低濃度阿托品滴眼液是臨床上控制近視的有效手段之一，但其使用的最佳濃度和長期治療方案尚無統(tǒng)一定論。在阿托品治療2年后，應繼續(xù)治療還是停止治療？使用0.05%、0.025%和0.01%阿托品后的反彈效應、長期療效及最佳濃度到底怎樣？哪些因素與低濃度阿托品治療后的反彈效應有關(guān)？長期使用低濃度阿托品是否安全？

為此，香港中文大學任卓昇Jason Yam教授團隊進行了為期3年的低濃度阿托品治療近視進展臨床試驗（LAMP）[1]，主要研究低濃度阿托品滴眼液在不同年齡段兒童的近視防控療效及不良反應等，旨在評估繼續(xù)治療的療效是否優(yōu)于在第3年停止治療、繼續(xù)治療3年的長期療效、停止治療后的反彈效應及其與低濃度阿托品的關(guān)系。

1 研究方法

LAMP研究是雙盲、單中心的臨床實驗，共納入438名雙眼近視≥ -1.00D，散光＜2.50D，在過去一年中近視度數(shù)增長≥0.50D，且年齡處于4～12歲（平均年齡8.5歲）之間的兒童。第一階段（第1年），兒童被隨機分配到4個治療組，分別是0.05%、0.025%、0.01%阿托品組和安慰劑組，每隔4個月隨訪一次。第二階段（第2年），為避免安慰劑組的兒童近視進一步發(fā)展，安慰劑組別的兒童均調(diào)整為接受0.05%阿托品治療，直到該階段結(jié)束。第三階段（第3年），將最初的438名兒童篩選到350名，最后共有326名兒童完成3年隨訪，完成率超過93%。

3個原始治療組（0.05%、0.025%、0.01%阿托品）的350名兒童分別按1：1比例隨機分配至繼續(xù)治療和洗脫亞組（停止治療），并按性別和年齡進一步劃分亞組（6～8歲、9～11歲、12～14歲），繼續(xù)治療組在3年期間每晚使用一次相同濃度阿托品滴眼液，并每隔4個月測量睫狀肌麻痹擴瞳的等效球鏡（SE）屈光度和眼軸（AL）。

2 研究結(jié)果

2.1 低濃度阿托品有濃度依賴性、年齡依賴性

LAMP前2年的研究結(jié)果顯示，3個用藥組的亞組之間并無區(qū)別，但大組間有區(qū)別（圖1）。阿托品藥物濃度越高，控制屈光度和眼軸增長效果越顯著。而低濃度阿托品有濃度和年齡依賴性，對眼軸增長控制有效，對角膜和晶體無明顯影響。低齡兒童對阿托品的副作用具有更好的可耐受性，因此推薦年齡較小的兒童使用0.05%的阿托品，以達到大齡兒童使用較低濃度阿托品相似的近視控制效果[2]。此外，與ATOM研究相比，LAMP研究納入的年齡組平均年齡小1歲，所以ATOM研究[3]中的療效數(shù)據(jù)優(yōu)于LAMP研究。

治療兒童年齡越小，對同樣濃度阿托品藥物反應越差，年齡越大，反應則越好。例如：6歲使用0.05%阿托品、8歲使用0.025%阿托品、10歲使用0.01%阿托品與12歲使用安慰劑治療取得的近視進展速度相似。對于近視發(fā)展進程較快的兒童來說，低濃度阿托品治療效果較小，而近視發(fā)展較慢的兒童使用阿托品治療效果則更好。值得注意的是，在近視控制效果評估中，等效球鏡和眼軸控制效能上存在差異，因為眼軸在等效球鏡進展中作用占70%～80%，另外20%～30%與角膜、晶體有關(guān)。

2.2 繼續(xù)治療組優(yōu)于停止治療亞組，0.05%阿托品組效果最佳

連續(xù)治療3年的0.05%阿托品組平均近視進展為0.73D，低于0.025%組（1.31D）、0.01%組（1.60D）。安慰劑組第1年的自然進展為0.81D，0.05%、0.025%和0.01%組別的3年眼軸總增加值分別為0.40mm、0.74mm和0.89mm。

在第3年停藥組中，0.05%、0.025%和0.01%組別3年累積近視增長分別為1.15D、1.47D和1.81D，3年眼軸總增加值分別為0.70mm、0.82mm和0.98mm。通過對照可知，在為期3年的研究中，0.05%阿托品效果最佳，其療效是0.01%阿托品的兩倍多。

2.3 第三階段等效球鏡及眼軸的增長值存在明顯差異

繼續(xù)治療亞組（0.05%、0.025%和0.01%阿托品治療）兒童的平均近視度數(shù)進展分別為-0.28±0.42D、-0.35±0.37D和-0.38±0.49D，而各自的眼軸增長分別為0.17±0.14mm、0.20±0.15mm和0.24±0.18mm。

停止治療組的兒童根據(jù)前兩年使用的阿托品濃度，分為0.05%、0.025%和0.01%阿托品治療亞組，其平均近視度數(shù)進展分別為-0.68±0.49D、-0.57±0.38D和-0.56±0.40D，對應的眼軸增長分別為0.33±0.17mm、0.29±0.14mm和0.29±0.15mm。

安慰劑組第1年使用安慰劑，第2～3年改用0.05%阿托品，因此比0.025%和0.01%阿托品組別的近視防控效果更好。

2.4 連續(xù)2年治療后，兒童停藥年齡越大，反彈效應越小

第二階段結(jié)束后，停藥后0.05%阿托品組出現(xiàn)小幅反彈（亞組間差異0.40D），度數(shù)和眼軸增長都高于既往趨勢，另外0.025%（亞組間差異0.22D）和0.01%（亞組間差異0.18D）阿托品組反彈不明顯。從臨床角度來看，3個低濃度阿托品組（0.05%、0.025%和0.01%）之間的反彈效應差異均較小，所有阿托品濃度組均表現(xiàn)出良好的耐受性，停藥后瞳孔大小和調(diào)節(jié)幅度恢復到基線水平。研究建議，使用較高濃度阿托品的兒童，在停止治療時采用濃度逐漸遞減的策略，并且在年齡較大、近視進展減緩時停止治療，可減輕反彈效應。

2.5 國內(nèi)推薦0.01%低濃度阿托品治療，可聯(lián)合其他近視防控手段

阿托品治療近視，濃度越高效果越好，但副作用也相應增加。LAMP研究在中國香港地區(qū)進行，目前國內(nèi)大陸地區(qū)正規(guī)渠道可獲取的阿托品產(chǎn)品只有1%阿托品凝膠及0.01%阿托品滴眼液，因此，臨床更推薦使用0.01%阿托品滴眼液。

研究數(shù)據(jù)顯示，近視后兒童單用低濃度阿托品治療存在不足，0.01%阿托品連續(xù)用3年，度數(shù)增長181度，眼軸增加0.98mm，與專家共識提到的眼軸年均增長值0.11～0.18mm[4]相比，眼軸增長值仍偏多，并且這些孩子每天均進行了2小時的戶外活動。單用低濃度阿托品治療，雖然比不用阿托品治療控制療效好，但仍無法滿足我國近視低齡化、快速增長的防控需求、兒童近視防控需結(jié)合臨床實際情況，聯(lián)合其他近視防控手段。

3 總結(jié)

LAMP研究的3期結(jié)果顯示，連續(xù)2年治療后，第3年繼續(xù)使用3種低濃度阿托品（0.05%，0.025%，和0.01%）比停止治療具有更好的療效，近視控制效果更好。阿托品濃度越高，停止治療時年齡越小，反彈效應越大，但是反彈效應的差異很小。堅持用藥、年齡較大的兒童在近視發(fā)展放緩時，停藥反彈越少。目前，臨床已經(jīng)有推薦阿托品持續(xù)治療至青春期晚期的案例。

使用阿托品進行近視防控必須明晰停止治療后反彈效應，以評估長期療效和確定最佳濃度。所有濃度的阿托品都有良好的耐受性，對視力相關(guān)的生活質(zhì)量無明顯的不良影響，近視進展＞0.50D的兒童停藥后可以重新開始進行低濃度阿托品治療。

參考文獻

[1] Yam JC，Zhang XJ，Zhang Y，et al.Three-Year Clinical Trial of Low-Concentration Atropine for Myopia Progression（LAMP）Study：Continued Versus Washout：Phase 3 Report.Ophthalmology.2022.129（3）：308-321.

[2] Li FF，Zhang Y，Zhang X，et al.Age Effect on Treatment Responses to 0.05%，0.025%，and 0.01% Atropine：Low-Concentration Atropine for Myopia Progression Study.Ophthalmology.2021.128（8）：1180-1187.

[3] Chia A，Chua WH，Cheung YB，et al.Atropine for the treatment of childhood myopia：safety and efficacy of 0.5%，0.1%，and 0.01% doses（Atropine for the Treatment of Myopia 2）.Ophthalmology.2012.119（2）：347-54.

[4] 中華預防醫(yī)學會公共衛(wèi)生眼科分會.中國學齡兒童眼球遠視儲備、眼軸長度、角膜曲率參考區(qū)間及相關(guān)遺傳因素專家共識（2022年）.中華眼科雜志.2022.58（02）：96-102.

作者單位：上海普瑞眼科醫(yī)院