許阡，成九梅

彌漫性子宮平滑肌瘤?。╠iffuse uterine leiomyomatosis，DUL）是一種罕見的良性子宮平滑肌腫瘤，由Murray 和Glynn 于1924 年首次報道，被描述為“子宮完全性纖維肌瘤病”，1979 年由Lapan 和Solomon 正式命名為DUL[1]。該病通常發(fā)病于育齡女性，表現(xiàn)為子宮肌層彌漫性分布無法計數(shù)的肌瘤樣結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑常小于3 cm，導(dǎo)致子宮彌漫性增大，引起月經(jīng)過多、嚴(yán)重貧血和不孕等癥狀[2]。因其早期診斷率低，術(shù)前常被誤診為多發(fā)性子宮平滑肌瘤或子宮腺肌病[1,3]。目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，全子宮切除是此病的最終治療方法，但鑒于絕大多數(shù)患者有生育要求，保留生育能力的治療與選擇是目前該病治療的重點及難點[4]。本文總結(jié)了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院（我院）收治的33 例DUL 患者的臨床資料并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期為該病的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2009 年1 月—2022 年10 月我院收治的33 例DUL 患者的臨床資料，所有患者病歷資料完整。

1.2 研究方法收集33 例患者的一般資料（年齡、既往手術(shù)史）、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、手術(shù)方式、術(shù)中探查情況、術(shù)后石蠟病理和免疫組織化學(xué)結(jié)果及預(yù)后，對這些資料進(jìn)行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法由于病例數(shù)較少，主要為描述性分析。正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，定性資料用例數(shù)（百分比）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況33 例DUL 患者的年齡24～52 歲，平均年齡（38.4±6.9）歲，僅1 例已絕經(jīng)。16 例（48.5%）患者既往有子宮肌瘤剔除術(shù)史（其中6 例患者有2 次或2 次以上肌瘤剔除術(shù)史），其中13 例患者既往為多發(fā)子宮肌瘤剔除，最多共剔除61 枚肌瘤結(jié)節(jié)。14 例（42.4%）患者術(shù)前予促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激動劑治療，共3～6 個療程，子宮和DUL 結(jié)節(jié)均較前縮小。

2.2 臨床表現(xiàn)33 例患者中，19 例（57.6%）主要表現(xiàn)為月經(jīng)量增多（其中15 例伴貧血，血紅蛋白最低43 g/L）。7 例（21.2%）表現(xiàn)為尿頻或下腹脹痛，另7例（21.2%）無明顯癥狀，僅為查體發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤逐漸增大就診。

2.3 影像學(xué)檢查33 例患者均行盆腔超聲檢查，均提示多發(fā)子宮肌瘤，其中15 例（45.5%）提示子宮肌壁間布滿大小不等的低回聲結(jié)節(jié)或彌漫性分布的多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)（2 例提示結(jié)節(jié)間相互融合，界限不清）。7 例行盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）增強(qiáng)檢查，均提示子宮多發(fā)大小不等的結(jié)節(jié)或團(tuán)塊影，結(jié)節(jié)呈等T1、等或稍長T2 信號，不均勻明顯強(qiáng)化，其中3 例提示子宮肌層彌漫分布多發(fā)大小不等的類圓形結(jié)節(jié)及團(tuán)塊影（1 例提示結(jié)節(jié)緊密排列，界限不清，正常子宮肌層幾乎不可見）。

2.4 術(shù)中探查及手術(shù)方式33 例患者均行手術(shù)治療，其中30 例（90.9%）行開腹或腹腔鏡手術(shù)者中19例行全子宮切除術(shù)，11 例有生育要求者行開腹子宮肌瘤剔除術(shù)；另3 例有生育要求者僅行宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)。30 例行開腹或腹腔鏡手術(shù)的患者術(shù)中見：子宮增大如孕10～24 周不等，子宮四壁可見彌漫分布粟粒樣微小結(jié)節(jié)，無法計數(shù)，部分子宮肌層呈砂礫樣改變；DUL 結(jié)節(jié)直徑大小不一，最小為1～2 mm，結(jié)節(jié)直徑常小于3 cm，部分肌瘤結(jié)節(jié)亦可融合成團(tuán)。剔除DUL 結(jié)節(jié)過程中，可見子宮肌壁被粟粒狀肌瘤結(jié)節(jié)所代替，失去正常肌層結(jié)構(gòu)。肌瘤邊界不清，可呈融合狀，質(zhì)中，有彈性，無明顯假包膜，術(shù)中剔除肌瘤從數(shù)十枚至113 枚不等。另3 例患者行宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)，術(shù)中見宮腔形態(tài)失常，黏膜層凹凸不平，遍布肌瘤樣占位，似鵝卵石樣改變，切除肌瘤結(jié)節(jié)18～52 個不等。

2.5 術(shù)后病理33 例患者術(shù)后病理及免疫組織化學(xué)檢查均提示平滑肌瘤，部分肌瘤組織與周圍肌層融合或交叉，界限不清，部分細(xì)胞生長較活躍，其中6 例（18.2%）提示部分平滑肌瘤富于細(xì)胞。

2.6 隨訪14 例有生育要求的患者行開腹子宮肌瘤剔除術(shù)或?qū)m腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)，其中2 例失訪，余12 例隨訪時間1～111 個月，平均隨訪（67.8±36.3）個月。3 例患者自然妊娠：其中1 例自然妊娠2 次均成功分娩，第1 次為開腹肌瘤剔除術(shù)后2 年，孕38周因瘢痕子宮行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)中娩出胎盤后子宮收縮欠佳，予藥物促進(jìn)宮縮，出血1 000 mL，第2 次自然妊娠為開腹肌瘤剔除術(shù)后5 年，孕39 周行剖宮產(chǎn)，胎盤娩出后子宮收縮欠佳，予藥物促進(jìn)宮縮并宮腔填紗，出血800 mL；1 例患者行開腹子宮肌瘤剔除術(shù)后2 年自然妊娠，孕期平順，成功分娩；另1 例患者開腹肌瘤剔除術(shù)后2 年自然妊娠，但停經(jīng)77 d 因?qū)m角妊娠行清宮術(shù)。

3 討論

3.1 DUL 的發(fā)病機(jī)制DUL 的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，其機(jī)制可能涉及染色體異常、性激素失調(diào)等多種因素。約40%～50%的子宮肌瘤患者中可能存在染色體異常，其中X 染色體的介體復(fù)合物亞基12（mediator complex subunit 12，MED12）突變可能是主要的驅(qū)動因素[5]。而DUL 作為子宮肌瘤的一種特殊類型，其發(fā)生亦可能與X 染色體異常相關(guān)。目前研究認(rèn)為DUL 同一肌瘤結(jié)節(jié)中的細(xì)胞X 染色體失活模式相同，考慮同一肌瘤結(jié)節(jié)內(nèi)細(xì)胞均為單克隆起源[6]。但不同肌瘤結(jié)節(jié)中的細(xì)胞具有不同的X 染色體失活模式，考慮是多克隆起源[1]。這也側(cè)面佐證了DUL 是一種良性疾病，而非同一個肌瘤病灶侵襲或播散形成。但驅(qū)動X 染色體失活的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。DUL 的生長亦可能是性激素依賴性的。有研究發(fā)現(xiàn)，孕激素受體（progesterone receptor，PR）在DUL病灶中的表達(dá)顯著高于周圍正常子宮肌層，雌激素受體（estrogen receptor，ER）卻與鄰近肌層無明顯差異[1]。

3.2 DUL 的臨床特點DUL 典型的臨床特征為月經(jīng)量過多和不孕[4,7]。與普通子宮肌瘤相比，因DUL結(jié)節(jié)引起子宮內(nèi)膜靜脈叢充血擴(kuò)張、肌層病變導(dǎo)致血管網(wǎng)完全變形、大量病灶導(dǎo)致子宮內(nèi)膜面積增加，扭曲宮腔，月經(jīng)量過多程度較重，更易引起中重度貧血[8]。DUL 多見于育齡期女性，其粟粒狀黏膜下肌瘤改變宮腔形態(tài)，因此常導(dǎo)致不孕，有生育要求的DUL女性約80%患有不孕癥[9]。即使患者可自然妊娠，DUL 肌壁間多發(fā)肌瘤結(jié)節(jié)的局部壓迫作用，肌壁間大量結(jié)節(jié)限制妊娠期子宮的擴(kuò)張，甚至導(dǎo)致胎兒、胎盤血流中斷，以致子宮肌層敏感性增加，導(dǎo)致流產(chǎn)甚至子宮破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥[7,10]。本研究中患者臨床表現(xiàn)與文獻(xiàn)相符，19 例（57.6%）患者主要表現(xiàn)為月經(jīng)量增多，其中血紅蛋白最低43 g/L，9 例患者術(shù)后隨診仍存在不孕，另1 例患者宮角妊娠導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局。

3.3 DUL 的診斷與鑒別診斷DUL 目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷需結(jié)合病史、影像學(xué)檢查（尤其是盆腔MRI）及術(shù)中探查、病理學(xué)結(jié)果綜合評估[8,11]。超聲作為DUL 首選檢查方式，早期表現(xiàn)與子宮肌瘤相似，缺乏特異性[1]。MRI 是術(shù)前診斷DUL 的推薦檢查，其軟組織分辨率高，有助于早期識別和評估。MRI 中DUL 表現(xiàn)為子宮呈對稱性增大，肌壁間及宮腔彌漫分布肌瘤結(jié)節(jié)，部分可融合，似鵝卵石樣改變[1,12]。術(shù)中探查可見子宮肌層彌漫增厚，數(shù)十或數(shù)百個小肌瘤彌漫遍布于子宮肌壁間或?qū)m腔，直徑多小于3 cm，但鄰近肌瘤結(jié)節(jié)融合后亦可出現(xiàn)較大直徑的結(jié)節(jié)[1,13]。其顯微鏡下特征為彌漫性平滑肌瘤結(jié)節(jié)增生，肌束致密，細(xì)胞邊界不清，可與周圍正常肌層融合，每10 個高倍視野下核分裂象多小于3 個，部分結(jié)節(jié)的平滑肌富于細(xì)胞[2,6]。本研究33 例患者中，其中15 例超聲提示子宮肌壁間布滿大小不等的低回聲結(jié)節(jié)或多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)呈彌漫性分布，對于上述患者，尤其是臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量明顯增多、特別合并重度貧血的患者，或除外其他原因的不孕患者，需警惕DUL 的可能，并加查盆腔MRI，如MRI 表現(xiàn)為典型的肌壁間及宮腔彌漫分布肌瘤結(jié)節(jié)，此時需擬診DUL，術(shù)中進(jìn)一步確診。但由于其發(fā)生罕見，對其認(rèn)識不足，本研究中僅7 例行盆腔MRI 且檢出率不高。后續(xù)需加大對此疾病的認(rèn)知，提高術(shù)前診斷率。

DUL 需與多發(fā)子宮肌瘤、彌漫性子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤等疾病相鑒別[6]。多發(fā)性子宮肌瘤與DUL 主要依靠術(shù)中探查鑒別。多發(fā)子宮肌瘤的子宮增大不均勻，肌瘤的包膜完整，界限清晰，且肌瘤結(jié)節(jié)的分布呈局限性，使子宮呈不規(guī)則凸起和增大。而DUL 則表現(xiàn)為肌瘤結(jié)節(jié)彌漫分布整個肌層，肌瘤結(jié)節(jié)數(shù)不勝數(shù)，整個子宮均勻?qū)ΨQ受累，子宮對稱性增大，且肌瘤的結(jié)節(jié)界限多不明確，與周圍肌層可有融合或交叉，肌瘤結(jié)節(jié)間也可彼此融合[6,8]。彌漫性子宮腺肌病也可表現(xiàn)為子宮增大，多為球形增大，超聲在子宮肌層見廣泛不均質(zhì)點線狀回聲，最終明確鑒別需依據(jù)組織病理學(xué)，DUL 的結(jié)節(jié)顯微鏡下為典型的、均勻分布的、不伴細(xì)胞異型性的平滑肌細(xì)胞，而彌漫性子宮腺肌病的肌層內(nèi)可見子宮內(nèi)膜的腺體和間質(zhì)，肌層細(xì)胞反應(yīng)性增生和肥大[6,14-15]。子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的結(jié)節(jié)界限常不明確，向子宮肌層侵入，呈舌狀浸潤性生長或結(jié)節(jié)相互融合，也表現(xiàn)為息肉樣腫塊，切面常為棕褐色或黃白色的肉樣質(zhì)軟結(jié)節(jié)，鏡下常表現(xiàn)為橢圓形或梭形細(xì)胞核的小腫瘤細(xì)胞，分布在小動脈樣血管周圍，免疫組織化學(xué)檢查表現(xiàn)為CD10陽性，可與DUL 鑒別[16]。

3.4 DUL 的治療與預(yù)后鑒于DUL 患者平滑肌瘤結(jié)節(jié)的彌漫性，子宮切除術(shù)是治愈此病最有效的方法，切除不完全有復(fù)發(fā)的風(fēng)險[12]。但是DUL 患者絕大多數(shù)處于育齡期，如何保留生育能力是目前治療研究的重點及難點，其治療主要包括：藥物治療、宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)、經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)、子宮動脈栓塞術(shù)（uterine artery embolization，UAE）和高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）消融[1]。

3.4.1 藥物治療 應(yīng)用GnRH 激動劑是DUL 藥物治療中最常見的一種治療方式。Purohit 等[17]報道了1 例25 歲DUL 患者，僅予3 個療程的GnRH 激動劑治療后，子宮縮小到幾乎正常大小，繼續(xù)治療3 個療程后停藥，恢復(fù)的第1 個月經(jīng)周期即自然受孕。但GnRH 激動劑一旦停止且月經(jīng)復(fù)潮，DUL 結(jié)節(jié)可繼續(xù)生長，其癥狀會復(fù)發(fā)，因此藥物治療多用于術(shù)前預(yù)處理，術(shù)前常給予3～6 個月GnRH 激動劑治療，使子宮和DUL 結(jié)節(jié)縮小，降低手術(shù)難度和術(shù)中出血量[2,6]。本研究中14 例患者術(shù)前予GnRH 激動劑治療，子宮及DUL 結(jié)節(jié)大小均較前縮小，與文獻(xiàn)相符。

3.4.2 宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù) 宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)是保留生育功能DUL 患者的有效治療方法之一[6]。宮腔鏡僅切除黏膜下肌瘤，保留了子宮肌層的完整性和連貫性，最大程度地恢復(fù)宮腔正常形態(tài)，可明顯改善術(shù)后生育能力[18]。對于有生育要求且子宮肌壁間無較大肌瘤結(jié)節(jié)的DUL 患者，更適用于宮腔鏡手術(shù)。宮腔鏡冷刀系統(tǒng)可能更適用于DUL 患者。該系統(tǒng)可避免使用電熱器械損傷肌瘤表面子宮內(nèi)膜，鈍性分離黏膜下肌瘤的包膜，可減少術(shù)后子宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）發(fā)病率至4%[19]。Zhao 等[4]使用此方法治療了8 例DUL 患者，術(shù)后7例患者成功妊娠，妊娠率高達(dá)87.5%。

3.4.3 經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù) 經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)是最常用的保守治療方法，能盡可能地切除黏膜下及肌壁間的肌瘤，且縫合牢固，術(shù)前推薦使用GnRH激動劑治療[1]。但傳統(tǒng)的子宮肌瘤剔除術(shù)存在術(shù)中出血多、術(shù)后IUA、術(shù)后復(fù)發(fā)率高等問題[1,7,13]。新型子宮肌瘤剔除術(shù)可能更適用于DUL 患者[6]。其要點是縱行切開子宮將其分為左右兩部分，每部分再切分為漿膜層及黏膜層，從所有切口中盡可能多地切除DUL 結(jié)節(jié)，恢復(fù)正常解剖結(jié)構(gòu)。Otsubo 等[7]進(jìn)行了新型子宮肌瘤剔除術(shù)，經(jīng)該手術(shù)后患者成功自然受孕，孕35 周先兆早產(chǎn)，為預(yù)防子宮破裂行剖宮產(chǎn)術(shù)。

3.4.4 UAE UAE 是避免子宮切除的一種有效的替代方法，可有效縮小子宮體積，減輕患者癥狀，并減少卵巢功能損傷[12]。對于有生育要求的患者，UAE 的應(yīng)用尚有爭議[20]。IUA 是公認(rèn)的UAE 并發(fā)癥，IUA 的發(fā)病率可達(dá)10.2%～14.0%，使生育率降低[19]。鑒于DUL 病例罕見，尚需進(jìn)一步研究證實UAE 對DUL患者妊娠結(jié)局的影響。

3.4.5 HIFU 消融 HIFU 消融亦是DUL 患者保守治療的方法之一，可縮小子宮體積及減少月經(jīng)量[20]。Zhang 等[3]應(yīng)用HIFU 成功治療了8 例DUL 患者，治療3～8 個月后子宮體積平均縮小了67.6%，血紅蛋白亦恢復(fù)正常。但此8 例患者均無HIFU 消融術(shù)后妊娠結(jié)局的分析。目前已證實HIFU 消融對于DUL患者應(yīng)用的有效性和安全性，但其對妊娠結(jié)局的影響仍需長期觀察及研究。

本研究33 例患者中19 例無生育要求，行徹底的子宮切除術(shù)。另14 例患者有生育要求，行經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)或?qū)m腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)，術(shù)后3 例患者自然妊娠，后續(xù)需對上述患者進(jìn)一步隨訪，統(tǒng)計術(shù)后妊娠率及活產(chǎn)率。此外，本研究中DUL 患者未采用UAE 和HIFU 消融的治療方式，后續(xù)可開展相關(guān)前瞻性研究，以進(jìn)一步證實二者的有效性及對生育結(jié)局的影響。

綜上，DUL 是一種罕見的良性疾病，其早期診斷率低，易誤診為多發(fā)性子宮肌瘤，臨床醫(yī)生需提高對該病的認(rèn)識。對于術(shù)前超聲檢查提示肌壁間布滿肌瘤結(jié)節(jié)，且伴月經(jīng)量明顯增多，尤其是合并重度貧血時，或伴除外其他原因的不孕時，需加查MRI，若MRI 表現(xiàn)為典型的肌壁間或?qū)m腔彌漫分布肌瘤結(jié)節(jié)，術(shù)前需擬診DUL。手術(shù)是主要的治療方法，術(shù)前可行GnRH 激動劑治療，縮小子宮及DUL 結(jié)節(jié)大小，降低手術(shù)難度及出血風(fēng)險。無生育要求的患者，推薦行全子宮切除術(shù)。對于有生育要求的患者，可行經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)或?qū)m腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)，已證實術(shù)后有妊娠的可能，UAE 及HIFU 消融治療后的妊娠率仍需進(jìn)一步研究。