陳毅然,張文富

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530200;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023)

肝硬化是各種慢性肝病的終末期,以感染乙型肝炎病毒(HBV)常見,據(jù)統(tǒng)計全球感染HBV人數(shù)達2.57億[1]。長期受肝炎病毒刺激,肝星形細胞被持續(xù)激活,過度增殖、壞死,形成瘢痕,最終演變成肝硬化。肝硬化腹水是以門靜脈高壓為主要病理因素引起機體循環(huán)障礙所誘導(dǎo)產(chǎn)生的顯著并發(fā)癥,是肝硬化進入失代償期典型標(biāo)志。近年來西醫(yī)采取三線療法取得一定的進展,出現(xiàn)了不良反應(yīng)較小的新型藥物及器械輔助治療技術(shù),但礙于經(jīng)濟制約及技術(shù)熟練程度,仍未進行臨床大范圍應(yīng)用。隨著中醫(yī)藥療效在臨床應(yīng)用中被發(fā)掘,并通過現(xiàn)代藥理學(xué)驗證,近代醫(yī)家通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)總結(jié)出,以分段論治理論治療肝硬化腹水取得較為理想的療效,中西醫(yī)聯(lián)合治療能有效減輕腹水生成、改善肝功能指標(biāo)、提高患者生活質(zhì)量。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對肝硬化腹水的認識

肝硬化是各種慢性肝臟疾病進展結(jié)果,以肝細胞變性壞死,肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段。肝硬化腹水形成是提示肝硬化進入失代償期的重要標(biāo)志,亦是肝硬化的首要并發(fā)癥,臨床上75%～85%的腹水病例與肝硬化密切相關(guān),伴肝硬化腹水患者病死率約為20%[2-3]。其中門脈高壓是腹水形成的主要原因和始動因素,同時門脈高壓促使炎性因子如一氧化氮的釋放,這一變化反向?qū)е卵懿±硇詳U張,血漿膠體滲透壓下降,組織回流吸收減少,有效循環(huán)容量降低,加劇內(nèi)循環(huán)障礙,形成惡性循環(huán)[4]。此外肝功能下降,合成蛋白減少、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活(RAAS)、淋巴液回流受阻等亦參與腹水形成。肝硬化腹水后期易合并低鈉血癥,誘發(fā)肝性腦病,除了既往氨中毒學(xué)說,亦有研究表明腸-肝軸與肝性腦病形成存在一定的聯(lián)系,腸道細菌在腸系膜屏障受損,血管通透性增加的狀態(tài)下,可經(jīng)過血腦屏障影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[5];大量腹腔積液使腹內(nèi)壓升高,進入腎臟血流減少,腎皮質(zhì)灌注不足導(dǎo)致腎急性衰竭誘發(fā)肝腎綜合征。近年來有研究表明肝硬化腹水患者因感染死亡的機制可能與肝硬化相關(guān)免疫功能障礙相關(guān),其特征包括炎癥反應(yīng)及肝臟免疫缺陷。在肝細胞損傷、血流動力學(xué)系統(tǒng)紊亂、腸內(nèi)菌群環(huán)境失調(diào)、腸系膜通透性增加的狀態(tài)下,腹腔積液在體內(nèi)大量堆積,細菌產(chǎn)物從腸道轉(zhuǎn)運至血液中,將產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng),加劇了感染的發(fā)生,同時肝硬化抑制免疫球蛋白補體受體(CRIg)分泌及其他免疫蛋白的合成,加劇了腹膜炎和病死率的上升[6]。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對肝硬化腹水的治療進展

針對肝硬化腹水治療,根據(jù)目前臨床上對肝硬化腹水治療指南,主要以消除或延緩腹水形成、改善臨床癥狀、延長生存期為目標(biāo)。根據(jù)患者臨床癥狀分三階段用藥[7]。

2.1 一線治療 首先病因治療,對HBV肝硬化患者予抗病毒治療。目前恩替卡韋仍是抗病毒首選藥物,通過抑制HBV多聚酶活性,促使乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰,抑制患者血清中LK4LP及CEA表達等多途徑實現(xiàn)拮抗肝纖維化發(fā)展進程,且耐藥程度較其他抗肝炎病毒低[7-8]。其次限制鈉鹽攝入,以螺內(nèi)酯、呋塞米為主的利尿劑在國內(nèi)外指南中一直作為治療腹水的基本用藥,但長期使用這類利尿劑易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、低鈉血癥風(fēng)險。托伐普坦作為新型口服類血管升壓素V2受體拮抗劑被廣泛用于治療心力衰竭患者,減輕心臟前負荷、增加心肌耗氧量,減輕下肢浮腫癥狀[9]。近年來被視為肝硬化腹水患者治療的新方向,備受關(guān)注。其作用機制在不激活RAAS系統(tǒng)的作用下,促進游離水排泄,抑制重吸收,對血鈉和血鉀影響較小,對肝硬化腹水合并低鈉血癥的患者療效甚優(yōu)[10]。

2.2 二線治療 腹水引流配合輸注白蛋白、應(yīng)用抑制血管活性藥物、經(jīng)頸靜脈-肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)等。特利加壓素通過抑制血管平滑肌上的V1受體,減輕內(nèi)臟血管壓力,抑制RAAS激活,增加腎臟灌注,保護腎臟功能,有效預(yù)防肝腎綜合征的發(fā)生。同時能有效防止食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險,普遍應(yīng)用于肝硬化并發(fā)癥的預(yù)防及治療[11]。腹腔積液蛋白漏出增多,長期腹水引流導(dǎo)致體內(nèi)蛋白丟失,免疫功能下降是造成感染的主要因素。特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白治療肝硬化,能有效提高肝功能水平、改善血清生化指標(biāo)、提高尿鈉含量[12]。針對長期頑固性腹水患者,臨床研究發(fā)現(xiàn)TIPS術(shù)通過肝內(nèi)血管分流,有效減輕門靜脈壓力梯度,能有效降低食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險,延長患者的生存期限[13-14]。

2.3 三線治療 肝移植、腹水濃縮回輸(CART)等手段。針對頑固性腹水運用腹腔穿刺、TIPS術(shù)及CART術(shù)對比療效,發(fā)現(xiàn)CART可以濾去多余內(nèi)毒素,避免內(nèi)毒素血癥發(fā)生,減輕肝臟損傷,較穿刺引流療效顯著,較TIPS術(shù)預(yù)后更優(yōu)。亦有研究表明CART療效與大容量穿刺引流術(shù)配合蛋白輸注療效相當(dāng)[15]。CART主要針對肝硬化失代償末期,出現(xiàn)頑固性腹水及嚴(yán)重低蛋白血癥患者。將腹水通過超濾膜使水分子物質(zhì)清除體外,使分子量較大的蛋白質(zhì)回輸患者體內(nèi),可減少白蛋白的丟失,促進補體C3重吸收,提高血漿膠體滲透壓,減輕腹內(nèi)壓力,恢復(fù)腎臟有效循環(huán)血容量、增加尿量,維持水電解質(zhì)平衡,同時減輕腹水誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),是近年腹水治療研究的新方向[16]。但對于Child C級肝硬化腹水患者,尤其出現(xiàn)頑固性腹水、低鈉血癥等其他嚴(yán)重并發(fā)癥,肝移植仍值得優(yōu)先考慮。

因此近年來針對該疾病治療方案有了新的研究方向和進展,但對于應(yīng)用腹水濃縮回輸治療、腹腔-頸靜脈引流術(shù)等新興技術(shù)及新型利尿劑(托伐普坦)、抑制血管活性藥物,但仍需通過大量臨床試驗證實其療效及明確其不良反應(yīng)。

3 中醫(yī)對肝硬化腹水的闡述

肝硬化腹水歸屬中醫(yī)學(xué)“臌(鼓)脹”范疇,被稱為四大難病之一,以腹大如鼓,皮色蒼黃,脈絡(luò)暴露為主要臨床表現(xiàn)的一種病癥。最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》:“有病心腹?jié)M,旦食則不能暮食,……名為鼓脹。”為后世醫(yī)家深入了解奠定基礎(chǔ)。臌脹病性多屬本虛標(biāo)實,虛實夾雜之證。根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》十九條:“諸濕腫滿,皆屬于脾”探討臌脹形成病機,腫滿責(zé)之于脾,脾為太陰濕土,脾氣虛弱,則濕濁盛行,氣機不暢。水濕太過,脾土運化不及,日久易形成脾虛[17]。旴江醫(yī)家龔氏認為,臌脹病機在于臟腑氣機失調(diào),水谷精微停駐中焦,濕濁、血瘀、水飲進一步妨礙氣機通暢。氣、血、水三者互為因果,氣旺則血生,氣充則津行[18]。臌脹之證初期多因血與水結(jié)發(fā)為氣滯血瘀之證。發(fā)展中期,木旺乘土,累及脾臟,肝郁脾虛,脾氣受累,運化失常則臟腑失養(yǎng);脾腎兩臟以先后天互為滋養(yǎng),臌脹脾虛日久,后天生化無權(quán),傷及先天之本,腎陽虧損致元陰不足,后期發(fā)為腎陰陽俱損之證。雖各流派關(guān)于臌脹病機認識不盡相同,但對肝郁血瘀為原,脾胃氣虛、升降無權(quán)是基本的觀點。

4 中醫(yī)治療肝硬化腹水進展

臌脹治療多從肝脾出發(fā),滋陰流派學(xué)家朱丹溪認為,臌脹病變在脾,清氣不升、濁氣不降。清濁相混,隧道壅塞,而生脹滿。提出以“補”為首的臌脹治療八法。認為治療應(yīng)以大補中氣為先,中氣健則脾胃健運化生水谷精微,經(jīng)脈通暢,滋養(yǎng)全身[19]。陳文慧教授主張分期論治,提出“進展期宜利水治標(biāo)、緩解期宜養(yǎng)陰固本,消退期宜軟肝散結(jié)固療效”,在臨床應(yīng)用中得到證實[20]。張氏肝病流派提出“補肝體,強肝用”,治療臌脹是遵循整體觀念、臟腑陰陽學(xué)說“肝體陰用陽,肝腎精血同源”的理論,恢復(fù)肝主升發(fā)、疏泄、腎臟溫煦的功能[21]。因此通過中醫(yī)辨證準(zhǔn)確把握氣、血、水三者關(guān)系,根據(jù)疾病發(fā)展的臟腑傳變規(guī)律,實施辨證分段治療,能進一步延緩疾病發(fā)展,改善預(yù)后[22]。

4.1 健脾化濕,行氣利水 趙丹等[23]觀察發(fā)現(xiàn)海珠益肝方以健脾益氣治本、利水化濕治標(biāo),可顯著提高臨床療效。且通過臨床試驗證明該方具有抗病毒、保護肝功能、拮抗纖維化等療效[24]。沈峰等[25]認為白牽牛散組方具有祛濕利尿作用,以穴位貼敷方式治療乙型肝炎肝硬化腹水療效可觀。趙莉萍等[26]基于子午流注法理論基礎(chǔ),選取93例氣滯水停型腹水患者設(shè)對照組、巳時貼敷組、非巳時貼敷組。予兩組貼敷組貼七味消脹于神闕穴。觀察發(fā)現(xiàn),巳時貼敷組較非巳時貼敷組尿量、腹圍、腹水深度的改善程度更高。證明根據(jù)子午流注法巳時(9:00—11:00)脾經(jīng)之氣最旺時運用七味消脹貼能更好地提高患者臨床療效。宋曉丹[27]認為選取中脘、神闕、期門、陽陵泉、內(nèi)關(guān)、足三里為主穴進行雷火灸聯(lián)合五苓散治療肝硬化腹水患者是通過降低血清中ET-1及VEGF水平,從而改善門靜脈壓力及肝功能水平。蔣鑫等[28]總結(jié)椒目泄水穴位貼敷治療經(jīng)驗,認為該方可通過貼敷神闕、氣海、關(guān)元、中脘等脾胃疾病治療要穴發(fā)揮健脾滲濕、行氣利水兼有清熱的作用。

4.2 疏肝理氣、活血利水 謝蓉等[29]運用護肝利水湯聯(lián)合中藥臍敷療法治療65例肝硬化腹水患者,總有效率達86.15%,經(jīng)治療后觀察組患者的肝功指標(biāo)、門脈內(nèi)徑、腹水深度等改善程度均較對照組優(yōu),表明護肝利水方可通過消腫利水、行氣散結(jié)的方法減少腹水形成,同時又可降低門靜脈壓力,減少并發(fā)癥產(chǎn)生。高玲等[30]運用馬蘭草臍灸結(jié)合健脾活血祛濕方治療30例腹水患者,馬蘭草護肝抗炎作用可有效改善肝功能指標(biāo),增加肝臟血流,聯(lián)合健脾活血祛濕方使腹水深度、臨床癥狀均較對照組改善明顯,可提高整體療效,且不良反應(yīng)少。王崗等[31]認為利水消臌膏外敷聯(lián)合肝病治療儀器,能通過提高機體免疫功能,改善血流動力學(xué),降低血清炎癥因子釋放促進腹水消退,減少并發(fā)癥發(fā)生概率。由此可見,中醫(yī)外治法療效確切,且安全系數(shù)高,適合臨床應(yīng)用。盧慧民[32]發(fā)現(xiàn)四逆散合膈下逐瘀湯合苓桂術(shù)甘湯能調(diào)節(jié)腹水生成量,改善肝功能指標(biāo),拮抗肝纖維化。

4.3 滋腎益肝,養(yǎng)陰利水 梁浩衛(wèi)等[33]運用補腎益肝方治療50例肝硬化腹水患者,有效率可達92%,且經(jīng)治療后患者的臨床積分、腹水量、血清白蛋白、前蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原時間均較服藥前改善,兼可減輕肝臟硬度,表明補腎益肝方有補腎益肝、養(yǎng)陰利水之功。石磊等[34]認為腹中水濕停留日久,累及腎臟,腎失氣化,營陰受損。運用甲苓飲治療45例辨為氣陰兩虛證的肝硬化腹水患者觀察其療效發(fā)現(xiàn),經(jīng)治療后治療組患者腹圍縮小、肝功能恢復(fù)及尿量增加均較對照組改善明顯,且能降低相關(guān)血清細胞炎癥因子水平。以此證明甲苓飲具有保肝護腎、促進水液代謝且在一定程度上具有抗炎的作用,安全性良好。馬娟娟等[35]以滋腎柔肝、養(yǎng)陰利水為法,自擬養(yǎng)陰利水方治療頑固性腹水患者,能夠明顯改善肝脾靜脈血流量,增加尿量,抑制病情惡化。

4.4 溫陽健脾,行氣利水 段成穎[36]觀察43例附子理中湯合五苓散治療脾腎陽虛型腹水患者后,肝功能改善程度、中醫(yī)證候積分、SAAG下降水平均較對照組高,提示附子理中湯合五苓散治療脾腎陽虛型肝硬化腹水,可改善機體狀態(tài),促進腹水減退,提高肝功能,延緩病程進展。李學(xué)等[37]用消臌軟堅丸聯(lián)合脾腎陽虧膠囊治療88例脾腎陽虛型腹水患者治療3個月后,總有效率達94.3%,以此認為消臌軟堅丸聯(lián)合脾腎陽虧膠囊有溫陽利水,健脾之功,同時還能減輕胃腸組織炎癥反應(yīng),提升白蛋白,促進腹水消退,且復(fù)發(fā)率較低。張譯文等[38]結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究《濟生方》中名方實脾飲,整理分析認為實脾飲治療肝硬化腹水具有多個有效靶點,驗證實脾飲溫陽健脾、行氣利水的功效。

5 小 結(jié)

中醫(yī)學(xué)認為臌脹緣由肝脾受損,氣滯、血瘀、濕阻致水停腹中。準(zhǔn)確把握氣、血、水三者關(guān)系實施辨證論治,“補脾益氣,行氣利水”是中心治療原則貫穿其中,脾氣健則清氣升,濁氣得降,腹水得消。不僅可以實現(xiàn)對癥治療,同時調(diào)節(jié)臟腑功能,實現(xiàn)標(biāo)本兼治。近代醫(yī)家根據(jù)辨證論治的中醫(yī)治療特色理念,認為臌脹發(fā)病涉及肝脾腎三臟,準(zhǔn)確把握氣、血、水與其三臟在不同階段的關(guān)系,提出治早宜疏肝、中宜利腸胃、晚宜扶正補虛的分段施治原則。通過上述整理,可初步分析認為治法圍繞健脾化濕、行氣利水;疏肝理氣、活血利水;滋腎益肝、養(yǎng)陰利水;溫陽健脾、行氣利水。近年來中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化腹水療效被發(fā)掘,在臨床西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上配合中醫(yī)內(nèi)服和(或)外治療法在改善肝功能、促進凝血功能上的恢復(fù)作用得以佐證。結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)各選方藥物中具有多成分,多個有效作用靶點,能從多方面調(diào)控腹水排出,減輕機體炎癥反應(yīng),保護肝功能。但中藥對腹水作用機制仍值得進行大量臨床試驗樣本進行深入驗證研究。

綜上所述,在臨床西醫(yī)對癥支持治療的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)辨證治療具有獨到的優(yōu)勢,療效得到認可。運用中藥內(nèi)服方劑治療在改善患者肝功能水平、血液中蛋白水平、降低血清炎癥因子、促進腹水的排泄等方面有良好的優(yōu)勢,并且能夠緩解患者的臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,可為臨床治療該疾病提供新方案和新思路。此外應(yīng)努力發(fā)掘中西醫(yī)治療思路,西醫(yī)治療腹水針對病情進展分三線治療,與中醫(yī)治療臌脹提倡分段論治理念相接近。一方面從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看,腹水形成中期如何遏制肝硬化向終末期發(fā)展是關(guān)鍵階段。另一方面從中醫(yī)學(xué)角度看,認為臌脹發(fā)展進程總體圍繞肝脾腎三臟,維持氣機調(diào)暢是關(guān)鍵環(huán)節(jié),有賴于肝主疏泄、脾主運化功能。久病及腎,腎為命門,主一身陰陽之氣,臌脹中期面臨如何改善機體瘀血、濕阻的病理狀態(tài),扭轉(zhuǎn)氣機失調(diào),防止進一步損傷腎氣至關(guān)重要。