黃敏儀，胡潤凱，韓偉超，謝保城*

1.東莞東華醫(yī)院 藥學(xué)部，廣東 東莞 523000

2.東莞市人民醫(yī)院 藥學(xué)部，廣東 東莞 523000

X 連鎖低磷性佝僂病是以磷代謝失衡的骨礦化障礙性罕見疾病，發(fā)病率為（3.9～5.0）/10 萬[1]。2018 年5 月，低磷性佝僂病被納入《第一批罕見病目錄》第51 號罕見病[2]，X 連鎖低磷性佝僂病是低磷性佝僂病最常見的一種，約占遺傳性低磷性佝僂病80%，其主要累及骨骼系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)、牙齒發(fā)育等方面，且致殘率高[3]。傳統(tǒng)的治療方案主要為補(bǔ)充磷酸鹽制劑和活性維生素D 等對癥治療，國內(nèi)1 項(xiàng)調(diào)查分析顯示，使用傳統(tǒng)療法的患者中治療效果不理想率達(dá)76.42%[4]。

布羅索尤單抗作為治療X 連鎖低磷性佝僂病的最新代替療法，是一種全人源性抗FGF23 單克隆抗體，該藥與FGF23 結(jié)合并抑制其生物活性，通過增加腎臟對磷酸鹽的吸收并升高血清1,25-二羥基維生素D 的濃度，改善患者的骨骼礦化和減少相關(guān)的骨骼疾病[5]。布羅索尤單抗用于成人和1 歲及以上兒童患者X 連鎖低磷性佝僂病的治療，于2018年在美國獲批上市[6]，2019 年被列入中國《第二批臨床急需境外新藥名單》，并于2021 年1 月在中國獲批上市。多項(xiàng)研究顯示，布羅索尤單抗療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療[7]，但由于其上市的時(shí)間較短，目前對該藥的相關(guān)安全性研究報(bào)道較少，有必要加強(qiáng)對其的用藥安全性研究。因此，本研究通過以訪問美國食品藥品管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)[8]，收集布羅索尤單抗上市后的可疑藥品不良事件（adverse drug events，ADE）數(shù)據(jù)并對其進(jìn)行整理與分析，挖掘該藥在真實(shí)世界中的藥物警戒信號，從而為臨床用藥的安全性提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與整理

本研究收集的數(shù)據(jù)來源于美國食品藥品管理局公共數(shù)據(jù)開放項(xiàng)目（openFDA），其原始數(shù)據(jù)由FAERS 數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入。所收集的藥品ADE 均采用MedDRA 25.1 中不良反應(yīng)術(shù)語集進(jìn)行編碼。

研究數(shù)據(jù)收集于FAERS 收到的自2004 年1 月1 日—2023 年6 月30 日布羅索尤單抗ADE 上報(bào)數(shù)據(jù)，利用Open Vigil FDA 分析工具提取數(shù)據(jù)[9]。為確保數(shù)據(jù)完整性，限定檢索詞為目標(biāo)藥物的通用名“burosumab”及商品名“crysvita”，將獲得的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Microsoft Office Excel 2019 進(jìn)行篩選、整理及分析等，排除藥物說明書適應(yīng)證、操作或產(chǎn)品管理錯(cuò)誤等ADE 信號的報(bào)告，以減少偏倚。

1.2 方法

在本研究中，基于比例失衡測量法（表1），通過采用報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）、比例報(bào)告比值比（proportional reporting ratio，PRR）和貝葉斯置信區(qū)間神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳播法（bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）等方法對布羅索尤單抗進(jìn)行ADE 信號挖掘[10-11]。BCPNN 法計(jì)算信息成分（information component，IC）值。當(dāng)ROR、PRR 和BCPNN 的計(jì)算結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，則代表生成了1 個(gè)信號，且計(jì)算值越大代表目標(biāo)藥物與可疑ADE 之間的相關(guān)性越強(qiáng)。各信號挖掘方法的計(jì)算與標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表1 信號檢測列聯(lián)表Table 1 Combination table of signal detection

表2 信號檢測的主要算法Table 2 Main algorithms of signal detection

2 結(jié)果

2.1 ADE 報(bào)告的基本情況

數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，從2004 年1 月1 日—2023 年6 月30 日FAERS 共收到ADE 報(bào)告16 697 425 份，其中與布羅索尤單抗相關(guān)的ADE 報(bào)告有4 852 份，占總ADE 報(bào)告數(shù)量的0.029 1%。其中嚴(yán)重ADE 報(bào)告（死亡、危及生命、住院、致殘及先天畸形等）共996 份，約占布羅索尤單抗報(bào)告總數(shù)的20.53%；布羅索尤單抗上市第1 年（2018 年）的ADE 報(bào)告數(shù)有117 份，并呈逐年上升的趨勢；上報(bào)人職業(yè)主要為衛(wèi)生專業(yè)人員（包括醫(yī)生和藥劑師），占總數(shù)的89.26%；報(bào)告主要呈報(bào)國家為美國、英國及德國等發(fā)達(dá)國家，占總數(shù)的96.74%；用于治療遺傳性低磷性佝僂病的報(bào)告占75.91%，見表3。

表3 布羅索尤單抗相關(guān)ADE 報(bào)告的基本情況Table 3 Basic information about ADE reports associated with burosumab

2.2 各SOC 的ADE 報(bào)告及信號情況

根據(jù)ROR 法、PRR 法和BCPNN 法等方法的信號檢測標(biāo)準(zhǔn)，共獲得與布羅索尤單抗相關(guān)的信號110 個(gè)，其中說明書未提及的有28 個(gè)，較為常見的有甲亢、骨畸形、骨折、感染等。將篩選出的信號按照SOC 進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)后，發(fā)現(xiàn)共涉及8 個(gè)系統(tǒng)器官，主要累及的系統(tǒng)器官有肌肉骨骼系統(tǒng)疾?。? 220 份報(bào)告）、給藥部位各種反應(yīng)（834 份報(bào)告）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?11 份報(bào)告）和各類檢查（281 份報(bào)告）等，見表4。

表4 布羅索尤單抗警戒信號累及系統(tǒng)/器官Table 4 Burosumab safety signal involvement system/organ

2.3 警戒信號排名情況

根據(jù)ADE 發(fā)生頻次（a值）和信號強(qiáng)度（IC-2SD）分別對前20 個(gè)PT 進(jìn)行排序，見表5、6。在警戒信號中，較常見的ADR 為肌肉骨骼痛、不寧腿綜合征、注射液部位反應(yīng)等，均為說明書提及的；而在相關(guān)性較高中，說明書未提及的有顱骨縫合延遲閉合、三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和不安手綜合征等，而發(fā)生頻次較多的ADE 有不寧腿綜合征、牙膿腫、維生素D 減少、膝關(guān)節(jié)畸形和血磷升高。

表5 布羅索尤單抗報(bào)告頻數(shù)排名前20 位的ADE 信號Table 5 Top 20 ADE signals with the highest reported frequency of burosumab

表6 布羅索尤單抗報(bào)告強(qiáng)度排名前20 位的ADE 信號Table 6 The top 20 ADE signals of burosumab reported strength

3 討論

3.1 ADE 報(bào)告基本情況分析

本研究通過檢索FARES 數(shù)據(jù)庫自2004 年1 月1 日—2023 年6 月30 日收集的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)布羅索尤單抗相關(guān)的ADE 報(bào)告最早出現(xiàn)在2018 年，符合該藥上市的時(shí)間相關(guān)性。ADE 數(shù)量呈逐年增長的趨勢，且上報(bào)人群主要為衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)人員，而FAERS 數(shù)據(jù)庫中所有藥物的ADE 報(bào)告上報(bào)人總體情況是以非衛(wèi)生專業(yè)人員為主，可能原因是本品的使用環(huán)境導(dǎo)致，由于布羅索尤單抗只有注射劑型，需由衛(wèi)生專業(yè)人員操作對患者進(jìn)行注射。而報(bào)告中嚴(yán)重ADE 占20.53%，美國安全用藥規(guī)范研究院（ISMP）將布羅索尤單抗定為高警示藥物，提示使用不當(dāng)會造成嚴(yán)重危害[12]，因此，對于布羅索尤單抗的臨床使用應(yīng)加強(qiáng)對不良反應(yīng)的監(jiān)測。

報(bào)告中最主要的適應(yīng)證為遺傳性低磷性佝僂病，這與說明書適應(yīng)證相符；上報(bào)國家主要為美國（4 522 份報(bào)告），而中國的報(bào)告只有3 份，可能與FAERS 的ADE 報(bào)告上報(bào)要求有關(guān)。目前，國內(nèi)對于布羅索尤單抗的安全性研究報(bào)道較少，其ADE 風(fēng)險(xiǎn)可能在不同人種會存在差異，對中國人群的安全性仍需更多臨床數(shù)據(jù)證明。

3.2 警戒信號分析

為避免單一算法導(dǎo)致結(jié)果偏倚或假陽性，本研究同時(shí)采用了比例失衡法中的頻數(shù)法（ROR、PRR）和貝葉斯法（BCPNN）對布羅索尤單抗的安全警戒信號進(jìn)行挖掘，其中，BCPNN 法相比ROR 法和PRR 法靈敏度一般，但是特異度高，且結(jié)果隨著報(bào)告數(shù)量的增加而穩(wěn)定[13]，因此采用BCPNN 信號對報(bào)告信號強(qiáng)度進(jìn)行排序。而通過本研究獲得的布羅索尤單抗警戒信號主要分布在肌肉骨骼系統(tǒng)、給藥部位各種反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和相關(guān)的檢查指標(biāo)等方面，這與藥品說明書中的不良反應(yīng)種類大致相同，證實(shí)了本研究方法的可信度。

本研究挖掘到的說明書未記載警戒信號有28個(gè)，涉及較多的是甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨畸形、骨折等。相關(guān)研究報(bào)道[14]，X 連鎖低磷性佝僂病患者在不同時(shí)期會呈現(xiàn)出稍不同的癥狀，如兒童時(shí)期會引發(fā)骨骼畸形，成年期則出現(xiàn)骨折等表現(xiàn)，并且傳統(tǒng)治療藥物中的磷酸鹽制劑如劑量過高會引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[15]。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)1個(gè)較罕見的警戒信號不安手綜合征（a＝7；ROR 的95% CI 下限＝139.16；PRR＝301.03、χ2＝1 924.83；IC－2SD＝7.22），目前并無相關(guān)研究報(bào)道布羅索尤單抗會引起該ADE，其與不安腿綜合癥的發(fā)病機(jī)制一樣，可以出現(xiàn)雙手麻木等癥狀[16]，與布羅索尤單抗的相關(guān)性還需進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證，但其警戒信號強(qiáng)度較高，在臨床上應(yīng)加以關(guān)注。

不寧腿綜合征、牙膿腫、維生素D 減少、膝關(guān)節(jié)畸形和血磷升高等警戒信號無論在報(bào)告數(shù)還是信號強(qiáng)度均排在前列，除膝關(guān)節(jié)畸形可能由于原疾病進(jìn)展造成的，其余均為說明書提及的不良反應(yīng)，國外相關(guān)研究報(bào)道[17]，上述不良反應(yīng)均可能發(fā)生在成人，但對于兒童并無發(fā)生不寧腿綜合征的報(bào)道。另外，在布羅索尤單抗ADE 報(bào)告頻數(shù)排名前20 位的PT 中，出現(xiàn)頻率最多的PT 為注射部位反應(yīng)。1項(xiàng)來自美國關(guān)于成人的研究結(jié)果顯示[18]，布羅索尤單抗治療組中11.8%患者出現(xiàn)注射部位疼痛、瘙癢、紅斑、皮疹、淤傷和血腫等反應(yīng)；另外1 項(xiàng)關(guān)于兒童的研究結(jié)果顯示[19]，布羅索尤單抗治療組出現(xiàn)注射液部位反應(yīng)的發(fā)生率為52%，2 項(xiàng)研究均為嚴(yán)重程度較輕，多在數(shù)天內(nèi)基本痊愈。由于布羅索尤單抗為注射劑型，需皮下注射，如操作不當(dāng)容易發(fā)生不良反應(yīng)。因此，應(yīng)注意加強(qiáng)對醫(yī)務(wù)人員和患者的藥物注射知識教育和宣講，且該藥的使用應(yīng)由醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行操作，保證患者用藥安全。

3.3 局限性

本研究是基于FAERS 布羅索尤單抗上市后的警戒信號研究，其數(shù)據(jù)樣本量大，但也存在一定的局限性[20]：FAERS 屬于自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫，是由不同人員進(jìn)行上報(bào)，容易出現(xiàn)漏報(bào)、錯(cuò)報(bào)和重復(fù)上報(bào)等問題；此外患者可能出現(xiàn)基礎(chǔ)疾病進(jìn)展、合并用藥等情況，會導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)一定的偏倚；盡管本次采用了ROR、PRR 和BCPNN 3 種方法同時(shí)檢測警戒信號，但只能說明在統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在相關(guān)性，無法確定因果關(guān)系；另外，本研究的ADE 報(bào)告數(shù)據(jù)主要來自歐美等國家，而我國的相關(guān)報(bào)告數(shù)據(jù)少，對于研究結(jié)果是否符合我國人群實(shí)際情況，有待進(jìn)一步臨床研究加以驗(yàn)證。

4 結(jié)論

本研究基于FAERS 信號挖掘方法，首次對布羅索尤單抗的警戒信號進(jìn)行較為全面的分析，結(jié)果顯示，共挖掘出28 個(gè)布羅索尤單抗說明書未收錄的警戒信號，其中發(fā)現(xiàn)不安手綜合征等罕見信號。因此，在臨床上使用布羅索尤單抗時(shí)，除該藥說明書收錄的不良反應(yīng)外，還需密切關(guān)注患者原有疾病進(jìn)展情況以及說明書未收錄的警戒信號，保證患者用藥安全。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突