劉君君，張玲，劉義

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指有活性的子宮內(nèi)膜細(xì)胞種植在子宮內(nèi)膜以外的位置而形成的一種常見婦科疾病。EMs 的病理過程與腫瘤相似，病灶可以逃避免疫監(jiān)視異位種植，并在局部增殖、遷移和侵襲，但其并不具有腫瘤的無限增殖、全身轉(zhuǎn)移等惡性特征。葡萄糖代謝重編程被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的標(biāo)志，其發(fā)生主要是由于糖酵解途徑的關(guān)鍵酶表達發(fā)生了改變[1]。EMs 患者異位病灶中也存在葡萄糖代謝重編程現(xiàn)象[2]，表現(xiàn)為有氧糖酵解（aerobic glycolysis）增強，即葡萄糖攝取增加及乳酸產(chǎn)生增加；同時線粒體氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）受到抑制，活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生減少。葡萄糖代謝重編程不僅能促進EMs 的發(fā)生發(fā)展，還與EMs 病灶中巨噬細(xì)胞極化有關(guān)[3]。與葡萄糖代謝重編程相關(guān)的卵細(xì)胞質(zhì)量下降和子宮內(nèi)膜容受性受損是導(dǎo)致EMs 患者不孕的原因[4]。因此，葡萄糖代謝重編程在EMs 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，本文對葡萄糖代謝重編程在EMs 中的研究進展進行綜述，為深入了解EMs 的發(fā)病機制和EMs 的臨床治療提供策略。

1 葡萄糖代謝重編程概述

正常細(xì)胞在有氧條件下通過呼吸作用，即三羧酸循環(huán)/氧化磷酸化產(chǎn)生腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），在缺氧條件下通過糖酵解產(chǎn)能。但是腫瘤細(xì)胞即使在有氧情況下也通過糖酵解產(chǎn)生ATP，即有氧糖酵解，這一過程稱為葡萄糖代謝重編程，又稱為瓦爾堡效應(yīng)（Warburg effect）[5]。腫瘤細(xì)胞傾向于有氧糖酵解的原因可能是為了減輕氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS 對細(xì)胞造成的損傷，同時有氧糖酵解過程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物也可作為其他生物大分子合成的前體[6]。腫瘤細(xì)胞的葡萄糖代謝重編程受磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/Akt/mTOR）信號通路、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）以及癌基因和抑癌基因等調(diào)控[1]。同時，腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸也與腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的葡萄糖代謝重編程有關(guān)[7]。

除腫瘤外，葡萄糖代謝重編程在非腫瘤疾病[神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨骼疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病及新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）等]中也廣泛存在，如：小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖代謝重編程參與阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展[8]；人體破骨細(xì)胞的葡萄糖代謝重編程參與骨質(zhì)疏松、骨轉(zhuǎn)移、炎癥性骨侵蝕等病理過程[9]；葡萄糖代謝重編程介導(dǎo)的腎纖維化促進慢性腎臟疾病的病情發(fā)展[10]；冠狀動脈性心臟病中動脈粥樣硬化斑塊的形成與巨噬細(xì)胞的葡萄糖代謝重編程密切相關(guān)[11]。值得一提的是，關(guān)于COVID-19 的研究發(fā)現(xiàn)了病毒感染的細(xì)胞也出現(xiàn)葡萄糖代謝的顯著變化，因此阻斷被感染細(xì)胞的葡萄糖代謝重編程以對抗病毒復(fù)制將為COVID-19 的治療提供可能[12]。由此可見，由于葡萄糖代謝重編程在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，針對葡萄糖代謝重編程的研究為疾病的治療提供了前景。

EMs 中的葡萄糖代謝重編程現(xiàn)象已被證實，近幾年的研究集中于EMs 病灶中葡萄糖代謝重編程的分子機制，一些藥物可通過調(diào)控糖酵解抑制EMs的發(fā)生發(fā)展，靶向糖酵解通路中關(guān)鍵分子的藥物有望用于EMs 治療的新方案。

2 EMs 與葡萄糖代謝重編程

2.1 EMs 病灶中氧化磷酸化向有氧糖酵解轉(zhuǎn)變總的來說，EMs 病灶中的葡萄糖代謝重編程表現(xiàn)為氧化磷酸化向有氧糖酵解的轉(zhuǎn)變。研究證實，EMs 異位病灶中細(xì)胞葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生增加，同時氧化磷酸化過程及ROS 產(chǎn)生受到抑制[13]。有氧糖酵解途徑由葡萄糖攝取開始，以產(chǎn)生乳酸結(jié)束。葡萄糖攝取增加、乳酸產(chǎn)生增加、ROS 產(chǎn)生減少是EMs 病灶中葡萄糖代謝重編程的三大特征性表現(xiàn)。

2.1.1 葡萄糖攝取增加 EMs 患者的異位內(nèi)膜細(xì)胞葡萄糖攝取增加，表明細(xì)胞內(nèi)的有氧糖酵解高速進行。葡萄糖轉(zhuǎn)運體（glucose transporter，GLUT）作為細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，其表達水平影響細(xì)胞的葡萄糖攝取。與正常女性的子宮內(nèi)膜相比，GLUT3在EMs 患者異位內(nèi)膜組織中的表達顯著升高；EMs患者的異位組織中亦可以觀察到GLUT1 高表達；此外，在同一EMs 患者的配對異位和在位子宮內(nèi)膜中，異位內(nèi)膜GLUT3、GLUT4 和GLUT5 的表達量明顯高于在位內(nèi)膜[14]。更多研究發(fā)現(xiàn)，腹膜型EMs 患者的腹膜液中轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平高于無EMs 女性，提取腹膜型EMs 患者異位病灶中的腹膜間皮細(xì)胞（peritoneal mesothelial cells，PMC）后，在PMC 培養(yǎng)基中加入TGF-β1 培養(yǎng)可提高GLUT1 的表達水平[2]，提示GLUT1 受TGF-β1 調(diào)控。在治療方面，目前已有研究證實在大鼠EMs 模型中，阿托伐他?。╝torvastatin）和白藜蘆醇（resveratrol）能夠抑制異位病灶的生長，其機制可能是通過抑制GLUT1 和GLUT3 的表達從而降低大鼠異位病灶中的糖酵解水平[15]。用桂枝茯苓膠囊治療EMs 模型大鼠可以顯著降低大鼠異位病灶中TGF-β1 和GLUT4 的表達，從而影響其糖酵解[16]。因此，通過抑制GLUT 介導(dǎo)的葡萄糖攝取而抑制糖酵解為EMs 的治療提供了新思路。

2.1.2 乳酸產(chǎn)生增加 EMs 患者的腹膜液和異位內(nèi)膜中乳酸水平均升高[2，13]，提示EMs 患者病灶中存在乳酸堆積。導(dǎo)致乳酸產(chǎn)生增加的一個重要原因是乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）水平增加。LDHA 在異位內(nèi)膜和原代異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（ectopic endometrial stromal cells，EcESC）中的表達均顯著高于正常內(nèi)膜，TGF-β1 亦可以調(diào)控LDHA表達[2，17]。在腫瘤細(xì)胞中，LDHA 能夠促進腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并與血管生成相關(guān)，是抗癌藥物設(shè)計的可行靶點[18]。除此之外，丙酮酸脫氫酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1，PDK1）是使葡萄糖代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒獾年P(guān)鍵開關(guān)，EMs 病灶中PDK1 表達增加也是導(dǎo)致乳酸產(chǎn)生增加的重要原因[19]。研究證實，PDK1 抑制劑二氯乙酸（dichloroacetate）可以抑制EMs 患者異位病灶中EcESC 和PMC 的乳酸生成[19-20]。在小鼠EMs 模型中，口服二氯乙酸可降低小鼠腹膜液中的乳酸水平，減小EMs 病灶體積[20]，提示二氯乙酸具有抑制EMs病灶發(fā)生發(fā)展的作用。綜上，EMs 患者異位病灶中的乳酸堆積是葡萄糖代謝重編程的重要特征，LDHA和PDK1 可作為調(diào)控EMs 葡萄糖代謝重編程的關(guān)鍵靶點。

2.1.3 ROS 產(chǎn)生減少 EMs 病灶中發(fā)生的葡萄糖代謝重編程表現(xiàn)為氧化磷酸化向有氧糖酵解的轉(zhuǎn)變，這一過程抑制了氧化磷酸化過程中ROS 的形成。ROS 是氧化磷酸化產(chǎn)生ATP 過程中的副產(chǎn)物，其會損傷線粒體DNA，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，克服線粒體ROS引起的氧化損傷可能是子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞存活的關(guān)鍵。EMs 異位病灶細(xì)胞通過LDHA 和PDK1 等關(guān)鍵分子調(diào)控氧化磷酸化向有氧糖酵解轉(zhuǎn)換，抑制線粒體代謝中ROS 的產(chǎn)生，提示葡萄糖代謝重編程是EMs 異位病灶的適應(yīng)性改變[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在EMs 異位病灶中線粒體代謝途徑的生物合成減少，提示線粒體中的代謝活動減弱[22]，這表明EMs 具有與腫瘤發(fā)生葡萄糖代謝重編程相似的原因，即傾向于有氧糖酵解而不是氧化磷酸化，從而避免ROS 產(chǎn)生過多引起的細(xì)胞死亡。尋找使EMs 異位病灶細(xì)胞氧化磷酸化正常的策略，以激活ROS 產(chǎn)生從而誘導(dǎo)異位細(xì)胞死亡，或能成為治療EMs 的新方法。

2.2 葡萄糖代謝重編程促進EMs 發(fā)生發(fā)展有氧糖酵解為EMs 異位病灶中的細(xì)胞提供能量，促進異位病灶的建立和發(fā)展。研究表明，有氧糖酵解中的若干關(guān)鍵分子上調(diào)均具有促進EMs 發(fā)生發(fā)展的作用。首先，糖酵解關(guān)鍵酶LDHA 和PDK1 表達增加可以抑制人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞系（human endometrial stromal cells，HESC）的凋亡，促進異位病灶生長[17，19]。核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）可誘導(dǎo)丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2）表達，促進異位子宮內(nèi)膜組織存活。相反，肉桂酸（cinnamic acid）可通過抑制PKM2 的轉(zhuǎn)錄，抑制EcESC（從EMs 患者的異位病灶中提取的原代子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞，具有有限的傳代能力）的增殖、遷移和侵襲，從而抑制EMs 的發(fā)生發(fā)展[23]。除此之外，己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）和6-磷酸果糖-2 激酶/果糖-2,6-二磷酸酶（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase，PFKFB）的上調(diào)同樣能夠促進HESC 增殖、遷移和侵襲[24]，PFKFB3 受熱休克因子1（heat shock factor 1，HSF1）調(diào)控[25]；而PFKFB4 可被癌基因PIM2 磷酸化激活[26]。HK2 抑制劑2-脫氧葡萄糖（2-DG）和3-溴丙酮酸（3-BP）能夠抑制小鼠EMs 異位病灶生長，提示HK2 抑制劑或許也可在EMs 的治療中發(fā)揮重要作用。綜上，葡萄糖代謝重編程中的若干關(guān)鍵酶協(xié)同作用，共同促進EMs 異位病灶的種植和生長，推動EMs 的疾病進展，糖酵解關(guān)鍵酶的抑制劑對EMs 的治療作用前景廣闊。值得思考的是，目前關(guān)于EMs 中減弱的氧化磷酸化的具體研究仍然匱乏，線粒體代謝中關(guān)鍵分子如何發(fā)揮作用還有待進一步研究。

2.3 葡萄糖代謝重編程促進巨噬細(xì)胞極化EMs異位病灶中免疫微環(huán)境的改變是促進異位病灶建立與發(fā)展的另一關(guān)鍵因素，其中巨噬細(xì)胞的改變具有重要意義。巨噬細(xì)胞根據(jù)其作用分為具有促炎活性的M1 型和發(fā)揮抗炎作用的M2 型。異位病灶中的M1 型巨噬細(xì)胞在EMs 發(fā)展過程中逐漸減少，而M2 型巨噬細(xì)胞的比例逐漸增多，并最終占據(jù)主導(dǎo)位置[27-28]。M2 型巨噬細(xì)胞具有抗炎、免疫抑制、促血管生成和神經(jīng)纖維生長等作用，促進異位病灶的種植和生長[29]。有研究將人子宮內(nèi)膜組織移植到免疫缺陷小鼠的模型中，發(fā)現(xiàn)異位病灶中巨噬細(xì)胞的表型隨著時間的推移從M1 型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2 型[30]。因此，巨噬細(xì)胞從M1 型向M2 型極化是EMs 發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要的病理生理過程。EMs 患者的EcESC 發(fā)生葡萄糖代謝重編程導(dǎo)致病灶中乳酸堆積，最近Gou 等[31]通過在巨噬細(xì)胞培養(yǎng)液中加入EcESC 培養(yǎng)上清液、乳酸和糖酵解抑制劑2-DG，發(fā)現(xiàn)EcESC 分泌的乳酸顯著增加了M2 型巨噬細(xì)胞標(biāo)記物的表達，提示EcESC 的葡萄糖代謝重編程能夠驅(qū)動病灶中巨噬細(xì)胞向M2 型極化。

除了子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖代謝重編程能夠影響巨噬細(xì)胞極化外，巨噬細(xì)胞的極化也建立在自身葡萄糖代謝重編程的基礎(chǔ)之上。巨噬細(xì)胞極化相關(guān)的葡萄糖代謝重編程研究大多集中于腫瘤學(xué)領(lǐng)域，EMs 中巨噬細(xì)胞自身葡萄糖代謝重編程的研究仍處于起步階段。就對腫瘤的研究來看，在M1 型巨噬細(xì)胞中，細(xì)胞代謝從線粒體氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒?，葡萄糖攝取和乳酸生成增加，放大了先天防御機制和免疫監(jiān)測；而在M2 型巨噬細(xì)胞中，氧化磷酸化是主要的代謝途徑，丙酮酸被運輸?shù)骄€粒體中并轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A[3]。因此，目前仍需研究EMs病灶中的巨噬細(xì)胞發(fā)生極化時，其自身是否存在葡萄糖代謝重編程以及具體機制，這將有助于對EMs異位病灶中免疫抑制的理解。

3 EMs 相關(guān)不孕與葡萄糖代謝重編程

不孕是嚴(yán)重影響EMs 患者身心健康的并發(fā)癥。EMs 通過影響卵細(xì)胞質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性影響母體妊娠并導(dǎo)致不良結(jié)局[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，與非EMs 患者相比，EMs 患者的顆粒細(xì)胞中有氧糖酵解增強，葡萄糖消耗和乳酸產(chǎn)生增加，糖酵解相關(guān)酶表達異常，提示EMs 患者的卵細(xì)胞質(zhì)量受損可能與顆粒細(xì)胞的葡萄糖代謝重編程有關(guān)[32]。除此之外，Pocate-Cheriet 等[33]對50 例EMs 患者和29 例輸卵管梗阻導(dǎo)致不孕癥患者的卵泡液樣本進行代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，EMs 患者的卵泡液中葡萄糖濃度降低，丙酮酸和乳酸濃度升高，這表明EMs 患者的卵泡環(huán)境中也存在線粒體氧化磷酸化向有氧糖酵解的轉(zhuǎn)變，卵泡液中的葡萄糖代謝重編程與卵母細(xì)胞生長發(fā)育的關(guān)系還有待進一步研究。

子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜允許胚胎黏附、侵入并誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)生蛻膜化等變化，最終植入內(nèi)膜的能力。良好的子宮內(nèi)膜狀態(tài)是成功妊娠的關(guān)鍵，而子宮內(nèi)膜容受性不佳會影響胚胎著床和發(fā)育，EMs 患者的子宮內(nèi)膜容受性受損是導(dǎo)致其不孕的重要原因之一[4]。在正常妊娠的早期，母體子宮通過有氧糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，促進胚胎著床[34]；蛻膜化過程中HIF-1α 和PKM2 表達上調(diào)，促進了蛻膜化細(xì)胞的有氧糖酵解[35]，提示子宮內(nèi)膜容受性的維持可能依賴于有氧糖酵解。然而目前缺乏EMs 患者子宮內(nèi)膜容受性的改變與有氧糖酵解間關(guān)系的研究，研究有氧糖酵解在EMs 患者子宮內(nèi)膜容受性的作用機制將為EMs 相關(guān)不孕提供更深的理解。

4 結(jié)語與展望

綜上所述，EMs 病灶中存在與腫瘤相似的葡萄糖代謝重編程，表現(xiàn)為線粒體氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒?，這一行為是異位內(nèi)膜組織為種植和生長而做出的適應(yīng)性改變。有氧糖酵解通過促進細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移等促進EMs 的發(fā)生發(fā)展，并在巨噬細(xì)胞極化導(dǎo)致的免疫抑制方面發(fā)揮重要作用。在EMs 相關(guān)不孕中，母體卵細(xì)胞質(zhì)量下降和子宮內(nèi)膜容受性受損與葡萄糖代謝重編程相關(guān)?；谝陨侠碚撘罁?jù)，研究葡萄糖代謝重編程將為EMs 疾病本身及其相關(guān)不孕提供新的干預(yù)靶點。事實上，隨著對“代謝重編程”這一概念相關(guān)研究的不斷深入，研究者們在腫瘤疾病中還發(fā)現(xiàn)了脂代謝重編程、氨基酸代謝重編程等其他代謝物的重編程，同時腫瘤細(xì)胞也并不是在所有階段、所有狀態(tài)下都處于有氧糖酵解占主導(dǎo)的狀態(tài)，在不同癌癥類型、發(fā)展階段和外部干預(yù)下，腫瘤細(xì)胞會根據(jù)情況在有氧糖酵解和氧化磷酸化之間發(fā)生轉(zhuǎn)換。遺憾的是在EMs 目前的研究中還僅限于對葡萄糖代謝重編程經(jīng)典途徑的研究，未來仍需研究EMs 病灶中更多代謝物的代謝重編程，為深入了解EMs 的發(fā)病機制和診療提供策略。當(dāng)然，隨著高通量測序、代謝組學(xué)、單細(xì)胞基因組學(xué)等新的科研技術(shù)的應(yīng)用，關(guān)于EMs 代謝重編程的研究也將更趨向于精準(zhǔn)化、多元化。相信在不久的將來，新的研究成果將造福更多的EMs 患者。