)態(tài)的調節(jié)、血管微環(huán)境的平衡穩(wěn)定、新生血管生成和促炎過程等[25],是DME和nARMD發(fā)病機制中少數正在被評估和靶向的途徑之一。Tie-2是表達于血管內皮細胞的一種跨膜受體,是Ang的結合位點。Ang-1由平滑肌細胞、周細胞和成纖維細胞產生,與Tie-2受體結合后使其磷酸化并激活,進一步通過促進血管內皮細胞的存活和細胞間連接的穩(wěn)定性促進血管功能的穩(wěn)定,并反饋抑制Ang-2的產生,在病理性血管生成中起保護作用。Ang-2由內皮細胞產生,為Ang-1的拮抗劑,通過競爭性結合Tie-2受體,阻斷Ang-1的效應,抑制Tie-2的磷酸化并使其失活,從而導致血管滲漏性增加、血管結構異常和內皮細胞促炎信號增強[26]。生理條件下,Ang-1的表達濃度高于Ang-2。然而,在病理狀況如炎癥、缺血、缺氧、高血糖或氧化應激等條件下,Ang-2從內皮細胞的Weibel-Palade小體中釋放,表達水平增高,形成“血管生成開關”,即Ang-1和Ang-2表達比例的逆轉,導致視網膜血管通透性增加,視網膜不同層內液體積累[27-28]。通過抑制Ang-2與Tie-2的結合,Faricimab可達到恢復血管通透性,減少新生血管形成,降低炎癥反應的目的。

1.3.3 Faricimab雙特異性靶向的協(xié)同作用機制Ang-2和VEGF-A可協(xié)同促進內皮細胞的遷移和增殖,調節(jié)血管重塑,加速新生血管生成,最終導致血管功能異常[26,29]。Ang-2 mRNA水平受包括VEGF在內的多種因素控制,VEGF表達上調可在一定程度上促進Ang-2生成[30]。同時,Ang-2可增加內皮細胞對VEGF的敏感性,抑制Ang-2可增強抗VEGF的反應性[31]。作為Ang-2的拮抗劑,Ang-1可通過加強交界黏附分子介導的內皮細胞間黏附和穩(wěn)定內皮細胞交界的肌動蛋白骨架,抑制VEGF-A等炎癥介質誘導的血管滲漏,并改善血管屏障功能[30]。這種抑制作用可從一個側面反映出Ang-2和VEGF-A具有協(xié)同作用。急性眼部炎癥模型及CNV模型的臨床前研究表明,Ang-2/Tie-2通路和VEGF通路通過免疫調節(jié)和抗炎成分發(fā)揮協(xié)同作用,共同參與病理性新生血管形成,增加血管通透性[32]。臨床前模型顯示,同時抑制VEGF-A和Ang-2可以降低血管通透性,減輕視網膜水腫,減少血管病變數量和神經元丟失[33]。另有研究發(fā)現,與抗VEGF單藥治療相比,Faricimab作為新型雙特異性單抗,對VEGF-A和Ang-2的雙重抑制能更有效地減少血管滲漏和新生血管病變數量,使病理性眼部血管系統(tǒng)正常化[12,34]。

2 Faricimab注冊臨床研究

2.1 Faricimab治療DME的有效性

2.1.1 BOULEVARD研究(Ⅱ期)BOULEVARD研究(NCT02699450)[35]是一項在美國59個中心進行的為期36wk的隨機、雙盲、對照的Ⅱ期臨床試驗,研究評估了不同劑量和方案的Faricimab與雷珠單抗應用于DME的差異。該研究納入18歲及以上、最佳矯正視力(best-corrected visual acuity,BCVA)24～73個字母的DME患者229例(其中初次治療的患者168例,既往曾接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的患者61例),初治患者以1∶1∶1隨機分配在Faricimab 6.0mg組(n=55)、Faricimab 1.5mg組(n=54)及雷珠單抗 0.3mg組(n=59),既往曾接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的患者以1∶1隨機分配在Faricimab 6.0mg組(n=29)和雷珠單抗 0.3mg組(n=31)。所有患者均每4wk接受負荷期注射(q4wk),共治療5次,并觀察至第36wk。該研究采用治療后24wk與基線BCVA比較的變化值作為主要療效指標,結果顯示,所有治療組均達到主要終點,第24wk時,初治患者Faricimab 6.0mg組和Faricimab 1.5mg組在改善視力方面非劣效于雷珠單抗 0.3mg組(13.9個字母vs11.7個字母vs10.3個字母),其中Faricimab 6.0mg組與雷珠單抗 0.3mg相比差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.03);既往曾接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的患者Faricimab 6.0mg組和雷珠單抗 0.3mg組BCVA均顯著改善(8.3個字母vs9.6個字母)。此外,在主要治療終點,納入患者CSFT均顯著下降,初治患者Faricimab 6.0mg和Faricimab 1.5mg組CSFT降低程度優(yōu)于雷珠單抗 0.3mg組(225.8μmvs217.1μmvs204.7μm);既往曾接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的患者顯示同樣的結果(186.6μmvs148.0μm)。該研究還證實,Faricimab治療DME的有效性與隨訪期間的再治療間隔延長、CSFT的劑量依賴性降低以及DR嚴重程度評分的改善有關,且在24wk隨訪期后,與雷珠單抗組相比,Faricumab治療的患者有更好的視覺獲益。

2.1.2 YOSEMITE和RHINE研究(Ⅲ期)YOSEMITE研究(NCT03622580)和RHINE研究(NCT03622593)[1]是兩項比較Faricimab與阿柏西普治療DME有效性和安全性的前瞻性、雙盲、多中心的大樣本隨機對照研究。研究納入353個中心18歲及以上、未經治療的DME患者1891例(YOSEMITE研究:n=940;RHINE研究:n=951),以1∶1∶1隨機分配在Faricimab 6.0mg q8wk組(q4wk 6次后改為8wk治療1次)、Faricimab 6.0mg個性化治療間隔(personalized treatment interval,PTI)組(q4wk 4次后改為PTI)和阿柏西普 2.0mg q8wk組(q4wk 5次后改為8wk治療1次),其中PTI為根據疾病活動度逐步調整注藥間隔為q16wk。兩項研究均采用治療后1a與基線BCVA比較的變化值作為主要療效指標,結果表明研究均達到了主要終點,Faricimab 6.0mg q8wk組和Faricimab 6.0mg PTI組在改善視力方面均非劣效于阿柏西普 2.0mg q8wk組(YOSEMITE研究:10.7個字母vs11.6個字母vs10.9個字母;RHINE研究:11.8個字母vs10.8個字母vs0.3個字母)。此外,兩項研究均顯示,Faricimab 6.0mg q8wk組和Faricimab 6.0mg PTI組在主要治療終點CSFT均顯著下降,且優(yōu)于阿柏西普 2.0mg q8wk組(YOSEMITE研究:206.6μmvs196.5μmvs170.3μm;RHINE研究:195.8μmvs187.6μmvs170.1μm)。該研究還證實,治療1a后,Faricimab 6.0mg PTI組中超過70%的患者維持大于或等于12wk間隔的給藥方案,說明Faricimab在YOSEMITE和RHINE研究中顯示出較強的持久性。同時,該研究顯示即使治療間隔延長至16wk,Faricimab在DME患者中仍顯示出持續(xù)提高的視覺獲益及解剖改善。

2.2 Faricimab治療nARMD的有效性

2.2.1 AVENUE研究(Ⅱ期)AVENUE研究(NCT02484690)[36]是一項在美國58個中心進行的為期36wk的隨機、雙盲、對照的Ⅱ期臨床試驗,主要目的是評估不同劑量和方案的Faricimab與雷珠單抗應用于nARMD的差異。該研究納入50歲及以上、未經治療、BCVA 24～73個字母且存在CNV的nARMD患者263例,以3∶2∶2∶2∶3隨機分配在雷珠單抗 0.5mg q4wk組(A組,n=68)、Faricimab 1.5mg q4wk組(B組,n=47)、Faricimab 6.0mg q4wk組(C組,n=42)、Faricimab 6.0mg q4wk 4次后改為每8wk治療1次(D組,n=47)、雷珠單抗 0.5mg q4wk 3次后改為Faricimab 6.0mg q4wk(E組,n=69)。結果顯示,與A組相比,第36wk B組BCVA校正平均變化為+1.6個字母(P=0.52),C組為-1.6個字母(P=0.53),D組為-1.5個字母(P=0.53),從第12wk開始,E組BCVA校正平均變化為-1.7個字母(P=0.30),第36wk,Faricimab在視覺和解剖改善上與雷珠單抗療效相當。

2.2.2 STAIRWAY研究(Ⅱ期)STAIRWAY研究(NCT03038880)[37]是一項為期52wk的隨機、多中心、平行對照的Ⅱ期臨床試驗。該研究納入50歲及以下、未經治療、BCVA 24～73個字母且存在CNV的nARMD患者76例,以1∶2∶2隨機分配在雷珠單抗 0.5mg q4wk組(n=16)、Faricimab 6.0mg q12wk組(q4wk 4次后改為12wk治療1次,n=29)、Faricimab 6.0mg q16wk組(q4wk 4次后改為16wk治療1次,n=31)。結果顯示,24wk后,接受Faricimab治療的患者中65%(n=36/55)無活動性病變證據;第52wk時,BCVA改善程度在雷珠單抗 0.5mg q4wk組、Faricimab 6.0mg q12wk組及Faricimab 6.0mg q16wk組呈非劣效(11.4個字母vs9.3個字母vs12.5個字母),三組注射次數的中位數分別為12.9、6.7、6.2次。此外,解剖學角度分析顯示,Faricimab 6.0mg q12wk和Faricimab 6.0mg q16wk組患者每月CSFT下降程度和熒光素血管造影中病變總滲漏面積的變化與雷珠單抗 0.5mg q4wk組相當,所有患者均可得到良好的整體視覺獲益,且在52wk隨訪期間可維持初始BCVA并取得解剖學改善,非劣效于雷珠單抗。

上述兩項臨床研究提示,Faricimab相較于雷珠單抗呈非劣效性,且可維持較長的給藥間隔,這為后續(xù)Ⅲ期臨床試驗的設計與開展奠定了基礎。

2.2.3 TENAYA和LUCERNE研究(Ⅲ期)TENAYA研究(NCT03823287)和LUCERNE研究(NCT03823300)[38]是兩項比較Faricimab與阿柏西普治療nARMD有效性和安全性的前瞻性、隨機、雙盲、多中心的大樣本對照研究。研究納入271個中心50歲及以上、未經治療的ARMD患者1 329例(TENAYA研究:n=671;LUCERNE研究:n=658),以1∶1隨機分配在Faricimab 6.0mg組(q4wk 4次后改為PTI)、阿柏西普 2.0mg組(q4wk 3次后改為8wk治療1次),其中PTI為根據第20、24wk疾病活動度調整注藥間隔(最短q8wk,最長q16wk)。結果顯示,第40、44、48wk時BCVA改善程度(主要療效指標)在Faricimab 6.0mg組與阿柏西普 2.0mg組呈非劣效(TENAYA研究:5.8個字母vs5.1個字母;LUCERNE研究:6.6個字母vs6.6個字母);第48wk時,CSFT均顯著下降(TENAYA研究:136.8μmvs129.4μm;LUCERNE研究:137.1μmvs130.8μm)。由此可見,Faricimab采用q16wk給藥治療,患者可獲得良好的視力獲益;在對ARMD保持良好治療功效的前提下,Faricimab較阿柏西普治療間隔更長,注射次數更少。

2.3 Faricimab的安全性針對DME的YOSEMITE和RHINE研究及針對nARMD的TENAYA和LUCERNE研究的綜合安全性分析顯示,Faricimab耐受性良好,中途停止治療的患者總體百分比較低(YOSEMITE/RHINE研究:0.3%/0.1%;TENAYA/LUCERNE研究:0.9%/2.4%),Faricimab治療1a內眼部不良事件發(fā)生率與阿柏西普相似(YOSEMITE研究Faricimab 6.0mg q8wk組vsFaricimab 6.0mg PTI組vs阿柏西普 2.0mg q8wk組:31%vs34%vs33%;RHINE研究Faricimab 6.0mg q8wk組vsFaricimab 6.0mg PTI組vs阿柏西普 2.0mg q8wk組:43%vs37%vs36%;TENAYA研究Faricimab 6.0mg組vs阿柏西普 2.0mg組:36.3%vs38.1%;LUCERNE研究Faricimab 6.0mg組vs阿柏西普 2.0mg組:40.2%vs36.2%),眼部嚴重不良事件發(fā)生率兩者相當(YOSEMITE研究Faricimab 6.0mg q8wk組vsFaricimab 6.0mg PTI組vs阿柏西普 2.0mg q8wk組:1.9%vs2.9%vs0.6%;RHINE研究Faricimab 6.0mg q8wk組vsFaricimab 6.0mg PTI組vs阿柏西普 2.0mg q8wk組:2.8%vs3.1%vs1.9%;TENAYA研究Faricimab 6.0mg組vs阿柏西普 2.0mg組:1.2%vs1.8%;LUCERNE研究Faricimab 6.0mg組vs阿柏西普 2.0mg組:2.1%vs2.1%),所有研究眼內炎癥(intraocular inflammation,IOI)發(fā)生率均較低(YOSEMITE研究Faricimab 6.0mg q8wk組vsFaricimab 6.0mg PTI組vs阿柏西普 2.0mg q8wk組:1.6%vs2.2%vs1.0%;RHINE研究Faricimab 6.0mg q8wk組vsFaricimab 6.0mg PTI組vs阿柏西普 2.0mg q8wk組:0.9%vs0.6%vs0.3%;TENAYA研究Faricimab 6.0mg組vs阿柏西普 2.0mg組:1.5%vs0.6%;LUCERNE研究Faricimab 6.0mg組vs阿柏西普 2.0mg組:2.4%vs1.8%)[1,38]。

在DME或nARMD的臨床試驗中,Faricimab治療最常見的不良反應是結膜下出血,發(fā)生率為7%,其它發(fā)生率大于1%的不良反應包括玻璃體混濁、眼壓升高、眼內炎癥、眼部刺激、眼部不適和玻璃體積血等[16]。所有經Faricimab治療的ARMD患者中僅2例(1例葡萄膜炎和1例玻璃體炎)視力喪失大于30個字母,其中葡萄膜炎患者雖在研究終點時未完全消退,但癥狀緩解。DME患者中除YOSEMITE研究中3例因嚴重葡萄膜炎中止治療外,其余眼部不良事件的嚴重程度為輕度或中度,且經常規(guī)臨床處理后完全緩解[1,38]。由此可見,Faricimab治療DME及nARMD不良反應少、發(fā)生率低且癥狀輕,提示其眼內注射具有良好的安全性及耐受性。

3 Faricimab真實世界研究

3.1 Faricimab治療DME的真實世界研究基于前期臨床研究顯示Faricimab治療DME或nARMD的有效性及持久性,其在真實世界的應用也逐漸展開。目前為止,有關Faricimab治療DME的真實世界研究較少。Kusuhara等[39]研究觀察經Faricimab治療的DME患者19例21眼,其中14眼(67%)為初次治療?；€BCVA(LogMAR)為0.236±0.242,平均CSFT為400.6μm,平均隨訪5.5mo,隨訪期內平均接受Faricimab注射1.6±0.8次。結果表明,經Faricimab治療后1、3、6mo,BCVA(LogMAR)分別改善至0.204±0.257、0.190±0.277、0.224±0.301,CSFT分別降低至346.6±87.3、342.1±99.4、327.5±99.4μm,且未發(fā)生全身及眼部不良反應。

3.2 Faricimab治療nARMD的真實世界研究Stanga等[40]回顧性研究首次報道了Faricimab 6.0mg治療nARMD患者9例11眼的療效,隨訪4wk評估其安全性和有效性,其中3眼為初次治療,8眼曾接受其它抗VEGF藥物治療(平均8次),轉為Faricimab治療的原因主要是持續(xù)性視網膜下/內積液、視網膜下出血和不同程度黃斑萎縮或纖維化。結果發(fā)現,經Faricimab治療后,BCVA(LogMAR)由基線時的0.55±0.73改善至0.34±0.32,同時CSFT由基線時的565.41±15.75μm降低至226.97±13.1μm,且隨訪過程中無任何眼部或全身性不良事件發(fā)生。

TRUCKEE研究[41]同樣觀察了Faricimab治療nARMD的有效性及安全性,但其為多中心和較大樣本量的真實世界研究。該研究納入了14個研究中心的nARMD患者335例376眼,其中337眼曾多次接受其它抗VEGF藥物治療(平均31.1次),39眼為初次治療。結果顯示,單次Faricimab注射治療后,所有患眼、曾接受其它抗VEGF藥物治療患眼及初治患眼的BCVA分別增加1.1個字母(P=0.035)、0.7個字母(P=0.196)及4.9個字母(P=0.076),CSFT分別降低31.3μm(P<0.001)、25.3μm(P<0.001)及84.5μm(P<0.001);經過3次Faricimab注射治療的94眼中,所有患眼(n=94)、曾接受其它抗VEGF藥物治療患眼(n=81)及初治患眼(n=13)BCVA分別增加3.4個字母(P=0.03)、2.7個字母(P=0.045)及8.1個字母(P=0.437),CSFT分別降低43.4μm(P<0.001)、38.1μm(P<0.001)及80.1μm(P<0.204)。隨訪期間,除2例患者發(fā)生眼內炎經治療后痊愈外,其余患眼均無眼部不良事件發(fā)生。

Leung等[42]對既往曾接受過其它抗VEGF注射治療(平均34.2±23次)的nARMD患者190眼進行回顧性研究,平均隨訪34.88±8.2wk,平均接受Faricimab注射6.99±2.3次。結果表明,經Faricimab治療后,BCVA(LogMAR)由基線時的0.33±0.32改善至0.27±0.32(P=0.0022),CSFT由基線時的312±87μm降低至287±71μm(P<0.0001)。末次隨訪時,24%的患者在OCT檢查中未發(fā)現視網膜下液或視網膜內液。另外,最后2次Faricimab注射之間的平均給藥間隔(7.64±6.2wk)顯著長于雷珠單抗(5.16±2.0wk,P<0.001)或阿柏西普(5.57±3.6wk,P<0.001),且整個觀察期內未發(fā)生眼內炎癥。

以上真實世界研究證明,無論是否曾接受其它抗VEGF藥物治療,經Faricimab治療后,DME和nARMD患者均在視力和解剖學參數上獲得明顯改善。

4 總結與展望

DME和nARMD是最常見的視網膜或脈絡膜血管性疾病,VEGF及Ang-Tie-2通路在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,抗VEGF藥物是目前該類疾病的一線治療藥物,但頻繁注射帶來的治療負擔和潛在并發(fā)癥使得提高藥物的有效性和持久性成為目前面臨的主要問題。Faricimab作為同時結合VEGF-A和Ang-2分子的雙特異性高親和力抗體,大型多中心的臨床研究和真實世界的報道均顯示其可有效改善DME和nARMD患者視力、降低CSFT并延長給藥間隔,且不伴有嚴重副作用。更為重要的是,Faricimab更長的注射間隔在減少治療負擔的同時也大大提高了患者的依從性。這些都為Faricimab更進一步真實世界研究及廣泛的臨床推廣奠定了基礎。盡管目前我國尚未在DME和nARMD患者中批準使用Faricimab,但基于其良好的有效性、安全性和難以替代的持久性,相信將會有更多大型的循證醫(yī)學試驗迅速展開,最終為DME和nARMD患者帶來更多的個性化維持治療方案和穩(wěn)定持久的視覺結果。