崔金國

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院 天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院 藥劑科，天津 301800

當(dāng)前腫瘤免疫治療已成為多種惡性腫瘤的一線治療方法，這就使腫瘤免疫治療成為手術(shù)、放射治療（放療）、化學(xué)治療（化療）之后新的治療方法，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），作為腫瘤免疫治療的一種新型藥物，已成為腫瘤免疫治療中最為重要的突破[1]。常見的ICIs 為程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-1）抑制劑[2]。PD-1 是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的檢查點(diǎn)之一，PD-1 與其配體PD-L1 和PD-L2 的結(jié)合可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃脫T 細(xì)胞的免疫監(jiān)視，因此抑制PD-1 及其配體PD-L1 和PD-L2 是一種重要的癌癥免疫療法[3]。帕博利珠單抗是一種高選擇性的、人源化的IgG4k 單克隆抗體，可與PD-1 結(jié)合而阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2 的相互作用，解除T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答抑制，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長[4]。帕博利珠單抗是最早在國內(nèi)上市的ICIs，在獲得良好療效的同時(shí)，該類藥物所致的免疫相關(guān)不良反應(yīng)已被逐漸認(rèn)識。帕博利珠單抗相關(guān)甲狀腺功能障礙不良反應(yīng)主要為甲狀腺功能減低、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺炎，甲狀腺功能亢進(jìn)也可能轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退[5]。為了解該藥所致的甲狀腺功能障礙的規(guī)律和特點(diǎn)，本研究收集國內(nèi)外相關(guān)病例并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

中文以“帕博利珠單抗”“派姆單抗”“帕姆單抗”“甲狀腺炎”“甲狀腺功能減退”“甲狀腺功能亢進(jìn)”為關(guān)鍵詞，英文以“pembrolizumab”“thyroiditis”“hypothyroidism”“hyperthyroidism”為關(guān)鍵詞，檢索知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Web of Science 數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2023 年9 月，收集含帕博利珠單抗致甲狀腺功能障礙的病例文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）甲狀腺功能障礙診斷明確，且被作者判定為與帕博利珠單抗有關(guān)；（2）原發(fā)疾病、不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、帕博利珠單抗的用藥情況及轉(zhuǎn)歸等臨床資料相對完整。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）同時(shí)聯(lián)合使用細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）抑制劑的文獻(xiàn)。

1.2 方法

采用Excel 表格錄入數(shù)據(jù)，包括患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤、帕博利珠單抗情況（給藥劑量和頻次）、不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果、病理診斷、干預(yù)措施、合并用藥及轉(zhuǎn)歸等，形成文獻(xiàn)信息提取表，對數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)情況

共納入16 篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)11 篇，中文文獻(xiàn)5 篇。

2.2 患者性別及年齡分布

共涉及16 例患者（男12 例，女4 例），其中60 歲以上患者6 例，最大年齡77 歲，最小年齡30歲，平均年齡為59.60 歲。

2.3 用藥原因和聯(lián)合用藥方案

16 例患者中，肺癌8 例，黑色素瘤3 例，胃癌2 例，卵巢癌、腎癌和食管癌各1 例。16 例患者中，共有10 例存在聯(lián)合用藥情況，聯(lián)合其他抗腫瘤藥物品種涉及阿西替尼、樂伐替尼、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、紫杉醇、卡培他濱及培美曲塞等，見表1。

2.4 帕博利珠給藥劑量及不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

14 例患者的給藥劑量描述記錄比較詳細(xì)，其中10 例患者給藥劑量為200 mg/次，2 例患者給藥劑量為2 mg/kg，1 例患者給藥為240 mg/次，3 例患者給藥劑量不詳；14 例患者給藥周期為21 d/次，2例患者給藥周期不詳。用藥后發(fā)生甲狀腺功能障礙時(shí)間最早的為14 d，最晚發(fā)生甲狀腺功能障礙的為240 d，4 例患者給藥100 d 后出現(xiàn)甲狀腺功能障礙。

2.5 合并其他抗腫瘤藥物情況

16 例患者中，7 例與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，其中聯(lián)合卡培他濱＋奧沙利鉑、阿西替尼、樂伐替尼、順鉑、PD-1 拮抗劑、培美曲塞＋卡鉑、卡鉑＋紫杉醇各1 例。

2.6 實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果及病理診斷

16 例患者中，11 例在使用帕博利珠單抗后誘發(fā)甲狀腺功能減退，4 例誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)，1 例誘發(fā)亞急性甲狀腺炎；實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)異常結(jié)果主要反應(yīng)在血清促甲狀腺激素（TSH），個(gè)別病例記錄了游離甲狀腺素（FT4）等檢查指標(biāo)。

2.7 治療與臨床轉(zhuǎn)歸

16 例患者中，9 例給予左甲狀腺素治療甲狀腺功能減退，2 例給予甲硫咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)，1 例給予普萘洛爾治療甲狀腺功能亢進(jìn)并發(fā)心動(dòng)過速，1 例給予美托洛爾治療甲狀腺功能亢進(jìn)并發(fā)心動(dòng)過速，1 例給予潑尼松片治療亞急性甲狀腺炎，1例給予甲潑尼龍治療甲狀腺功能減退，1 例未給予藥物治療；16 例患者均有臨床轉(zhuǎn)歸情況描述，其中14 例患者經(jīng)過對癥處理后好轉(zhuǎn)，1 例患者癥狀加重后自動(dòng)出院，1 例患者死于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和急性缺血性腦梗死的并發(fā)癥。

3 討論

帕博利珠單抗作為PD-1 抑制劑，通過阻斷免疫檢查點(diǎn)增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)而發(fā)揮抗腫瘤作用[22]。該藥在激活T 細(xì)胞發(fā)揮腫瘤免疫效應(yīng)的同時(shí)也會激活自身免疫反應(yīng)細(xì)胞，可導(dǎo)致腫瘤患者的多個(gè)系統(tǒng)/器官出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）[23]。ICIs 誘導(dǎo)的irAEs 可以以不可預(yù)測的方式影響任何器官系統(tǒng)。重要的是，irAEs 可以表現(xiàn)為內(nèi)分泌病變，包括甲狀腺（甲狀腺功能減退或甲狀腺中毒）、垂體（垂體炎）、腎上腺（腎上腺功能不全）和胰腺（糖尿?。?。這些事件是接受PD-1 抑制劑治療的患者急性和持續(xù)性發(fā)病常見原因，甚至可能致命[24]。PD-1 抑制劑引起甲狀腺不良反應(yīng)的機(jī)制有待進(jìn)一步研究，甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺功能減退是原發(fā)于抗PD-1/PD-L1 單抗藥物還是繼發(fā)于甲狀腺炎尚不明確。1 項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究表明，甲狀腺不良反應(yīng)發(fā)生率可能與T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、單核細(xì)胞的數(shù)量和功能呈正相關(guān)。這項(xiàng)研究分析了93 例晚期癌癥患者，這些患者至少接受過1 次帕博利珠單抗治療。研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)甲狀腺不良反應(yīng)的患者外周血中T 細(xì)胞、CD56+、CD16+自然殺傷細(xì)胞增多，中間型CD14+、CD16+單核細(xì)胞表面表達(dá)的HLA-DR 升高，產(chǎn)生過強(qiáng)的免疫反應(yīng)[25]。

發(fā)生甲狀腺功能障礙通常無癥狀，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測甲狀腺功能情況，偶爾甲狀腺炎患者可能出現(xiàn)喉嚨痛、心動(dòng)過速和心悸等其他癥狀。本次研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)病例檢測了TSH 值，TSH 不受甲狀腺激素結(jié)合球蛋白濃度影響，也較少受能夠影響血清總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）、血清總甲狀腺激素（T4）的非甲狀腺疾病的干擾，在甲狀腺功能改變時(shí)TSH 的變化較T3、T4 迅速而顯著。

本研究中，11 例在使用帕博利珠單抗后最終誘發(fā)甲狀腺功能減退，其中6 例由最初甲狀腺毒癥最終轉(zhuǎn)化為甲狀腺功能減退。與相關(guān)文獻(xiàn)研究報(bào)道[26]一致，研究報(bào)道中共計(jì)18 例患者使用帕博利珠單抗后出現(xiàn)甲狀腺功能障礙，其中9 例由最初的甲狀腺毒癥自發(fā)發(fā)展為甲狀腺功能減退。同時(shí)，帕博利珠單抗等ICIs 誘發(fā)的甲狀腺功能障礙不良事件中，甲狀腺功能減退和疑似甲狀腺炎性甲狀腺功能毒癥是最常見的臨床表現(xiàn)，而在經(jīng)歷甲狀腺毒癥后，其甲狀腺功能可能恢復(fù)正常，但更多轉(zhuǎn)歸為甲狀腺功能減退[27-29]，而且甲狀腺毒癥發(fā)展為甲狀腺功能減退的時(shí)間間隔特別短[30]。

本研究中，16 例患者發(fā)生甲狀腺功能障礙至少在14 d 后，最長在給藥后240 d。有文獻(xiàn)報(bào)道，帕博利珠單抗引起的甲狀腺毒癥可持續(xù)21～60 d（中位時(shí)間27 d）[27]。因此，臨床醫(yī)生必須對延遲發(fā)病的可能性保持警惕，患者在應(yīng)用帕博利珠單抗時(shí)，可能不會出現(xiàn)甲狀腺功能障礙的臨床表現(xiàn)，應(yīng)密切關(guān)注患者TSH 等實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，出現(xiàn)問題及時(shí)給予相應(yīng)應(yīng)對措施。

甲狀腺不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度按照美國國家癌癥研究所《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》V5.0（CTCAE V5.0）進(jìn)行分級，Ⅰ級：無癥狀，僅為臨床或診斷所見，無需治療；Ⅱ級：有癥狀，需要甲狀腺抑制治療（甲狀腺功能亢進(jìn)癥）或甲狀腺激素替代治療（甲狀腺功能減退），借助于工具的日常生活活動(dòng)受限；Ⅲ級：嚴(yán)重，自理性日常生活活動(dòng)受限，需要住院治療；Ⅳ級：危及生命，需要緊急治療。有文獻(xiàn)報(bào)道[31]，抗PD-1 和PD-L1 單抗誘發(fā)的甲狀腺不良事件大多數(shù)為Ⅰ級或Ⅱ級，而Ⅲ級和Ⅳ級的病例少見，Ⅴ級病例更少見。本研究中，針對不同甲狀腺功能障礙的不同表現(xiàn)，多數(shù)病例給予了左甲狀腺素（甲狀腺功能減退）及甲硫咪唑（甲狀腺功能亢進(jìn)）等相應(yīng)藥物治療措施。

綜上所述，在腫瘤中的應(yīng)用越來越廣泛，其導(dǎo)致的甲狀腺功能障礙也時(shí)常發(fā)生，甲狀腺障礙的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。臨床工作中，定期監(jiān)測甲狀腺功能檢測指標(biāo)，對高級別甲狀腺不良反應(yīng)迅速有效干預(yù)，并預(yù)防低級別甲狀腺不良反應(yīng)發(fā)展為高級別甲狀腺不良反應(yīng)，能夠更好地改善患者的預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突