孫嘉懌 張家振

近年來，我國骨植入醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展已進(jìn)入平穩(wěn)期，為打破原材料被進(jìn)口供應(yīng)商壟斷的格局，提高國產(chǎn)材料的競爭力，很多新材料成果開始向醫(yī)療器械產(chǎn)品轉(zhuǎn)化。面對新材料的出現(xiàn)，技術(shù)審評環(huán)節(jié)缺少相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)審查指導(dǎo)原則等問題，如何應(yīng)對新材料骨植入醫(yī)療器械注冊申報(bào)，并快速具備其安全有效性評價(jià)的決策能力是技術(shù)審評面臨的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。國家藥品監(jiān)督管理局從2019年開始啟動(dòng)醫(yī)療器械新材料的監(jiān)管科學(xué)研究，致力于加強(qiáng)新材料的標(biāo)準(zhǔn)制定和管理突破工作。第一批研究的材料主要有可降解鎂金屬、增材制造用聚醚醚酮、低模量鈦合金、高韌性純鈦等，以此為契機(jī)開啟了對新材料骨植入醫(yī)療器械新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)[1]的探索，以期有效提升審評效率，加速成果轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

本文通過對可降解鎂金屬骨植入醫(yī)療器械、增材制造聚醚醚酮骨植入醫(yī)療器械等已實(shí)現(xiàn)新材料成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用的產(chǎn)品注冊申報(bào)情況進(jìn)行研究，分析注冊申報(bào)資料存在的問題及原因，結(jié)合現(xiàn)有的技術(shù)審評經(jīng)驗(yàn)，提出審評方法改進(jìn)的相關(guān)建議，以期為相關(guān)人員提供參考。

1 新材料骨植入醫(yī)療器械審評情況

1.1 可降解鎂金屬產(chǎn)品審評情況

鎂作為人體的微量元素，具有調(diào)節(jié)骨代謝活動(dòng)、促進(jìn)新骨形成的作用[2-3]。同時(shí)，其具備易降解的特性，作為植入物可以避免二次手術(shù)取出的特點(diǎn)[4]，因此可應(yīng)用于骨植入醫(yī)療器械。目前，已有鎂金屬用于接骨螺釘、骨填充材料進(jìn)入產(chǎn)品安全有效性評價(jià)的階段，向?qū)徳u機(jī)構(gòu)遞交了申報(bào)資料。

1.1.1 鎂金屬接骨螺釘審評情況

接骨螺釘產(chǎn)品是采用純鎂材料，與鈦合金、不銹鋼材料相比，植入物中鎂的純度高，材料更易腐蝕，植入后會(huì)引發(fā)產(chǎn)品機(jī)械性能的變化和新的降解產(chǎn)物，從而產(chǎn)生新的風(fēng)險(xiǎn)。技術(shù)審評除需要評價(jià)斷裂扭矩、斷裂扭轉(zhuǎn)角、旋入扭矩、旋出扭矩和軸向拔出力等功能性研究外，還需關(guān)注與其他材料不同的風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，主要發(fā)現(xiàn)以下問題：①材料和化學(xué)表征方面，缺少對成分中的雜質(zhì)元素種類、限量的控制和對材料本身的力學(xué)屬性的研究，這些會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品性能的波動(dòng)；②生物學(xué)評價(jià)方面，由于純鎂降解速度更快，可能會(huì)引發(fā)不可接受的細(xì)胞毒性結(jié)果，為降低浸提液中鎂的濃度，對浸提液稀釋以得到的陰性試驗(yàn)結(jié)果并不一定能證明產(chǎn)品實(shí)際的安全性，缺少對浸提液制備合理性的分析，以及降解產(chǎn)物釋放過程對人體組織環(huán)境生物相容性影響的分析；③體外降解性能方面，這是此類產(chǎn)品研究資料中比較重要的部分，但一般研究不徹底，缺少對降解試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理性的論述，試驗(yàn)觀察周期不完整，以及缺少產(chǎn)品的降解速率和降解過程中產(chǎn)品力學(xué)性能匹配性的研究；④動(dòng)物試驗(yàn)方面，由于鎂金屬材料在臨床應(yīng)用的安全數(shù)據(jù)較少，一般需開展動(dòng)物研究，評價(jià)產(chǎn)品體內(nèi)降解過程及促進(jìn)骨整合的能力，動(dòng)物研究缺少試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性和合理性是目前資料存在的普遍問題，如動(dòng)物模型選擇、觀察周期和觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定、安全性或有效性觀察指標(biāo)等，由于申請人盲目開展動(dòng)物試驗(yàn)，缺少證據(jù)支持，導(dǎo)致評價(jià)產(chǎn)品安全有效性的試驗(yàn)結(jié)果不充分，往往需要補(bǔ)充開展動(dòng)物試驗(yàn)，造成不必要的浪費(fèi)。

1.1.2 鎂金屬骨填充材料審評情況

骨填充材料產(chǎn)品主要是將純鎂或氧化鎂與無機(jī)材料復(fù)合，通過這種方式控制產(chǎn)品的降解速率，所以產(chǎn)品中各成分的含量和比例的確定是產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)的重點(diǎn)。通過申請人遞交的資料發(fā)現(xiàn)，不同的性能研究會(huì)出現(xiàn)材料含量、比例不一致的情況，這直接影響了對終產(chǎn)品安全有效性的判定。出現(xiàn)上述情形的原因可能是由于研究數(shù)據(jù)來源于科學(xué)研究，樣品可按需制備，而產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證、確認(rèn)的前提是產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型，這是科學(xué)研究與產(chǎn)品研發(fā)的本質(zhì)差別。申請人缺少對產(chǎn)品質(zhì)量管理體系中設(shè)計(jì)輸入、設(shè)計(jì)驗(yàn)證、設(shè)計(jì)輸出等相關(guān)概念和過程的認(rèn)識(shí)，而且產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)階段是一個(gè)需要反復(fù)論證的過程，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程中，一旦產(chǎn)品設(shè)計(jì)發(fā)生調(diào)整，都需要考慮對產(chǎn)品性能的影響，判斷是否需要重新開展相關(guān)驗(yàn)證。

1.2 增材制造聚醚醚酮產(chǎn)品審評情況

聚醚醚酮作為原材料在骨植入醫(yī)療器械中的應(yīng)用非常廣泛，如界面螺釘、半月板固定板、椎間融合器、顱頜面板、脊柱固定棒等，這些產(chǎn)品一般是通過對聚醚醚酮模塑料進(jìn)行機(jī)加工或粒料進(jìn)行注塑等方式生產(chǎn)的。由于其能同時(shí)兼具良好的機(jī)械性能和與正常人體骨組織接近的彈性模量[5-6]，隨著增材制造技術(shù)在骨科領(lǐng)域的推廣，增材制造用聚醚醚酮材料開始在顱骨缺損修復(fù)、多孔椎間融合器等骨植入醫(yī)療器械產(chǎn)品中應(yīng)用。

1.2.1 聚醚醚酮顱骨缺損修復(fù)產(chǎn)品審評情況

顱骨缺損修復(fù)產(chǎn)品主要是采用增材制造用聚醚醚酮粉料加工而成，利用增材制造技術(shù)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品患者匹配，是此產(chǎn)品的主要特點(diǎn)。聚醚醚酮粉料需要多次重復(fù)使用，所以審評關(guān)注的重點(diǎn)之一是重復(fù)熔融過程對材料性能的影響，需要研究每次重復(fù)使用后原材料粉末的變化，如粉末的理化特性。雖然申請人對該內(nèi)容的研究比較完整，但從產(chǎn)品角度出發(fā)，還需對終產(chǎn)品的材料變化進(jìn)行研究，用于輔助未知風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別。另外，增材制造工藝的引入，增加了產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定的因素，在這方面的研究工作不充分，不能保證預(yù)期可持續(xù)生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品，直接影響對產(chǎn)品安全有效性的判斷。由于該產(chǎn)品既是患者匹配，又采用增材制造工藝，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)階段可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有已知因素都應(yīng)該被驗(yàn)證，并保證驗(yàn)證的充分性，如在確定的工藝參數(shù)下，考慮材料、打印方式等變化，對同一次打印中不同位置的產(chǎn)品和不同次打印的產(chǎn)品一致性開展研究，特別是影響產(chǎn)品性能的指標(biāo)。

1.2.2 聚醚醚酮多孔椎間融合器產(chǎn)品審評情況

多孔椎間融合器產(chǎn)品主要是采用增材制造用聚醚醚酮絲材加工而成的，利用增材制造技術(shù)形成多孔結(jié)構(gòu)，提高產(chǎn)品生產(chǎn)效率。聚醚醚酮絲材不需考慮材料的重復(fù)使用，但根據(jù)申請人遞交的資料顯示，絲材打印所引發(fā)的問題更加突出。針對資料的情況，一方面需要開展關(guān)于材料穩(wěn)定性的研究，如打印前和打印后的材料特性的變化；另一方面，通過熔融擠出絲材疊加所形成的多孔結(jié)構(gòu)不均一，需要提供更多的工藝控制數(shù)據(jù)及性能測試數(shù)據(jù)去識(shí)別這種打印方式引發(fā)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并評價(jià)這些風(fēng)險(xiǎn)的臨床可接受性。

2 討論

審評人員對新材料的識(shí)別通常是基于新材料骨植入醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報(bào)，并依托于申請人提交的資料完成對產(chǎn)品的安全有效性評價(jià)，由于環(huán)境的限制，審評人員往往沒有試驗(yàn)研究的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，而且新材料臨床安全數(shù)據(jù)不充分，新材料的技術(shù)也可能不完善，為技術(shù)審評的過程中發(fā)現(xiàn)新材料轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加了難度。我國標(biāo)準(zhǔn)的制定普遍滯后于產(chǎn)業(yè)發(fā)展，所以新材料相關(guān)的定性定量標(biāo)準(zhǔn)及性能驗(yàn)證的試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)通常需要很長的制定周期，同時(shí)審評人員由于缺少相關(guān)認(rèn)知和經(jīng)驗(yàn)，也無法提前制定相應(yīng)技術(shù)審評指導(dǎo)原則。在缺少這些審評工具及新材料相關(guān)審評經(jīng)驗(yàn)的情況下，為精準(zhǔn)把握新材料骨植入醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)帶來了一定挑戰(zhàn)?；诂F(xiàn)有的審評模式，審評人員只能盡可能增強(qiáng)對新材料的認(rèn)識(shí)，咨詢相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，更加?jǐn)慎地評價(jià)新材料骨植入醫(yī)療器械的安全有效性。面對越來越多的新材料應(yīng)用，審評人員需要變被動(dòng)為主動(dòng)，加深對新材料認(rèn)識(shí)，提高相應(yīng)審評能力，為更精準(zhǔn)地把控新材料骨植入醫(yī)療器械的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)做準(zhǔn)備。

注冊申報(bào)資料是承載產(chǎn)品安全有效性評價(jià)的主要媒介，為加快新材料成果轉(zhuǎn)化速度，提高注冊申報(bào)資料的質(zhì)量也是技術(shù)審評方法改進(jìn)的另一目標(biāo)?；谛虏牧瞎侵踩脶t(yī)療器械產(chǎn)品的審評情況，存在證明產(chǎn)品安全有效性的證據(jù)資料不充分，用于支持產(chǎn)品安全有效的研究數(shù)據(jù)的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性不足等問題，其原因可能是申請人沒有完成科研思維向產(chǎn)品思維的轉(zhuǎn)變，對產(chǎn)品安全有效性評價(jià)要求和質(zhì)量管理體系的認(rèn)知深度不足導(dǎo)致的。新材料成果轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，其本質(zhì)是科學(xué)研究向產(chǎn)品研發(fā)的轉(zhuǎn)變，二者有明顯的差別。產(chǎn)品是需要具備生產(chǎn)的可持續(xù)性和穩(wěn)定性，所以產(chǎn)品的研發(fā)需要質(zhì)量管理體系的支撐，產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程必須始終以保證產(chǎn)品安全有效為核心，這與科學(xué)研究的核心需求和研究過程存在明顯不同。新材料最初都始于科學(xué)研究，隨著技術(shù)的發(fā)展和研究的深入，通過產(chǎn)品轉(zhuǎn)化的可行性分析，才形成產(chǎn)品的雛形，在這個(gè)過程中產(chǎn)生的結(jié)論雖具有學(xué)術(shù)性的價(jià)值，但由于研究目的不同，研究結(jié)論并不足以支持終產(chǎn)品的安全有效性。醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系比實(shí)驗(yàn)室的體系更加復(fù)雜，產(chǎn)品研發(fā)需要經(jīng)過設(shè)計(jì)輸入、驗(yàn)證和確認(rèn)、設(shè)計(jì)輸出等系統(tǒng)性的流程，除保證產(chǎn)品滿足臨床需求外，還應(yīng)保持產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定，而不是簡單地篩選符合預(yù)期的研究結(jié)果，所以產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程中的各項(xiàng)性能驗(yàn)證需要更嚴(yán)謹(jǐn)、更全面，覆蓋所有可能影響產(chǎn)品安全有效的因素。

3 相關(guān)建議

3.1 把握審評實(shí)質(zhì)

醫(yī)療器械技術(shù)審評是評價(jià)產(chǎn)品安全有效性的過程，應(yīng)保證經(jīng)評價(jià)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，其受益大于風(fēng)險(xiǎn)?！夺t(yī)療器械安全和性能的基本原則》總結(jié)了醫(yī)療器械安全有效的內(nèi)涵，即“醫(yī)療器械應(yīng)實(shí)現(xiàn)注冊人/備案人的預(yù)期性能，其設(shè)計(jì)和生產(chǎn)應(yīng)確保器械在預(yù)期使用條件下達(dá)到預(yù)期目的。這些器械應(yīng)是安全的并且能夠?qū)崿F(xiàn)其預(yù)期性能，與患者受益相比，其風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)是可接受的，且不會(huì)損害醫(yī)療環(huán)境、患者安全、使用者及他人的安全和健康”[7]。對于骨植入醫(yī)療器械，新材料的引入并不會(huì)引發(fā)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途的改變，現(xiàn)有的審評原則和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依然適用于新材料骨植入醫(yī)療器械。

骨植入醫(yī)療器械安全有效性評價(jià)內(nèi)容一般包括材料和化學(xué)表征、物理和機(jī)械性能研究、生物學(xué)特性研究、滅菌研究、動(dòng)物研究、產(chǎn)品穩(wěn)定性研究等方面。新材料骨植入醫(yī)療器械也需開展以上研究用于評價(jià)產(chǎn)品的安全有效性。由于新材料缺少臨床安全使用史，需要重點(diǎn)關(guān)注新材料的安全性，一般需要考慮通過生物學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行論證，除常規(guī)生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目外，還需關(guān)注材料介導(dǎo)致熱性。惰性材料需要評價(jià)植入人體的過程是否有析出物質(zhì)，如金屬離子析出；可降解材料需要研究參與人體吸收代謝的過程，降解產(chǎn)物的生物相容性。在非臨床研究中還需決策是否需要開展動(dòng)物研究，通常骨植入醫(yī)療器械只有在其他方法不能證明產(chǎn)品有效性或安全性的情況下，才考慮開展動(dòng)物研究，若新材料宣稱具有促進(jìn)成骨的作用，或產(chǎn)品宣稱的特殊作用無法通過其他方法論證時(shí)，需考慮開展動(dòng)物研究。審評過程中還應(yīng)識(shí)別產(chǎn)品因新材料的引入可能產(chǎn)生的新風(fēng)險(xiǎn)，一般需要重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品的機(jī)械性能、表面特性及生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性等方面。在預(yù)期用途不變的情況下，產(chǎn)品安全有效性評價(jià)的原則和可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與常規(guī)骨植入醫(yī)療器械一致。

3.2 調(diào)整審評模式

審評人員對新材料認(rèn)識(shí)不足及申請人對產(chǎn)品安全有效性評價(jià)思路認(rèn)知不清晰是技術(shù)審評需解決的兩個(gè)主要問題。探索新的審評模式，可考慮將審評起點(diǎn)提前到產(chǎn)品研發(fā)階段，一方面審評人員可以利用自身優(yōu)勢，早期介入產(chǎn)品研發(fā)，指導(dǎo)申請人帶入產(chǎn)品思維，強(qiáng)化其對產(chǎn)品安全有效性評價(jià)要求的認(rèn)識(shí)，幫助申請人少走彎路，為解決產(chǎn)品轉(zhuǎn)化困難提供研究思路。另一方面，審評人員也可以提前對新材料的應(yīng)用研究不斷積累經(jīng)驗(yàn)。目前審評機(jī)構(gòu)已試點(diǎn)審評前置的方式，即醫(yī)療器械技術(shù)審評重心向產(chǎn)品研發(fā)階段前移，將符合創(chuàng)新通道、符合國家戰(zhàn)略需求、符合臨床急需及保護(hù)公共健康所需的產(chǎn)品納入審評前置的服務(wù)范疇。對于新材料骨植入醫(yī)療器械，可考慮效仿該方式，將產(chǎn)品研發(fā)和技術(shù)審評結(jié)合起來，既加強(qiáng)產(chǎn)品安全有效性評價(jià)證據(jù)的完整性，有效提高注冊申報(bào)資料質(zhì)量，縮短成果轉(zhuǎn)化周期，節(jié)約申請人的經(jīng)濟(jì)、時(shí)間成本，又可以幫助審評人員及時(shí)深入新材料的研究，打開審評人員的思路，不再局限于紙上談兵，不斷提高專業(yè)化水平，提高審評效率。

對于新材料，產(chǎn)品的審評難點(diǎn)主要是由于缺少對其臨床安全性的認(rèn)識(shí)，無法預(yù)知相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，若新材料骨植入醫(yī)療器械批準(zhǔn)上市，其上市后的應(yīng)用情況更有助于反映產(chǎn)品的安全有效性。因此，申請人應(yīng)收集產(chǎn)品上市后的臨床使用數(shù)據(jù)，對產(chǎn)品安全性和有效性進(jìn)行跟蹤評估，特別是關(guān)注產(chǎn)品相關(guān)的不良事件是否與材料有關(guān)，如過敏反應(yīng)等，并將有關(guān)情況反饋給審評機(jī)構(gòu)，完成產(chǎn)品全生命周期評價(jià)的閉環(huán)。審評機(jī)構(gòu)通過對新材料骨植入醫(yī)療器械的臨床使用數(shù)據(jù)的評估，分析、調(diào)整審評方法，以增強(qiáng)審評決策的科學(xué)性。

3.3 改進(jìn)審評工具

醫(yī)療器械技術(shù)審查指導(dǎo)原則、審評要點(diǎn)是評價(jià)產(chǎn)品安全有效性的主要工具之一，通常是在有一定數(shù)量的產(chǎn)品上市后，通過對產(chǎn)品技術(shù)共識(shí)的總結(jié)形成相應(yīng)的指導(dǎo)原則和審評要點(diǎn)，用于指導(dǎo)技術(shù)審評和產(chǎn)品的注冊申報(bào)。為彌補(bǔ)我國標(biāo)準(zhǔn)制修訂周期長的不足，審評機(jī)構(gòu)可以突破常規(guī)指導(dǎo)原則和審評要點(diǎn)的制定模式，在上述審評模式調(diào)整的前提下，在產(chǎn)品注冊前總結(jié)新材料骨植入醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)過程中的關(guān)注重點(diǎn)。對于無法及時(shí)形成標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，可將其體現(xiàn)在指導(dǎo)原則和審評要點(diǎn)中，如新的測試方法和研究思路，并突出對新材料風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的內(nèi)容。盡早完成相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)文件的制定并發(fā)布，以期為相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)和安全有效性評價(jià)提供技術(shù)參考。

研究數(shù)據(jù)和信息的積累是提升審評人員專業(yè)技術(shù)能力的基礎(chǔ)，審評機(jī)構(gòu)可以充分利用數(shù)據(jù)化、智能化技術(shù)手段，建立新材料骨植入醫(yī)療器械內(nèi)部數(shù)據(jù)庫，基于產(chǎn)品安全有效性評價(jià)的基本框架，定期將審評的產(chǎn)品情況進(jìn)行歸檔，重點(diǎn)說明新材料、新工藝、新風(fēng)險(xiǎn)和新性能的評價(jià)方法，并總結(jié)產(chǎn)品問題及解決方案，形成相應(yīng)的審評共識(shí)。隨著產(chǎn)品數(shù)量的增加，不斷擴(kuò)充數(shù)據(jù)庫，還可保持審評的延續(xù)性。利用數(shù)據(jù)庫的方式實(shí)現(xiàn)審評經(jīng)驗(yàn)的積累，既有助于審評尺度的統(tǒng)一，也有助于準(zhǔn)確把握產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，真正做到風(fēng)險(xiǎn)的精準(zhǔn)控制，以期減少產(chǎn)品源頭性風(fēng)險(xiǎn)和系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)?；跀?shù)據(jù)庫形成新的審評要求，定期通過修訂指導(dǎo)原則和審評要點(diǎn)對外發(fā)布，力求申請人及時(shí)了解產(chǎn)品安全有效性評價(jià)要求的動(dòng)態(tài)，提高監(jiān)管服務(wù)質(zhì)量。