呂粟*，孫慧

精神分裂癥是一種復(fù)雜的重性精神障礙，為全球主要致殘疾病之一，病人可表現(xiàn)為幻覺、妄想、思維紊亂、異常行為、社會(huì)和認(rèn)知功能受損等一系列臨床癥狀[1]。精神分裂癥病人的早逝風(fēng)險(xiǎn)較正常人群增加2～3 倍，平均壽命縮短約20 年[2]。目前精神分裂癥的診斷和治療方案選擇主要基于臨床癥狀，并且在很大程度上依賴于精神科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，約30%的精神分裂癥病人對(duì)常規(guī)抗精神病藥物的治療反應(yīng)欠佳[3]。因此，基于客觀的生物學(xué)標(biāo)志物選擇有效的治療方法，對(duì)于改善病人預(yù)后具有重要意義。人工智能（artificial intelligence，AI）算法，尤其是機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML） 和深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）的發(fā)展和應(yīng)用，使得利用MRI 影像中微小但可測量的變化來建立計(jì)算機(jī)輔助診斷和預(yù)測模型成為可能。盡管既往研究[4]報(bào)道了一些具有良好性能的分類或預(yù)測模型，但這些模型尚未應(yīng)用于臨床實(shí)踐。MRI 在精神分裂癥中的應(yīng)用較為復(fù)雜，但卻極富前景。一方面，基于精神分裂癥病因?qū)W和神經(jīng)病理學(xué)的MRI 研究擴(kuò)展了對(duì)這種復(fù)雜疾病的理解；另一方面，越來越多基于AI 的研究強(qiáng)調(diào)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)具備臨床轉(zhuǎn)化潛力。本文重點(diǎn)闡述基于AI的MRI 在精神分裂癥高危個(gè)體篩查和發(fā)病預(yù)測、癥狀預(yù)測和亞型分析、治療效果預(yù)測等方面的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用前景。

1 ML 和DL 算法在MRI 研究中的應(yīng)用

絕大多數(shù)精神分裂癥病人的臨床常規(guī)MRI 檢查并無可見的器質(zhì)性改變，但采用AI 技術(shù)可以更好地分析MRI 影像中腦結(jié)構(gòu)或功能的細(xì)微變化，從而實(shí)現(xiàn)疾病的鑒別和預(yù)測。近年來，將ML 和DL 算法應(yīng)用于精神分裂癥的MRI 研究已成為趨勢。

ML 算法具有從高維數(shù)據(jù)中提取有意義的特征并在個(gè)體水平進(jìn)行預(yù)測的能力[5]，可以分為有監(jiān)督學(xué)習(xí)和無監(jiān)督學(xué)習(xí)。在有監(jiān)督學(xué)習(xí)中，先訓(xùn)練模型學(xué)習(xí)影像特征和給定標(biāo)簽之間的關(guān)系映射，隨后驗(yàn)證實(shí)現(xiàn)分類或預(yù)測的效能。代表性的有監(jiān)督學(xué)習(xí)算法包括支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）、線性判別分析、邏輯回歸、決策樹和隨機(jī)森林等。其中，SVM 應(yīng)用最為廣泛，它可以創(chuàng)建幾何間隔最大的分離超平面并將數(shù)據(jù)分成不同的組；其具備處理非線性分類任務(wù)的能力，已經(jīng)廣泛用于基于MRI 數(shù)據(jù)對(duì)不同的疾病進(jìn)行分類的研究中，如區(qū)分精神分裂癥病人與健康被試[6]。而無監(jiān)督學(xué)習(xí)算法包括主成分分析和k 均值聚類等，其訓(xùn)練模型可識(shí)別沒有特定標(biāo)簽的數(shù)據(jù)中的潛在關(guān)系或組別，經(jīng)常用于聚類或分型任務(wù)。ML 算法在精神疾病研究領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用[7]，但大多數(shù)經(jīng)典的ML 算法在處理原始MRI 數(shù)據(jù)方面存在局限性，并且輸入的數(shù)據(jù)大多為經(jīng)過計(jì)算和選擇的特征（如皮質(zhì)厚度或連接矩陣等[8]）。而DL 算法具有自動(dòng)從原始數(shù)據(jù)中識(shí)別最佳特征的能力，且無需事先進(jìn)行特征選擇，因此能夠保留更多MRI 影像的原始信息，可以解決更復(fù)雜的問題。DL 模型包括用于影像處理的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、用于序列數(shù)據(jù)的循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和用于圖結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的圖卷積網(wǎng)絡(luò)等，可以提取復(fù)雜特征并用于分類和預(yù)測任務(wù)。相較于經(jīng)典ML 模型，DL 模型的計(jì)算量大大增加，并且可能缺乏可解釋性；但DL 模型在MRI 研究中所識(shí)別的特征更穩(wěn)健，效能更佳[9]。總之，ML 和DL 算法使精神分裂癥MRI 研究不再局限于傳統(tǒng)的病例對(duì)照研究[10]，實(shí)現(xiàn)了個(gè)體水平的疾病預(yù)測分析，具有輔助疾病診斷和治療的臨床應(yīng)用前景。

2 精神分裂癥的MRI 研究進(jìn)展

2.1 高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體篩查和發(fā)病預(yù)測 青少年和成年早期階段是精神分裂癥發(fā)病的高峰期。病人出現(xiàn)臨床癥狀之前，及時(shí)發(fā)現(xiàn)其大腦結(jié)構(gòu)及功能的改變對(duì)于預(yù)測發(fā)病、識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體起著重要作用。精神分裂癥有著高遺傳易感性，一項(xiàng)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)年輕人群的前瞻性研究[11]揭示了在高遺傳風(fēng)險(xiǎn)群體中出現(xiàn)精神分裂癥譜系癥狀的人數(shù)占比高于總體觀察人群，且在這些高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中還可觀察到大腦結(jié)構(gòu)和功能的異常[12-13]。這些改變有助于預(yù)測高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體最終是否會(huì)出現(xiàn)精神分裂癥或相關(guān)精神病理癥狀，也為預(yù)測疾病的發(fā)作提供了有價(jià)值的證據(jù)。MRI 結(jié)合ML 算法可用于預(yù)測高風(fēng)險(xiǎn)人群的疾病轉(zhuǎn)歸。以結(jié)構(gòu)MRI 為例，基于同一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的病例數(shù)據(jù)，有研究者[14-15]利用相似的方法，基于灰質(zhì)體積(gray matter volume,GMV)建立SVM 模型，對(duì)健康對(duì)照者、臨床轉(zhuǎn)化個(gè)體（即在隨訪過程中發(fā)展為精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體）以及非轉(zhuǎn)化個(gè)體進(jìn)行分類，準(zhǔn)確率均較高，且研究中發(fā)現(xiàn)的對(duì)分類模型有顯著貢獻(xiàn)的特征，均涉及前額葉、外側(cè)裂、額顳葉、扣帶回、皮質(zhì)下和小腦區(qū)域的GMV 改變。隨后，更大樣本量的同一隊(duì)列研究[16]結(jié)果顯示，在上述腦區(qū)中也得到類似的分類效果。在基于功能MRI（fMRI）的研究中，小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的功能連接增強(qiáng)被認(rèn)為是精神分裂癥病人的神經(jīng)功能特征，可用于個(gè)體化預(yù)測精神分裂癥的發(fā)生[17]。將結(jié)構(gòu)MRI 的影像學(xué)特征與認(rèn)知評(píng)估的行為學(xué)特征相結(jié)合，Wen 等[18]使用多任務(wù)ML 框架將早期精神病病人與健康對(duì)照者分類，獲得了較高的準(zhǔn)確率和分類能力；該研究還發(fā)現(xiàn)額葉和顳葉腦區(qū)、殼核、尾狀核頭部和丘腦等腦區(qū)改變也有利于分類。除科研用的高分辨MRI 序列外，基于臨床常規(guī)的MRI 序列，如一項(xiàng)納入了14 915例嚴(yán)重精神疾病病人的大型隊(duì)列研究[19]，其結(jié)果表明DL 同樣能為高風(fēng)險(xiǎn)人群的早期預(yù)測提供幫助，提供預(yù)測特征的腦區(qū)主要位于新皮質(zhì)，包括右側(cè)楔前葉、雙側(cè)顳區(qū)、左側(cè)中央前/后回、雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)以及右側(cè)小腦。這些研究證明使用ML 和DL算法并結(jié)合MRI 具有預(yù)測精神分裂癥或相關(guān)精神病理癥狀發(fā)作的潛力，從中發(fā)現(xiàn)前額葉、顳葉和小腦區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能改變，這些特征可能成為識(shí)別臨床高風(fēng)險(xiǎn)人群及預(yù)測發(fā)病的可靠影像學(xué)標(biāo)志物。

2.2 癥狀預(yù)測和亞型分析 精神分裂癥病人可表現(xiàn)為廣泛的認(rèn)知、情緒和行為障礙。病人癥狀和治療結(jié)果均存在異質(zhì)性，因此選擇預(yù)測精神分裂癥病人癥狀嚴(yán)重程度和亞型的可靠方法將有助于個(gè)體化治療[20]。在癥狀預(yù)測方面，不同的MRI 特征可用于預(yù)測不同的癥狀。例如，額顳葉之間的靜息態(tài)功能連接（functional connection，F(xiàn)C）可用于預(yù)測思維形式障礙的嚴(yán)重程度[21]，而社會(huì)情感網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)可預(yù)測認(rèn)知維度[22]。此外，基于腦功能連接組的預(yù)測模型能夠利用動(dòng)態(tài)FC 預(yù)測認(rèn)知維度，其中額頂葉和軀體運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)FC 強(qiáng)度與工作記憶呈負(fù)相關(guān)，而視覺網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)與平均反應(yīng)時(shí)間呈正相關(guān)[23]。除FC 外，結(jié)構(gòu)連接特征也具有對(duì)癥狀變化的預(yù)測能力，預(yù)測陰性癥狀的結(jié)構(gòu)連接特征主要位于邊緣腦區(qū)、皮質(zhì)下和枕葉，預(yù)測陽性癥狀的結(jié)構(gòu)連接特征則主要集中在左側(cè)半球，包括額葉、顳頂葉和皮質(zhì)下區(qū)域[24]。臨床癥狀與功能或結(jié)構(gòu)連接障礙之間的關(guān)聯(lián)表明了精神分裂癥臨床表現(xiàn)的復(fù)雜神經(jīng)機(jī)制，同時(shí)也支持了精神分裂癥神經(jīng)生理機(jī)制的失連接假說。

結(jié)合精神分裂癥病人癥狀、遺傳學(xué)指標(biāo)和MRI特征的綜合模型在精神分裂癥亞型分析中顯示出潛力，有利于實(shí)現(xiàn)更為個(gè)性化和有效的臨床干預(yù)。亞型分析的一種方法是依據(jù)臨床癥狀量表或生物學(xué)數(shù)據(jù)確定亞組，然后使用MRI 預(yù)測模型進(jìn)行驗(yàn)證。例如，Luo 等[25]使用非負(fù)矩陣分解和聚類分析確定了2 種與DNA 甲基化相關(guān)的病人亞型，其中具有更廣泛DNA 甲基化修飾的亞型表現(xiàn)出更嚴(yán)重的臨床癥狀，且在MRI 上表現(xiàn)為白質(zhì)纖維束各向異性分?jǐn)?shù)降低和灰質(zhì)增厚。另一種方法是直接利用MRI特征結(jié)合臨床特征建立模型進(jìn)行分型。例如，Chand等[26]采用半監(jiān)督ML 方法，結(jié)合MRI 和臨床量表確定了精神分裂癥的2 種不同的神經(jīng)解剖學(xué)亞型,即亞型1 表現(xiàn)出全腦廣泛的GMV 降低，亞型2 則表現(xiàn)為基底神經(jīng)節(jié)和內(nèi)囊體積增加而其他腦區(qū)體積未見明顯異常。這些研究推進(jìn)了MRI 特征結(jié)合ML技術(shù)在識(shí)別精神分裂癥不同亞型和預(yù)測癥狀方面的臨床應(yīng)用，對(duì)于解析疾病異質(zhì)性和促進(jìn)個(gè)性化治療具有重要意義。

2.3 治療效果預(yù)測 抗精神病藥物的治療靶點(diǎn)多為多巴胺受體，在其分布較多的局部腦區(qū)出現(xiàn)GMV改變可作為一種潛在的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)[27]。與內(nèi)側(cè)顳葉、前額葉皮質(zhì)區(qū)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)相關(guān)的FC 改變，可作為預(yù)測治療后癥狀和功能的影像學(xué)標(biāo)志物[28]?；€腦形態(tài)學(xué)測量，如眶額葉、顳葉和頂葉的皮質(zhì)厚度[29]，以及蒼白球、杏仁核和海馬的GMV[30]均對(duì)治療后病人的癥狀和社會(huì)功能變化具有預(yù)測價(jià)值。此外，影像組學(xué)特征和多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)了抗精神病藥物治療反應(yīng)效果的預(yù)測能力[31-32]。除了對(duì)藥物治療效果的預(yù)測外，也有研究應(yīng)用MRI預(yù)測神經(jīng)調(diào)控治療的效果。例如，顳上回FC 已被用于預(yù)測精神分裂癥病人對(duì)經(jīng)顱直流電刺激的反應(yīng)，可準(zhǔn)確對(duì)治療有/無反應(yīng)病人進(jìn)行分類[33]。總之，基于ML 算法的結(jié)構(gòu)和功能MRI 特征都顯示出預(yù)測治療反應(yīng)的潛力，并且在這些研究中發(fā)現(xiàn)的腦區(qū)和腦連接網(wǎng)絡(luò)突出了紋狀體和邊緣系統(tǒng)在預(yù)測精神分裂癥治療反應(yīng)中的重要性[34]。

3 臨床應(yīng)用前景

盡管上述研究提示基于AI 的MRI 在精神分裂癥研究中具有臨床應(yīng)用的潛力，但距離實(shí)際臨床應(yīng)用尚存在距離。首先是AI 算法面臨著樣本量不足、缺乏可靠臨床標(biāo)簽以及可解釋性不足等問題[35]，這對(duì)于AI 在輔助臨床決斷中的可靠和實(shí)際應(yīng)用至關(guān)重要。樣本量不足會(huì)導(dǎo)致模型的性能被夸大，降低模型的普遍適用性[36]?？芍貜?fù)的全腦關(guān)聯(lián)研究需要大樣本量，但精神分裂癥研究往往面臨數(shù)據(jù)量有限的問題[5]。多中心合作和數(shù)據(jù)共享有助于收集更大的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)集，可在一定程度上解決樣本量不足的問題，并獲得更穩(wěn)定可靠的研究結(jié)果[37]。同時(shí)，開放數(shù)據(jù)集中所開展的縱向研究也為研究大腦發(fā)育、衰老和疾病進(jìn)程提供了有價(jià)值的樣本。此外，開放數(shù)據(jù)集可用于ML 和DL 的驗(yàn)證和可重復(fù)性研究，以提高研究的透明度。DL 模型被認(rèn)為是“黑箱”模型，可解釋性缺乏阻礙了其實(shí)際應(yīng)用?？山忉尩腁I方法旨在揭示AI 算法和模型推理的內(nèi)部工作原理[38]，可解釋的AI 研究有助于MRI 和AI 研究在臨床環(huán)境中的實(shí)際應(yīng)用[39]。

另一方面，雖然目前MRI 在精神分裂癥的診療過程中仍被認(rèn)為不是必要的篩查步驟，但由腦器質(zhì)性改變引起的類似精神分裂癥的癥狀逐漸受到人們關(guān)注。最近的一項(xiàng)薈萃分析[40]發(fā)現(xiàn)，5.9%的首發(fā)精神障礙病人在MRI 檢查中表現(xiàn)出有臨床意義的器質(zhì)性改變，提示將MRI 作為所有疑似精神分裂癥病人的常規(guī)臨床評(píng)估具有必要性。建立標(biāo)準(zhǔn)化的MRI掃描流程對(duì)于確保不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間一致和可靠的成像結(jié)果至關(guān)重要。完善標(biāo)準(zhǔn)化的MRI 掃描方案用于繼發(fā)性精神障礙和精神分裂癥的鑒別診斷，可以使臨床醫(yī)生做出更準(zhǔn)確、可靠的診斷，對(duì)改善病人的治療和預(yù)后具有重要意義。然而，在臨床實(shí)踐中關(guān)于MRI 掃描方案在精神科的應(yīng)用尚未達(dá)成共識(shí)。例如，臨床上進(jìn)行的MRI 掃描選取的層厚較厚(通常為5 mm 或6 mm[19])，而用于研究目的的影像層厚多為1 mm 或更薄，較大的層厚可能會(huì)降低MRI 檢出大腦微小改變的價(jià)值。此外，磁敏感加權(quán)成像（SWI）并不是臨床方案中常用的序列，但它對(duì)于檢測微出血至關(guān)重要，而微出血也是一些精神病性癥狀的基礎(chǔ)[41]。因此，盡可能選取必要且全面的成像序列（包括高分辨三維T1WI、T2WI、T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)、擴(kuò)散加權(quán)成像和SWI 等）對(duì)于建立精神分裂癥的MRI 掃描標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。此外，結(jié)構(gòu)化報(bào)告系統(tǒng)的實(shí)施對(duì)于促進(jìn)放射科醫(yī)生和臨床醫(yī)生之間精確和簡明的交流至關(guān)重要，建立標(biāo)準(zhǔn)化的MRI掃描和報(bào)告流程，將推進(jìn)MRI 技術(shù)在精神分裂癥一線臨床診療中的應(yīng)用。

綜上所述，精神分裂癥的MRI 研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與疾病相關(guān)且穩(wěn)定的腦結(jié)構(gòu)及功能異常，如前額葉和紋狀體區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能改變等。發(fā)現(xiàn)這些可靠的影像學(xué)標(biāo)志物，并結(jié)合ML 和DL 算法，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的篩查和發(fā)病預(yù)測、癥狀預(yù)測和亞型分析、治療效果的預(yù)測都具有潛在的臨床應(yīng)用前景。未來通過制定MRI 掃描方案的標(biāo)準(zhǔn)以及優(yōu)化預(yù)測模型，進(jìn)一步推進(jìn)MRI 在精神分裂癥診療中的臨床轉(zhuǎn)化。