楊大龍 陸海明，2 鐘鑒宏，3 齊魯楠，3 陳祖舜，3 向邦德，3 黎樂群，3 馬良，3

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰脾外科；545000 柳州2柳州市人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科；

530021 南寧3廣西肝癌診療工程技術(shù)研究中心

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）在中國和泰國的發(fā)病率是高收入國家的40 倍［1］，且手術(shù)是唯一根治的手段。但由于疾病的隱匿性和腫瘤的高度侵襲性，大多數(shù)患者確診時已為局部晚期或已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］，僅15%～30%的患者具有根治性手術(shù)切除的機(jī)會［3］。HC 手術(shù)切除難度大，為達(dá)到根治性切除常需聯(lián)合多個肝段切除，血管切除重建，甚至胰十二指腸切除，因此手術(shù)時間長。此外，多數(shù)患者術(shù)前常合并營養(yǎng)不良、高膽紅素血癥及肝功能不全等，這進(jìn)一步誘發(fā)了HC 圍手術(shù)期并發(fā)癥及死亡的發(fā)生。既往研究［4］顯示，≥Ⅲa級圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率約70%，包括膽漏、肝衰竭、出血及腹腔感染等。為降低圍手術(shù)期死亡率并提高遠(yuǎn)期生存率，本研究通過單中心臨床數(shù)據(jù)分析HC 患者圍手術(shù)期發(fā)生≥Ⅲa 級手術(shù)并發(fā)癥的危險因素，并探討影響術(shù)后總生存率的因素，以期更好地指導(dǎo)臨床決策，最終提高手術(shù)切除的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2010 年6 月至2022 年3 月首次就診于廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院并行手術(shù)治療的HC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合手術(shù)相關(guān)指征并接受肝外膽管切除或聯(lián)合肝切除、區(qū)域淋巴結(jié)清掃、膽腸吻合等手術(shù)；⑵術(shù)后組織病理學(xué)確診為HC；⑶患者臨床基線資料和生存隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴腫瘤已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑵既往有腹部手術(shù)史；⑶合并其他腫瘤。回顧性收集接受手術(shù)治療HC 患者的臨床資料，包括基本資料（性別、年齡），術(shù)前臨床指標(biāo)，如總膽紅素、白蛋白、CA19-9 等，術(shù)前膽道引流方式、手術(shù)資料（手術(shù)方式、手術(shù)時間、術(shù)中出血量等），病理資料（腫瘤分期、腫瘤分型、腫瘤分化水平、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、腫瘤直徑等）以及圍手術(shù)期并發(fā)癥等。本研究已獲得廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會（LW2023178）批準(zhǔn)，并遵循人體研究指南。由于本研究為回顧性分析，患者知情同意被豁免。

1.2 術(shù)前管理及手術(shù)方式

本研究納入患者均行HC 腫瘤切除，包括根治性切除（R0 切除）及姑息性切除（R1/R2 切除）。R0 切除：術(shù)后病理報告鏡下切緣無腫瘤細(xì)胞，即無腫瘤殘留；R1 切除：術(shù)中肉眼無腫瘤殘留，但鏡下切緣有腫瘤細(xì)胞；R2 切除：術(shù)中肉眼可見腫瘤灶殘留。對術(shù)前血清總膽紅素＞200 μmol/L 的患者行經(jīng)皮肝穿刺膽管引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）術(shù)，并常規(guī)口服膽汁回輸。手術(shù)方式主要為肝外侵犯膽管切除或肝外侵犯膽管聯(lián)合部分肝葉切除，部分患者聯(lián)合全尾狀葉或半尾狀葉切除，并行空腸膽管重建。所有患者術(shù)中常規(guī)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，包括肝十二指腸韌帶、肝總動脈旁及胰頭后淋巴結(jié)等，具體切除范圍根據(jù)術(shù)中腫瘤侵犯情況、患者全身狀態(tài)及術(shù)中切緣冰凍病理結(jié)果決定。手術(shù)由廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰脾外科團(tuán)隊完成。

1.3 相關(guān)定義

按Clavien-Dindo 外科手術(shù)并發(fā)癥分級系統(tǒng)對圍手術(shù)期并發(fā)癥進(jìn)行分級［5］。術(shù)后若出現(xiàn)以下任何一種情況則定義為膽漏［6］：術(shù)后3 d 及以后，腹腔引流液膽紅素測定濃度高于同期血清膽紅素濃度的3 倍以上；因膽汁聚集或膽汁性腹膜炎需行介入或手術(shù)治療。術(shù)后第5天及以后，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）延長和出現(xiàn)高膽紅素血癥（高于正常值上限，一般指大于50 μmol/L），則診斷為術(shù)后肝功能不全、衰竭［7］。依據(jù)Bismuth-Corlette 分型進(jìn)行腫瘤分型。按AJCC分期第八版分期系統(tǒng)進(jìn)行術(shù)后病理分期。圍手術(shù)期死亡定義為術(shù)后90 d內(nèi)的死亡［5］。

1.4 隨訪

本研究主要通過查閱術(shù)后復(fù)診病歷資料及電話進(jìn)行隨訪，隨訪截止時間為2022年12月31日，以手術(shù)日期為患者術(shù)后生存起始時間，終點事件為患者死亡，隨訪至患者死亡或截止時間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為從手術(shù)到任何原因死亡或最后一次隨訪的日期。隨訪內(nèi)容主要包括患者術(shù)后生存狀態(tài)及復(fù)發(fā)情況。對于死亡的患者，記錄其死亡時間及原因。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件分析數(shù)據(jù)，以n（%）表示計數(shù)資料，計數(shù)資料樣本組間比較采用卡方檢驗；計量資料描述為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，根據(jù)資料分布類型采用獨立樣本t檢驗、單因素方差分析或秩和檢驗進(jìn)行組間比較；術(shù)后并發(fā)癥的危險因素分析時，首先采用單因素logistic回歸分析篩選出相關(guān)危險因素，然后對其中P＜0.1的因素進(jìn)行多因素分析；生存分析采用Kaplan-Meier 法，使用log-rank檢驗比較組間差異；Cox回歸模型用于單因素和多因素預(yù)后分析，將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量（P＜0.05）納入多因素Cox回歸分析。本研究以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

回顧2010 年6 月至2022 年3 月符合手術(shù)指征進(jìn)行開腹手術(shù)探查的HC患者，共62例HC患者接受手術(shù)探查，其中13例患者被認(rèn)為不可切除。最終共49例行手術(shù)切除的HC 患者被納入本研究，其中男性36 例，女性13 例，平均年齡（64±11）歲；R0 切除35 例，R1 切除14 例。根據(jù)患者術(shù)前影像學(xué)資料、術(shù)中探查和術(shù)后病理結(jié)果判定Bismuth-Corlette分型，其中Ⅰ型3 例，Ⅱ型10例，Ⅲa型11例，Ⅲb型21例，Ⅳ型4例。術(shù)后輔助治療措施均為卡培他濱（1 250 mg/m2，每天2 次，口服，連用14 d，停用7 d，持續(xù)6個月）。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥

49例HC患者術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率為73.5%（36/49）。按照Clavien-Dindo并發(fā)癥分級系統(tǒng)，發(fā)生≥Ⅲa級術(shù)后并發(fā)癥23 例（46.9%）。各類≥Ⅲa 級并發(fā)癥累計37 次（表1），術(shù)后膽漏發(fā)生率為36.7%（18/49）。圍手術(shù)期死亡率為10.2%（5/49），其中4（8.2%）例患者術(shù)后30 d內(nèi)死亡，1（2.0%）例患者術(shù)后90 d內(nèi)死亡。

表1 49例患者中發(fā)生≥Ⅲa級手術(shù)并發(fā)癥情況Tab.1 Grade ≥Ⅲa surgical complications occurred in 49 patients

2.3 術(shù)后發(fā)生≥Ⅲa級手術(shù)并發(fā)癥的危險因素分析

通過對比發(fā)生和未發(fā)生≥Ⅲa 級并發(fā)癥HC 患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)前白蛋白＞35 g/L、術(shù)前膽紅素＞200μmol/L、行非全尾狀葉切除、術(shù)中出血量＞500 mL、AJCC 分期≥ⅢA 期是HC 患者手術(shù)切除術(shù)后發(fā)生≥Ⅲa級并發(fā)癥的潛在影響因素（均P＜0.1），見表2。多因素分析顯示，術(shù)中出血量＞500 mL、AJCC 分期Ⅲ/Ⅳ期是HC 患者術(shù)后發(fā)生≥Ⅲa 級并發(fā)癥的獨立危險因素（均P＜0.05），見表3。

表2 影響HC切除術(shù)后發(fā)生≥Ⅲa級手術(shù)并發(fā)癥的單因素分析［n（%）］Tab.2 Univariable analysis of postoperative complications of Grade Ⅲa and above after HC resection［n(%)］

表3 影響HC切除術(shù)后發(fā)生≥Ⅲa級手術(shù)并發(fā)癥的多因素分析Tab.3 Multivariable analysis of postoperative complications of Grade Ⅲa and above after HC resection

2.4 術(shù)后生存情況及影響因素分析

至隨訪截止日期，共有37 例患者死亡，術(shù)后中位OS 為24.0 個月，術(shù)后1、3、5 年總生存率分別為73%、49%和20%（圖2A）。單因素分析顯示，術(shù)前CA19-9≥150 U/L、全尾狀葉切除是影響HC 患者術(shù)后OS 的潛在影響因素（表4 和圖2B～C）。多因素Cox 回歸分析顯示，術(shù)前CA19-9≥150 U/L 是術(shù)后OS 的獨立危險因素，全尾狀葉切除是術(shù)后OS的獨立保護(hù)因素（表5）。

圖2 HC患者的總生存曲線Fig.2 Overall survival curves of HC patients

表4 影響HC切除術(shù)后總生存期的單因素分析Tab.4 Univariable analysis of overall survival after HC resection

表5 影響HC切除術(shù)后總生存期的多因素分析Tab.5 Multivariable analysis of overall survival after HC resection

3 討論

HC 是一種罕見且具有高度侵襲性的膽道惡性腫瘤，術(shù)后中位OS 僅為25～40 個月［3，8-9］，R0 切除后5 年總生存率僅為30.1%［10］。本研究發(fā)現(xiàn)HC 術(shù)后圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為73.5%，其中46.9%為Ⅲa級或以上；另外，圍手術(shù)期死亡率高達(dá)10.2%。最常見的圍手術(shù)期并發(fā)癥為膽漏（36.7%），與其他中心報道的結(jié)果相近［9，11］。術(shù)中出血量＞500 mL、AJCC分期Ⅲ/Ⅳ期是術(shù)后發(fā)生≥Ⅲa 級并發(fā)癥的獨立危險因素。LIU等［12］研究發(fā)現(xiàn)，HC 患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險因素包括手術(shù)出血量＞500 mL、肥胖及糖尿病。NAGINO等［11］研究中，術(shù)前膽管炎、肝功能不良、手術(shù)出血量＞2 500 mL 是發(fā)生圍手術(shù)期死亡的獨立危險因素。NUZZO 等［9］則認(rèn)為術(shù)中輸血是發(fā)生圍手術(shù)期并發(fā)癥的危險因素之一。對于AJCC 分期Ⅲ/Ⅳ期的HC 患者，手術(shù)難度大、手術(shù)時間長、手術(shù)切除范圍廣、出血量多等多方面因素可能是引起術(shù)后≥Ⅲa 級并發(fā)癥發(fā)生率升高的原因。此外，HC 患者術(shù)前常合并膽汁淤積性肝硬化，一定程度上導(dǎo)致凝血功能異常，也可能導(dǎo)致術(shù)中出血難以控制［13］。因此，術(shù)前對凝血功能的改善值得關(guān)注。術(shù)前有效影像學(xué)評估有利于設(shè)計合理的手術(shù)方案，術(shù)中仔細(xì)操作，減少術(shù)中出血量對降低術(shù)后≥Ⅲa級并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

本研究中71.4%的HC 患者獲得根治性切除，術(shù)后中位OS 為24.0 個月，術(shù)后1、3、5 年總生存率均與既往研究［11］接近。術(shù)前CA19-9≥150 U/L 和全尾狀葉切除是影響患者術(shù)后生存的獨立影響因素，這與既往研究發(fā)現(xiàn)一致［14-16］。也有研究顯示，手術(shù)前后CA19-9水平變化可用于評估腫瘤切除的徹底性［17］。由于肝門部特殊解剖關(guān)系，腫瘤可沿Glisson 鞘的結(jié)蹄組織侵犯尾狀葉組織［18］。既往研究顯示，全尾狀葉切除可以提高Bismuth Ⅲ/Ⅳ型HC 患者的R0 切除率及術(shù)后總生存率［19］。本研究中全尾狀葉切除患者的術(shù)后中位OS 高于未行全尾狀葉切除患者，但行部分尾狀葉切除患者與未行尾狀葉切除患者的術(shù)后OS 無明顯差異，且全尾狀葉切除并不會增加術(shù)后≥Ⅲa級并發(fā)癥的發(fā)生，這與其他研究結(jié)果類似［20］。因此，HC 手術(shù)中常規(guī)實施全尾狀葉切除可能有利于延長患者的OS。手術(shù)切緣、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織分化水平也被認(rèn)為是影響HC 患者切除術(shù)后長期生存的主要危險因素［21］。本研究中R0 切緣患者的中位OS 優(yōu)于R1/2 切緣患者，高/中分化患者的中位OS 優(yōu)于低分化患者，淋巴結(jié)陰性患者的中位OS 優(yōu)于淋巴結(jié)陽性，但均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異，可能與本研究樣本量較小和隨訪時間較短有關(guān)。因此，對預(yù)后危險因素的探索仍需更大樣本量、隨訪時間更長的前瞻性研究。

術(shù)前黃疸與術(shù)后出血、膽漏、肝功能衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率增加相關(guān)［22］。有效的術(shù)前膽道引流有助于改善肝功能和凝血功能，緩解膽管炎，改善患者的全身狀態(tài)。本研究中，盡管未發(fā)現(xiàn)術(shù)前PTCD是術(shù)后≥Ⅲa級手術(shù)并發(fā)癥的危險因素，但是發(fā)現(xiàn)近5 年患者PTCD減黃的應(yīng)用率更高，術(shù)前總膽紅素大于200 μmoL 的比例更低，而術(shù)中出血量亦低于前5 年。區(qū)域淋巴淋巴結(jié)清掃是根治性切除的重要組成部分，仔細(xì)的淋巴結(jié)清掃以獲取足夠的淋巴結(jié)數(shù)對準(zhǔn)確評估術(shù)后病理N分期和改善患者預(yù)后有重要意義［23］。有研究報道，清掃淋巴結(jié)數(shù)＜4 個可能是術(shù)后復(fù)發(fā)的不良因素［24］。術(shù)中確認(rèn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HC患者不應(yīng)采用擴(kuò)大淋巴結(jié)切除術(shù)。對于這些患者，根治性切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療似乎是更好的選擇［25］。

本研究具有一定的局限性。⑴本研究的回顧性和單中心設(shè)計可能會導(dǎo)致一些偏倚，包括患者回憶偏倚和誤分類偏倚。⑵在本研究中，近5 年送檢的淋巴結(jié)枚數(shù)較多，但術(shù)后中位總生存率未見提高；此外近5 年患者合并全尾狀葉切除率亦比較高，但兩組患者的中位生存率未見差異，可能與樣本量較小有關(guān)，后續(xù)仍需開展多中心大樣本前瞻性隊列研究。

綜上所述，AJCC分期Ⅲ/Ⅳ期和手術(shù)出血＞500 mL是HC 切除術(shù)后發(fā)生≥Ⅲa 級手術(shù)并發(fā)癥的獨立危險因素，術(shù)前CA19-9≥150 U/L 是術(shù)后OS 的獨立危險因素，全尾狀葉切除則是術(shù)后OS 的保護(hù)因素。本研究對肝膽外科醫(yī)師提高此類疾病的R0切除率、延長患者生存期及防治術(shù)后并發(fā)癥有一定的參考意義。此外，術(shù)前發(fā)現(xiàn)影響HC患者圍手術(shù)期并發(fā)癥及術(shù)后長期生存的獨立危險因素，有助于實現(xiàn)對該疾病的精準(zhǔn)化、綜合化治療，進(jìn)而提高手術(shù)切除的安全性及療效。