鞏新浩,滕玉芳
青光眼睫狀體炎綜合征(PSS)是一種較少見、反復發(fā)作的自限性前葡萄膜炎,目前發(fā)病機制仍不明確,曾認為是前列腺素介導的炎癥反應(yīng),近年發(fā)現(xiàn)與病毒感染、免疫遺傳、血管內(nèi)皮功能障礙等因素相關(guān)。臨床上多單眼發(fā)病,發(fā)作時眼壓升高,患眼輕度疼痛、視物不清、虹視等,較少引起視神經(jīng)及視野損害。治療以局部抗炎、降眼壓為主,嚴重者可全身用藥。如果PSS眼壓升高藥物不可控、發(fā)作頻繁、病程長造成視神經(jīng)損害、視野缺損,可進行手術(shù)治療。對PSS早診斷、早治療可以減少青光眼相關(guān)損害。本文將從多個方面論述PSS的研究現(xiàn)狀,期望對本病的病因、發(fā)病機制及臨床診治方面提供參考。
references for the etiology, pathogenesis, and clinical diagnosis and treatment of this disease.
?KEYWORDS:Posner-Schlossman syndrome; glaucomatocyclitic crisis; secondary glaucoma; anterior uveitis; cytomegalovirus; glaucomatous optic nerve damage
青光眼睫狀體炎綜合征(Posner-Schlossman syndrome,PSS)簡稱青-睫綜合征,急性發(fā)作期又被稱為青光眼睫狀體炎危象(glaucomatocyclitic crisis,GCC),1948年首次被Posner和Schlossman所描述[1]。PSS是前葡萄膜炎伴發(fā)青光眼的一種特殊表現(xiàn),常反復發(fā)作,以輕度的眼前節(jié)非肉芽腫性炎癥為特征,多發(fā)于20~50歲,50歲以上者少見,20歲以下及60歲以上者罕見[2-3],男性患病率較女性高[4-5]。疲勞、焦慮、睡眠不良被認為是PSS發(fā)作的主要誘因[6-7]。眼壓在急性發(fā)作期升高明顯,但與葡萄膜炎的嚴重程度不呈比例,可先于炎癥反應(yīng)出現(xiàn)。本文參考國內(nèi)外相關(guān)文獻,從多個角度論述PSS的研究現(xiàn)狀。
目前本病的病因及發(fā)病機制仍不明確。既往研究認為可能主要與以下幾個致病因素有關(guān):感染、免疫遺傳因素、炎癥介質(zhì)、血管內(nèi)皮功能障礙。
1.1感染
1.1.1病毒感染
1.1.1.1巨細胞病毒隨著病原體檢測技術(shù)的不斷發(fā)展,有學者發(fā)現(xiàn)PSS患者存在巨細胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染。Martín Ramírez等[8]通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)發(fā)現(xiàn)在19例PSS患者中,10例(53%)房水中檢測到CMV-DNA。許歡等[9]應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測并通過PCR驗證,發(fā)現(xiàn)26例PSS患者中15例(57.7%)CMV檢測陽性,單純皰疹病毒(herpes simplex virus,HSV)、帶狀皰疹病毒(VZV)等均為陰性。近期Zhai等[10]通過PCR發(fā)現(xiàn)165例PSS患者中,94例(56.97%)房水中檢出CMV-DNA,并進一步發(fā)現(xiàn)巨細胞病毒糖蛋白B(CMV-gB)中基因型gB-1最常見,基因型gB-3患者以雙側(cè)發(fā)病為主,CMV-gB基因型可能與CMV的致病能力相關(guān)。Igarashi等[11]發(fā)現(xiàn)自分泌運動因子(autotaxin,ATX)在CMV+/PSS患者的房水中表達上調(diào),并與眼壓呈正相關(guān),而CMV也可使人眼小梁網(wǎng)細胞(HTMC)中ATX的表達上調(diào)導致眼壓升高。因此,調(diào)節(jié)ATX表達活性可能是治療PSS的一種新方法。
此外,Wang等[12]分別采用后基因組深度測序(MDS)、ELISA、Witmer-Desmonts系數(shù)(WDC)和實時定量聚合酶鏈反應(yīng)(QPCR)檢測發(fā)現(xiàn)31例PSS患者房水中存在人巨細胞病毒(HCMV),ELISA結(jié)合WDC檢出率為63.6%,QPCR檢出率為9.1%,MDS檢出率為13.6%。在不同檢測技術(shù)的對比中,Cao等[13]發(fā)現(xiàn)與QPCR相比,數(shù)字滴狀聚合酶鏈反應(yīng)(DDPCR)的結(jié)果能更好地指導臨床,通過DDPCR檢測到CMV+/PSS患者抗病毒治療效果良好。因此,具有高靈敏度的DDPCR可作為早期發(fā)現(xiàn)、準確診斷PSS和監(jiān)測PSS致病因素的有效工具。
1.1.1.2單純皰疹病毒Hong等[14]應(yīng)用共聚焦顯微鏡(invivoconfocal microscopy,IVCM)比較了PSS、單純皰疹病毒性角膜炎(HSK)、HLA-B27前葡萄膜炎(B27AU)和原發(fā)性閉角型青光眼(PACG)急性發(fā)作期患者的IVCM表現(xiàn),在PSS患者中觀察到的朗格漢斯細胞(LCs)和角質(zhì)細胞活化等級與HSK患者相似,但明顯高于B27AU和PACG患者,從形態(tài)學角度看,HSV可能與PSS致病有關(guān)。但有學者通過PCR分析PSS患者房水樣本并未發(fā)現(xiàn)HSV[9-10],陳文杰等[15]通過間接ELISA發(fā)現(xiàn)82例PSS患者血清中HSV-IgG和HSV-IgM的陽性率相對于對照組(性別和年齡匹配的健康者外周血)無明顯差異,但間接ELISA法較PCR檢測法敏感度低,因此不能完全排除HSV感染與PSS致病無關(guān),有待進一步深入研究。
1.1.2細菌感染目前為止,與PSS致病相關(guān)的細菌有兩種,即幽門螺桿菌(helicobacter pylori,Hp)和溶血性鏈球菌。1988年,Knox[16]對32例PSS患者進行回顧性研究,提出消化性潰瘍可能與PSS的致病相關(guān)。Choi等[17]通過ELISA對40例PSS患者進行前瞻性研究,多因素線性回歸分析顯示血清抗Hp-IgG陽性是PSS的重要危險因素,Hp感染在PSS患者中的發(fā)生率明顯增高。陳文杰等[15]發(fā)現(xiàn)PSS組患者血清中Hp-IgG和Hp-IgM的陽性率高于對照組(性別和年齡匹配的健康者外周血),進一步表明Hp感染可能在PSS的致病過程中具有一定作用。此外,Viel等[18]通過回顧性研究報道葡萄膜炎可能是鏈球菌感染的表現(xiàn)之一。陳文杰等[15]發(fā)現(xiàn)PSS組患者血清中抗鏈球菌溶血素O(ASO)抗體陽性率高于對照組(性別和年齡匹配的健康者外周血),表明溶血性鏈球菌感染可能在PSS的致病中發(fā)揮一定作用。然而,細菌對PSS致病的機制需要進一步研究和探索。
綜上,感染是PSS的促成因素,其中更多證據(jù)表明CMV與PSS的發(fā)生、復發(fā)以及導致眼壓升高之間存在關(guān)聯(lián),在診療過程中應(yīng)更加關(guān)注其影響。
1.2免疫遺傳因素Zhao等[19-20]首次在中國南方漢族人群中發(fā)現(xiàn),HLA-B和HLA-C多態(tài)性、HLA-DPA1和HLA-DPB1多態(tài)性均與PSS相關(guān),且具有統(tǒng)計學意義,并提出HLA-B*1301、B*1301~C*0304、DPA1*02:01-DPB1*14:01和DPA1*02:01-DPB1*17:01單倍型可能是PSS的保護因素,而HLA-C*1402、A*1101~C*1402和B*5101~C*1402可能是PSS的危險因素。Huang等[21]首次發(fā)現(xiàn)HLA-E*01:03和HLA-E*01:03-G*01:01也可能是PSS的危險因素。這些發(fā)現(xiàn)有助于對PSS發(fā)病機制的認識,但需進一步研究證實。此外,Huang等[22]最新一項研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點CTLA-4和PD-1與PSS相關(guān)。通過SNaPshot技術(shù)進行基因分型,ELISA和抗體陣列測定法發(fā)現(xiàn)137例PSS患者血漿CTLA-4 rs733618的T等位基因和rs231775的A等位基因的頻率、循環(huán)血漿sCTLA-4和sPD-1水平均高于健康對照組,提出CTLA-4和PD-1基因多態(tài)性與PSS易感相關(guān),sCTLA-4和sPD-1的循環(huán)血漿蛋白高表達可能是PSS免疫因素致病的線索之一。最新研究發(fā)現(xiàn),抗dsDNA抗體可能參與PSS的發(fā)病過程[23]。目前雖然發(fā)現(xiàn)一些免疫因素與PSS相關(guān)的線索,但尚不能證實其為免疫性疾病。
補體系統(tǒng)是先天免疫的重要組成部分,近來有研究表明補體系統(tǒng)在PSS活動期可能產(chǎn)生一定作用。陳文杰等[24]采用前瞻性病例對照研究發(fā)現(xiàn)PSS患者發(fā)病時血清C3、C4、C1q、FCN2、C3a、sC5b-9、IgG、IgM和IgA濃度高于對照組(性別和年齡匹配的健康者外周血),這似乎表明PSS活動期補體系統(tǒng)的活化可能通過補體替代途徑、經(jīng)典途徑及凝集素途徑實現(xiàn)。最新研究發(fā)現(xiàn),補體因子H(complement factor H,CFH)功能變異體I62V(rs800292)與PSS相關(guān),進一步表明替代補體途徑可能在PSS致病中發(fā)揮重要作用[25]。
綜上,免疫遺傳背景以及補體系統(tǒng)與PSS的發(fā)生、發(fā)展有一定的相關(guān)性,但其具體的致病因素和發(fā)病機制有必要進一步研究和探索。
1.3炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)在葡萄膜炎性青光眼(UG,包括PSS)中具有重要的調(diào)節(jié)作用,Ohira等[26]報道,UG患者IL-6、IL-8、MCP-1、TNF-α、PDGF-AA、PDGF-AB/BB和VEGF水平高于對照組(無全身性疾病、其他眼部疾病及眼部手術(shù)史的白內(nèi)障患者),其中較高水平的IL-8、TNF-α和PDGF-AB/BB可能致房水閃輝陽性。此外,Li等[27]進行的一項前瞻性研究報道,PSS患者房水中炎癥介質(zhì)CXCL8、CCL2、CCL4、GCSF和TGF-β水平高于對照組(無全身炎癥、免疫性疾病、其他眼部疾病及眼部手術(shù)史的白內(nèi)障患者),IL-2、IL-12、TNF-α和IFN-α水平低于對照組。上述研究結(jié)果表明炎癥介質(zhì)可能與PSS相關(guān)。
前列腺素PGE2可以誘發(fā)炎癥反應(yīng),引起血管擴張、增加血管通透性,研究表明PSS可能與前列腺素介導的炎癥有關(guān)[28]。胡慶華等[29]發(fā)現(xiàn)PSS患者房水PGE2平均濃度較對照組(性別和年齡匹配,擬行手術(shù)治療的年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者)高,經(jīng)非甾體抗炎藥治療后PGE2濃度較前下降,IL-4及IFN-γ水平下降,眼壓得到控制,臨床癥狀也得到緩解[30],分析其水平異常升高可能是房水生成增多和房水流暢系數(shù)下降的主要原因[31]。Pohlmann等[32]發(fā)現(xiàn)高濃度的IL-1RA、IL-8、IL-10和IP-10與PSS的眼部炎癥反應(yīng)相關(guān),且PSS組炎癥介質(zhì)水平和眼壓存在負相關(guān),這很可能是乙酰唑胺治療的作用。此外,吳愷等[33]和唐靖等[34]發(fā)現(xiàn)炎癥性青光眼患者房水中IL-23、IL-17、IL-34、IL-6水平高于對照組(性別和年齡匹配,無糖尿病、其他眼部疾病及眼部手術(shù)史的年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者),提出房水IL-23、IL-17、IL-34、IL-6水平可評估炎癥性青光眼患者眼內(nèi)炎癥反應(yīng),可用于炎癥性青光眼病情診斷及臨床用藥效果評價。
以上研究結(jié)果表明,炎癥介質(zhì)在PSS發(fā)病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用且影響眼壓水平,但還需要進一步研究,以獲取大量的數(shù)據(jù)驗證此結(jié)論。
1.4血管內(nèi)皮功能障礙研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma, POAG)患者的微血管內(nèi)皮功能和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損,表明外周內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損可能導致灌注不足并引起青光眼損傷[35]。因此有學者提出血管功能障礙可能與PSS有關(guān),李燦等[36]應(yīng)用彩色多普勒血流成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)PSS患眼血流動力學阻力指數(shù)增高,血流速度降低,以舒張末期血流速度降低為主,提示局部血流障礙可能是引起青光眼視功能損害的一個重要因素。另有研究發(fā)現(xiàn),GCC患者的肱動脈內(nèi)皮依賴性血流介導的血管舒張(FMD)顯著降低提示外周血管內(nèi)皮功能障礙,眼壓嚴重升高導致的血管收縮可能是其原因之一[37-38]。血管內(nèi)皮功能障礙與PSS的相關(guān)性還需進一步研究證實。
PSS具有眼壓升高、輕度眼部炎癥反應(yīng)的特征,目前缺乏統(tǒng)一的診斷標準。研究發(fā)現(xiàn),PSS發(fā)作時患眼輕度疼痛、視物不清和虹視等;多觀察到角膜后沉著物(keratic precipitates,KP),常見于角膜下方1/3區(qū)域,可藏于下方房角內(nèi),數(shù)量很少超過10個,可出現(xiàn)于眼壓升高后2~3d,前房中深,房水閃輝弱陽性,房角開放,虹膜未見明顯前后黏連,瞳孔稍散大,對光反射存在;發(fā)作時眼壓多在40~60mmHg(1mmHg=0.133kPa),每次發(fā)作持續(xù)數(shù)日或數(shù)周,多可自行緩解,也存在難治性病例,常反復發(fā)作,但較少引起視神經(jīng)及視野損害[39]。典型PSS的特點如下所述。
2.1高眼壓及交叉性眼壓Guo等[40]研究發(fā)現(xiàn)典型PSS患者從發(fā)作期到間歇期的眼壓動態(tài)變化呈現(xiàn)明顯的“交叉現(xiàn)象”,即患眼在PSS發(fā)作期間眼壓高于對側(cè)眼,但在間歇期眼壓低于對側(cè)眼,這對PSS與POAG[41]、Fuchs葡萄膜炎[42]等疾病的鑒別診斷具有重要意義。
2.2典型KP 臨床上找到典型KP是PSS診斷的關(guān)鍵。PSS發(fā)病早期瞳孔區(qū)可見較少的細小透明KP,隨疾病進展KP會發(fā)展成角膜中央或偏下方中等大小的羊脂狀KP,患者就診時常??吹降氖侵械却笮〉难蛑瑺頚P,病情穩(wěn)定后KP外觀逐漸變小、皺縮、呈干燥樣直至消退[43]。Hong等[14]通過IVCM觀察到PSS患者的6種類型KP:類型Ⅰ:小而圓的KP;類型Ⅱ:比類型Ⅰ稍大的點狀KP;類型Ⅲ:穿過內(nèi)皮的線狀延伸的樹枝狀KP;類型Ⅳ:大而光滑的圓形KP;類型Ⅴ:球狀KP,具有較大的聚集體外觀,并帶有多個高反射性圓形夾雜物;類型Ⅵ:內(nèi)皮泡為空隙的空洞型KP。其中類型Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ較其他類型常見,少數(shù)PSS患者中可同時觀察到2種及以上類型的KP。
2.3視盤與視野的改變以往研究中,有學者認為PSS發(fā)病具有自限性、短暫性,造成的視盤損傷和視野喪失也是罕見的、暫時的[44]。但近來研究表明,這種評估不再準確,PSS的長期反復發(fā)作致高眼壓狀態(tài)持續(xù)不緩解,會造成永久性視神經(jīng)損傷及視野損害,眼壓升高過程中S-視錐通路比L、M-視錐系統(tǒng)更容易受到損害[45]。有學者研究發(fā)現(xiàn)PSS可引起青光眼視神經(jīng)損傷(glaucomatous optic nerve damage,GOND),當PSS患者具有病程長、窄房角、雙眼受累、年齡較大、反復發(fā)作、青光眼家族史時,視野損害更易出現(xiàn),應(yīng)引起重視[46-47]。通過EDI-OCT、OCT研究發(fā)現(xiàn)PSS患眼黃斑厚度在急性期和緩解期均較對側(cè)眼明顯變薄,周圍RNFL也較對側(cè)眼變薄,RNFL厚度減少至少10μm,上象限和下象限減少比鼻象限更明顯,顳象限最不明顯[5,48]。通過OCTA研究發(fā)現(xiàn)PSS患眼發(fā)作期和緩解期黃斑淺表全像血管密度(wiVD)和灌注密度(wiPD)均較健康對照組降低[49]。黃斑深血管密度及視網(wǎng)膜厚度均顯著低于健康對照組,視盤全像血管密度(wi ONH VD)與RNFL厚度呈正相關(guān)[38]。大幅度降低眼壓后視盤周圍和黃斑毛細血管密度并沒有明顯變化,RNFL變薄可能是視網(wǎng)膜血流變化的原因而不是高眼壓導致[50],無青光眼的葡萄膜炎患者視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管密度也會減少[51]。
PSS治療包括藥物治療(非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抗青光眼藥物等)和手術(shù)治療,目前以藥物治療為主。一般在炎癥控制后,眼壓可恢復正常,臨床癥狀也會好轉(zhuǎn)[30]。如果眼壓升高不可控或出現(xiàn)視神經(jīng)損傷及視野缺損,應(yīng)考慮進行手術(shù)治療。
3.1抗炎藥物抗炎多局部應(yīng)用非甾體抗炎藥(NSAIDs),普拉洛芬滴眼液對降低PSS患者房水中PGE2有效[28]。如炎癥控制不佳可口服NSAIDs,如吲哚美辛。在發(fā)作期首選局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物,以迅速控制炎癥反應(yīng),但長期局部應(yīng)用可導致上瞼下垂,甚至提上瞼肌萎縮[52-53]。
3.2抗青光眼藥物雖然炎癥控制后眼壓會相應(yīng)下降,但應(yīng)盡快控制眼壓以免造成視神經(jīng)損傷及視野損害,因此應(yīng)用抗青光眼藥物是非常有必要的。臨床上多局部應(yīng)用β腎上腺素能受體阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑等減少房水生成的藥物,如1%~2%卡替洛爾滴眼液、2%布林佐胺滴眼液等。局部應(yīng)用β腎上腺素能受體阻滯劑可能不會明顯誘導哮喘發(fā)作[54],但應(yīng)密切注意??骨喙庋鬯幬锊荒芊乐篃o潛在POAG的PSS復發(fā)[55],因此僅輔助控制眼壓。
3.3抗病毒藥物CMV感染可能是PSS的主要病因之一[9],對CMV+/PSS患眼局部應(yīng)用更昔洛韋可有效清除病毒,且可輔助控制眼壓、保護角膜內(nèi)皮細胞(CEC)[56-57]。2%更昔洛韋滴眼液可明顯減少類固醇激素的用量[58-59],0.15%更昔洛韋凝膠可降低前葡萄膜炎的復發(fā)率[60]。推薦應(yīng)用2%更昔洛韋滴眼液8~9wk以預(yù)防PSS的復發(fā)和CMV的再激活[61],有CMV+/PSS感染史者將會受益。CMV+/PSS患眼中存在嚴重的CEC丟失[56,58],可能是水性TNF-α上調(diào)所致[62],Rho相關(guān)蛋白激酶(Rho-associated protein kinase,ROCK)抑制劑可減弱此效應(yīng),有望成為CMV+/PSS患者降低CEC丟失率的新治療方式。
3.4中醫(yī)藥治療中醫(yī)診療體系中PSS屬“瞳神疾病”范疇,與“瞳神緊小”“青風內(nèi)障”密切相關(guān)。瞳神疾病內(nèi)治[63]虛證多行滋養(yǎng)肝腎等法;實證常用清熱瀉火、疏肝理氣等法;虛實兼夾證宜以滋陰降火、柔肝息風等法。研究發(fā)現(xiàn),舒肝明目湯聯(lián)合PSS常規(guī)療法療效優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)療法,可明顯緩解臨床癥狀,改善高眼壓狀態(tài),減少KP數(shù)目,有助于視力恢復[64-66]。熊膽開明片[67]、益陰清肝明目湯[68]在PSS的治療上也有相似功效。加味柴胡桂枝干姜湯[69]聯(lián)合常規(guī)療法不僅具有良好的療效,在降低PSS復發(fā)率上也有一定效果。
綜上可見,對PSS采用中西醫(yī)結(jié)合療法效果獨特,建議推行PSS中西醫(yī)結(jié)合分型治療,進一步挖掘中醫(yī)療法。
3.5手術(shù)治療目前手術(shù)時機還存在爭議,Kim等[70]認為虹膜受累(虹膜萎縮、紋理改變、色素脫失或基質(zhì)變薄,瞳孔擴大)是預(yù)測PSS手術(shù)治療的重要因素。Maruyama等[71]明確提出CEC下降率22.6%(與健眼相比)是PSS手術(shù)治療的分界點。作者認為一旦眼壓不可控或出現(xiàn)視神經(jīng)損傷和視野缺損時應(yīng)盡早行手術(shù)治療,有效控制眼壓可減少對視神經(jīng)的進一步損傷。
小梁切除術(shù)(TRAB)可有效控制眼壓[72],減少對抗青光眼藥物的依賴,可有效預(yù)防因高眼壓峰值對視神經(jīng)造成進一步的損傷[73],術(shù)后與術(shù)前的炎癥控制更有助于術(shù)后長期恢復[74]。深部鞏膜切除術(shù)(DS)短期內(nèi)雖安全有效,但不能防止PSS復發(fā)和控制長期眼壓[75]。植入T-Flux引流器[76]或EX-PRESS引流器[77]術(shù)后眼壓控制成功率均較高,也是一種較為安全有效的治療方法。
綜上所述,感染、免疫遺傳因素、炎癥介質(zhì)、血管內(nèi)皮功能障礙等因素與PSS發(fā)病具有一定的相關(guān)性,但確切的致病機制尚不明確,各因素在PSS致病過程中的機制與作用應(yīng)該進一步探究:(1)PSS是單一因素致病還是多因素導致的一類癥狀體征相似的癥候群;(2)無論感染還是免疫遺傳因素導致的炎癥反應(yīng)在PSS發(fā)病機制方面的研究,必定是問題的關(guān)鍵所在;(3)血管內(nèi)皮功能障礙與青光眼視神經(jīng)損害密切相關(guān),是PSS易感因素還是高眼壓的結(jié)果,作者認為隨著OCTA在PSS黃斑及視盤血流檢測方面的應(yīng)用,必將進一步明確。PSS反復發(fā)作、病程長的特點使得探究疾病發(fā)作誘因、降低復發(fā)率成為關(guān)注的重點。治療方面,抗炎、降眼壓等治療可取得良好的穩(wěn)定病情效果,但對PSS視神經(jīng)保護治療應(yīng)該引起足夠關(guān)注。中醫(yī)藥是我國醫(yī)學之瑰寶,對PSS的治療具有獨特效果,應(yīng)該充分挖掘中醫(yī)藥對PSS治療的內(nèi)在價值。