寇麗輝,宋殿榮,郭潔
多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育齡期女性常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病,約占無(wú)排卵性不孕的75%。負(fù)性情緒是指在生活中遇到的矛盾和挫折等生活問(wèn)題造成人們心理上的不良狀態(tài)。月經(jīng)不調(diào)、肥胖、多毛、痤瘡、不孕等癥狀及疾病嚴(yán)重影響了PCOS 患者的生活質(zhì)量和心理健康,使患者出現(xiàn)焦慮、抑郁、自卑、沮喪等負(fù)性情緒。負(fù)性情緒加重了PCOS 患者的內(nèi)分泌和代謝紊亂,造成不孕和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率增加。負(fù)性情緒與疾病互為因果,互相影響,最終形成惡性循環(huán)。不良的情緒在PCOS 的發(fā)生發(fā)展中都起到了重要作用,也會(huì)對(duì)生育功能和結(jié)局產(chǎn)生明顯的影響。本文綜述了負(fù)性情緒對(duì)PCOS 不孕癥的影響,以期為PCOS不孕癥患者的臨床治療提供新思路。
生殖是一個(gè)正常的生理功能,當(dāng)生殖過(guò)程發(fā)生障礙后,個(gè)體會(huì)承受巨大的心理壓力,從而產(chǎn)生各種負(fù)性情緒。Lin 等[1]的回顧性分析顯示,PCOS 患者焦慮、抑郁的發(fā)生率分別為26.1%和52.0%,而其中PCOS 不孕女性焦慮、抑郁的發(fā)生率分別為18.42%和70.19%。2019 年Basirat 等[2]比較了120 例PCOS不孕女性和122 例非PCOS 不孕女性的壓力、抑郁、性功能和述情障礙情況,結(jié)果顯示PCOS 不孕癥患者的壓力評(píng)分和述情障礙評(píng)分明顯高于非PCOS 不孕患者,同時(shí)PCOS 不孕女性還會(huì)并發(fā)乏力、失眠、心悸、氣促、出汗、顫抖和惡心等自主神經(jīng)功能紊亂和軀體癥狀。2020 年Basirat 等[3]又比較了135 例PCOS 不孕女性和122 例非PCOS 不孕女性在焦慮水平、壓力應(yīng)對(duì)方式、個(gè)性特征和社會(huì)適應(yīng)方面的差異,結(jié)果顯示PCOS 不孕癥患者的焦慮評(píng)分明顯高于非PCOS 患者。在長(zhǎng)期負(fù)性情緒的影響下,患者會(huì)出現(xiàn)否認(rèn)、憂慮、沮喪、強(qiáng)迫、恐懼、偏執(zhí)和疑病癥等人格特征,以及自尊、性滿足和性沖動(dòng)的喪失,對(duì)生活中其他活動(dòng)缺乏興趣,社交活動(dòng)發(fā)生障礙,人際關(guān)系緊張或淡漠,自尊心下降,挫折感、孤獨(dú)感、自卑感、負(fù)罪感增加,嚴(yán)重者會(huì)產(chǎn)生自殺意念。2020 年伊朗的一項(xiàng)對(duì)400 例不孕癥女性的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),PCOS 不孕女性表現(xiàn)出更明顯的敏感、抑郁、焦慮、強(qiáng)迫、偏執(zhí)和躁狂等負(fù)性情緒[4]。2021 年Naumova 等[5]的研究結(jié)果顯示,PCOS 不孕癥患者的抑郁、焦慮評(píng)分明顯高于輸卵管性不孕和男方因素不孕的患者,且存在性高潮和性滿足等性功能減退的表現(xiàn)。由此可見(jiàn),PCOS 不孕癥患者存在心理調(diào)節(jié)功能受損,表現(xiàn)出更明顯的抑郁、焦慮、緊張等負(fù)性情緒特征。
首先受PCOS 疾病的影響,PCOS 不孕癥患者承受了PCOS 和不孕癥的雙重壓力,肥胖、多毛、痤瘡和黑棘皮等外在體征的表現(xiàn)影響其對(duì)自身形象的接受程度,其次PCOS 易發(fā)生代謝綜合征、2 型糖尿病、子宮內(nèi)膜癌和心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥,即使妊娠,其發(fā)生流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、胎兒早產(chǎn)等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于普通女性,這些都使PCOS 女性遭受更多的精神損害,自卑、焦慮、抑郁和不安等負(fù)性情緒表現(xiàn)更多。
良好的人際關(guān)系及社會(huì)支持,尤其是來(lái)自家庭或配偶的支持,能緩解精神壓力,促進(jìn)身心健康。社會(huì)支持好者,在社會(huì)上得到人們的尊重和認(rèn)同,自我感覺(jué)良好,而社會(huì)支持差者往往因不孕更易受到他人的歧視和負(fù)性評(píng)價(jià),心理壓力增加,情緒低下。同時(shí)個(gè)體的性格特點(diǎn)也決定了面對(duì)壓力的應(yīng)對(duì)方式,從而影響情緒的反應(yīng)。偏執(zhí)、敏感的患者面對(duì)不孕問(wèn)題采取逃避、屈服及聽(tīng)天由命等應(yīng)對(duì)方式,更易產(chǎn)生焦慮、抑郁等負(fù)性情緒;而樂(lè)觀、自信、愛(ài)好廣泛的女性能夠以更多方式排解負(fù)性情緒,保持良好心態(tài)。年齡與女性的生育能力密切相關(guān),因此年齡越大的女性面臨的心理壓力也越大,也更容易產(chǎn)生焦慮等負(fù)性情緒。PCOS 不孕女性通常治療過(guò)程復(fù)雜,治療周期較長(zhǎng),而長(zhǎng)期的治療費(fèi)用必將給經(jīng)濟(jì)狀況差的患者帶來(lái)一定的心理壓力。同時(shí)受教育程度、居住地等也影響了PCOS 患者獲取疾病相關(guān)知識(shí)和治療方法的能力和機(jī)會(huì),也在一定程度上造成了負(fù)性情緒的產(chǎn)生。此外,睡眠與健康密切相關(guān),睡眠障礙可能會(huì)影響個(gè)體情緒調(diào)節(jié)能力,對(duì)情緒產(chǎn)生負(fù)面影響,成為抑郁、焦慮的潛在危險(xiǎn)因素??傊袊?guó)傳統(tǒng)文化、生育觀念、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、家庭及疾病本身等因素都對(duì)PCOS不孕女性負(fù)性情緒的產(chǎn)生造成一定程度的影響。
焦慮、抑郁是負(fù)性情緒的常見(jiàn)表現(xiàn)形式,焦慮包括焦慮情緒、焦慮狀態(tài)與焦慮癥,抑郁包括抑郁情緒、抑郁狀態(tài)與抑郁癥。其中情緒具有時(shí)限性,可持續(xù)存在一段時(shí)間,亦可自行緩解,如果負(fù)性情緒持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或者超過(guò)人體承受能力時(shí),就會(huì)對(duì)其他疾病的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生影響。而生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)與應(yīng)激反應(yīng)具有重要的關(guān)聯(lián),更容易受到情緒反應(yīng)的影響。下丘腦是情緒反應(yīng)的主要中樞,負(fù)性情緒作為心理應(yīng)激源作用于下丘腦-垂體,導(dǎo)致垂體內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂,從而引發(fā)PCOS 和卵巢早衰等疾病。PCOS 作為一種高度異質(zhì)性綜合征,其臨床癥狀、病理生理與情緒反應(yīng)存在極大相關(guān)性。負(fù)性情緒與疾病互為因果,互相影響,通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamicpituitary-ovarian axis,HPO 軸)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA 軸)以及多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽類(lèi)影響或加重PCOS 患者的臨床特征、性激素水平及代謝紊亂情況,進(jìn)而導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。
3.1 負(fù)性情緒與臨床特征
3.1.1 肥胖 肥胖是PCOS 患者的主要臨床表現(xiàn),尤其是腹型肥胖。臨床上常用體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)評(píng)估肥胖,而腰圍、臀圍、腰臀比是反映腹型肥胖常用的指標(biāo)。負(fù)性情緒可潛在性地增加人體對(duì)食物的攝入,從而發(fā)展或加重肥胖。Aguiar-Bloemer 等[6]發(fā)現(xiàn)在負(fù)性情緒狀態(tài)下,正常體質(zhì)量和超重女性的飲食攝入均有增加,且超重女性的能量攝入高于正常體質(zhì)量女性。Mannan 等[7]的薈萃分析發(fā)現(xiàn),患有抑郁的青少年發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加了70%。2021 年一項(xiàng)包含828 例PCOS 患者的回顧性分析結(jié)果顯示,與不合并焦慮、抑郁的PCOS 患者相比,合并焦慮的PCOS 患者的BMI、腰圍、腰臀比明顯升高,合并抑郁的PCOS 患者的BMI、腰臀比明顯升高[1]。肥胖可通過(guò)多種途徑引起胰島素抵抗(insulin resistance,IR)及高雄激素血癥,加重PCOS患者的生殖功能和代謝功能異常。2020 年Wen 等[8]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),通過(guò)飲食誘導(dǎo)的肥胖雌性小鼠卵母細(xì)胞凋亡增加、紡錘體增加、卵丘細(xì)胞線粒體功能異常,閉鎖卵泡數(shù)量和活性氧增加。2022 年Liu 等[9]的回顧性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),與體質(zhì)量正常的對(duì)照組相比,超重/肥胖的PCOS 患者子宮內(nèi)膜中白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、IL-2R、IL-6、IL-6R 和IL-15 表達(dá)上調(diào),集落刺激因子-1、白血病抑制因子、黏蛋白-1 和叉頭框蛋白O3 等子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)基因以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管生成素等血管生成基因的表達(dá)下調(diào),提示肥胖也影響了PCOS患者子宮內(nèi)膜功能,進(jìn)而導(dǎo)致不孕癥。
3.1.2 多毛、痤瘡 多毛、痤瘡是PCOS 常見(jiàn)的外在體征表現(xiàn)。2017 年一項(xiàng)Meta 分析顯示,合并抑郁、焦慮的PCOS 女性多毛評(píng)分明顯增高[10]。2020 年Mehrabadi 等[11]的研究表明PCOS 患者的抑郁、焦慮水平與多毛、痤瘡顯著相關(guān)。多毛、痤瘡也是高雄激素血癥的主要臨床表現(xiàn)。高雄激素可通過(guò)反饋?zhàn)饔?,抑制卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,F(xiàn)SH)的分泌,干擾黃體生成素(luteinizing hormone,LH)的正常周期性變化,影響卵泡的正常發(fā)育,導(dǎo)致卵泡發(fā)育停滯及卵泡閉鎖,不能形成優(yōu)勢(shì)卵泡,從而造成排卵異常,導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。
3.2 負(fù)性情緒與性激素
3.2.1 雄激素 高雄激素血癥是PCOS 的基本內(nèi)分泌特征,在PCOS 患者中其發(fā)生率達(dá)50%~70%。睪酮、雄烯二酮常作為卵巢來(lái)源雄激素的指標(biāo),硫酸脫氫表雄酮一般作為腎上腺雄激素來(lái)源的指標(biāo)。Klimczak 等[12]的研究顯示,合并抑郁的PCOS 患者體內(nèi)的雄激素明顯高于不合并抑郁的PCOS 患者,且抑郁評(píng)分與血清睪酮、游離雄激素指數(shù)(free androgen index,F(xiàn)AI)呈正相關(guān)。?zdil Demiryürek 等[13]采用巴拉特沖動(dòng)量表(Barratt Impulsiveness Scale)和狀態(tài)特質(zhì)憤怒表達(dá)量表(State Trait Anger Expression Inventory)評(píng)估沖動(dòng)、憤怒對(duì)PCOS 患者生化指標(biāo)的影響,結(jié)果顯示伴有沖動(dòng)的PCOS 患者睪酮、FAI 明顯升高,伴有憤怒的PCOS 患者睪酮水平明顯升高。Annagür 等[14]的研究也顯示,合并抑郁、焦慮的PCOS患者FAI、硫酸脫氫表雄酮、17-羥孕酮水平明顯高于無(wú)抑郁、焦慮的PCOS 患者。而一定水平的雄激素能夠促進(jìn)卵巢內(nèi)卵泡的募集,但PCOS 患者過(guò)高的雄激素會(huì)使卵巢內(nèi)卵泡募集亢進(jìn),導(dǎo)致卵泡成熟障礙,影響優(yōu)勢(shì)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育,使卵泡閉鎖,從而造成排卵異常。高雄激素還可以影響子宮內(nèi)膜血管的新生及修復(fù),導(dǎo)致子宮內(nèi)膜功血不足,通過(guò)干擾γ 干擾素、腫瘤壞死因子-α、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10 等細(xì)胞因子水平以及雄激素、雌激素、孕激素受體的表達(dá),促使子宮內(nèi)膜分泌、異常增生和蛻膜樣變,降低子宮內(nèi)膜容受性,從而影響胚胎著床而發(fā)生不孕[15-16]。
3.2.2 促性腺激素 LH 升高以及LH/FSH 異常也是PCOS 的重要內(nèi)分泌特征。不良的情緒會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致兒茶酚胺的分泌增多,引起交感神經(jīng)張力改變,使起源于下丘腦室旁核的交感神經(jīng)放電,激活HPA 軸,通過(guò)下丘腦和垂體的作用影響多種激素的分泌,還可以改變血清中單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量,影響促性腺激素釋放激素的分泌,進(jìn)而影響FSH、LH 水平。Schliep 等[17]發(fā)現(xiàn)壓力等負(fù)性情緒可以影響女性LH、FSH 的分泌,使FSH、LH/FSH水平升高,無(wú)排卵周期增加。Zhang 等[18]采用焦慮自評(píng)量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)、抑郁自評(píng)量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)評(píng)估焦慮、抑郁對(duì)PCOS 患者內(nèi)分泌水平的影響,結(jié)果顯示SAS、SDS 評(píng)分與LH、LH/FSH 水平呈顯著正相關(guān)。LH、FSH、LH/FSH 對(duì)卵泡的正常發(fā)育和選擇、卵母細(xì)胞質(zhì)量、排卵和(或)超促排卵有重要作用。
3.2.3 雌激素、孕激素 正常女性雌激素來(lái)自卵巢,并呈周期性改變,能夠協(xié)同F(xiàn)SH 促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)分化,抑制早期竇狀卵泡和竇前卵泡顆粒細(xì)胞凋亡。PCOS 患者雌激素水平呈持續(xù)性且無(wú)周期性分泌,無(wú)高峰形成,因無(wú)排卵,故無(wú)孕激素分泌。Tian 等[19]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑郁模型大鼠血清中雌二醇水平明顯下降。Schliep 等[20]的研究也顯示,高度壓力下女性尿液中雌激素和孕激素的代謝物雌激素-1-葡萄糖醛酸內(nèi)酯(estrone-1-glucuronide)和孕二醇-3-葡萄糖醛酸(pregnanediol-3-glucuronide)濃度降低。雌、孕激素較低,子宮內(nèi)膜發(fā)育時(shí)限與卵泡發(fā)育不協(xié)調(diào),子宮內(nèi)膜無(wú)周期性變化,降低了子宮內(nèi)膜的容受性,從而影響胚胎的正常植入和維持,影響生育。
3.3 負(fù)性情緒與代謝
3.3.1 糖代謝 IR 是PCOS 的重要病理機(jī)制之一,約50%~70%的PCOS 患者存在一定程度的IR。負(fù)性情緒可通過(guò)激活HPA 軸使皮質(zhì)醇分泌增加,胰島素敏感性降低,同時(shí)還可以通過(guò)5-羥色胺上調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體的活性,激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase1/2,ERK1/2)-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路,導(dǎo)致胰島素受體底物-1 絲氨酸磷酸化后活性降低,進(jìn)而阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),加劇IR,并進(jìn)一步加劇糖脂代謝異常,影響患者情緒,糖脂代謝異常與負(fù)性情緒相互影響,形成惡性循環(huán)。韓國(guó)一項(xiàng)大樣本的流行病學(xué)研究采用流行病學(xué)研究中心抑郁量表(Center for Epidemiologic Studies Depression Scales,CES-D)評(píng)估抑郁與IR 的關(guān)系,結(jié)果顯示抑郁與胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)具有顯著相關(guān)性[21]。Greenwood 等[22]的單因素Logistic 回歸分析表明,PCOS 患者HOMA-IR 升高與抑郁密切相關(guān),且在控制體質(zhì)量與年齡后,這種關(guān)聯(lián)仍然存在。一項(xiàng)包含85 例PCOS 患者的研究也發(fā)現(xiàn),伴有沖動(dòng)和憤怒的PCOS 患者胰島素水平和HOMA-IR明顯升高[13]。過(guò)高的胰島素對(duì)卵巢源性和腎上腺源性的雄激素分泌均有促進(jìn)作用,可以抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白,使游離雄激素水平增加,影響卵泡的發(fā)育和排卵。還可以抑制子宮內(nèi)膜蛻膜化,阻礙子宮內(nèi)膜發(fā)育,降低子宮內(nèi)膜容受性,干擾胚胎著床,從而造成不孕[23]。
3.3.2 脂代謝 PCOS 常合并脂代謝異常,表現(xiàn)為總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇的升高,高密度脂蛋白膽固醇的降低。負(fù)性情緒使HPA 軸功能亢進(jìn)和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng),使腎上腺活動(dòng)和脂蛋白酶活性增強(qiáng),導(dǎo)致血脂紊亂。Zhang 等[24]采用隨機(jī)效應(yīng)逆方差加權(quán)法評(píng)估抑郁與代謝綜合征及其成分之間的關(guān)系,結(jié)果顯示抑郁與三酰甘油水平呈正相關(guān),與高密度脂蛋白膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)。2022年韓國(guó)一項(xiàng)包含494 例的橫向研究結(jié)果顯示,抑郁患者的三酰甘油水平明顯高于非抑郁者[25]。脂代謝異常與肥胖、高雄激素血癥、IR 密切相關(guān),互相促進(jìn),互為因果,通過(guò)影響PCOS 患者卵泡的發(fā)育、子宮內(nèi)膜容受性等導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。
對(duì)于PCOS 不孕癥的治療,常采用促排卵、輔助生殖技術(shù)等提高排卵率和妊娠率。PCOS 不孕癥患者在促排卵治療時(shí)常存在高排卵低妊娠現(xiàn)象,較多研究發(fā)現(xiàn)負(fù)性情緒,特別是焦慮、抑郁情緒,還可以影響卵巢對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)性,進(jìn)而影響獲得的胚胎數(shù)量及質(zhì)量,對(duì)妊娠結(jié)局有負(fù)面影響。2018 年P(guān)urewal 等[26]的Meta 分析結(jié)果顯示,壓力、痛苦等負(fù)性情緒與妊娠率降低顯著相關(guān)。2020 年一項(xiàng)多中心前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),焦慮、抑郁評(píng)分越高,體外受精成功率、臨床妊娠率越低[27]。2020 年一項(xiàng)包含21家分中心1 000 例PCOS 不孕癥患者的研究顯示,情緒得分低的患者排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率均較低,提示了負(fù)性情緒對(duì)妊娠結(jié)局有影響[18]。
2018 版國(guó)際循證指南建議對(duì)所有PCOS 患者進(jìn)行抑郁和焦慮的篩查,并推薦包括飲食、運(yùn)動(dòng)、行為干預(yù)的生活方式干預(yù)作為PCOS 患者的一線治療方法[28]。2018 年《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》也指出應(yīng)評(píng)估PCOS 患者心理狀態(tài)并積極引導(dǎo),調(diào)整、消除患者的心理障礙,必要時(shí)通過(guò)咨詢(xún)指導(dǎo)或互助小組等形式給予患者合理的心理支持及干預(yù)。2020 年Gaitzsch 等[29]的系統(tǒng)綜述顯示,正念減壓療法等心理干預(yù)可以有效地緩解PCOS 不孕女性抑郁、焦慮等負(fù)性情緒,提高生活質(zhì)量和妊娠率。2022 年Tang等[30]的Meta 分析結(jié)果也表明,采用認(rèn)知行為療法改善PCOS 不孕癥患者的焦慮、抑郁情緒有助于提高其臨床妊娠率和依存性。因此,應(yīng)關(guān)注PCOS 不孕癥患者抑郁、焦慮等不良情緒,注重多角度、多層面的支持及人文關(guān)懷,積極的心理干預(yù)及治療可改善患者的心理狀態(tài),消除或緩解焦慮等負(fù)性情緒,更加主動(dòng)地配合治療,從而改善PCOS 不孕癥的治療結(jié)局。
隨著醫(yī)學(xué)模式由生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式逐漸轉(zhuǎn)化,心理因素、負(fù)性情緒致病受到越來(lái)越多的關(guān)注。PCOS 患者大多處于青春期和育齡期,特別是不孕癥女性面對(duì)疾病、工作、家庭等各方面的壓力,會(huì)表現(xiàn)出焦慮、抑郁、多疑、緊張等負(fù)性情緒特征,造成生理和心理的雙重負(fù)擔(dān),反過(guò)來(lái)又影響疾病的發(fā)生發(fā)展,影響治療效果和預(yù)后。但目前對(duì)負(fù)性情緒嚴(yán)重程度與PCOS 病程和病情關(guān)系的相關(guān)研究較少,因此在臨床診療過(guò)程中,除了調(diào)整月經(jīng)周期、促排卵、降低雄激素、改善IR、改善子宮內(nèi)膜容受性等治療外,還應(yīng)根據(jù)PCOS 不孕癥患者負(fù)性情緒的特點(diǎn),重視對(duì)負(fù)性情緒的篩查和調(diào)治,必要時(shí)采用心理測(cè)評(píng)量表測(cè)評(píng),及時(shí)掌握患者的情緒變化,加強(qiáng)防范,積極干預(yù),幫助PCOS 不孕癥患者緩解消極情緒,改善妊娠結(jié)局,提高生活質(zhì)量和治療效果。