孔英杰,趙泉霖

(1. 山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250014;2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250014)

糖尿病是世界上最常見的慢性疾病之一,對(duì)人類的身體健康造成極大威脅。近幾年來,糖尿病的患病率呈上升趨勢,兒童和青少年的發(fā)病占比增加[1]。目前糖尿病患者的人數(shù)預(yù)計(jì)有4億多人,而且預(yù)計(jì)到2045年患病人數(shù)將增加到6億多人[2]。由糖尿病引起的慢性腎臟病(chronic kidney disease CKD)被診斷為糖尿病腎病(diabetic kidney disease DKD),是糖尿病患者的常見并發(fā)癥之一,也是終末期腎病(end-stage kidney disease ESKD)的最主要病因[3-4]。國外許多研究表明,足細(xì)胞是終末分化的、高度特化的腎小球內(nèi)臟上皮細(xì)胞,對(duì)維持腎小球?yàn)V過起關(guān)鍵作用,而足細(xì)胞損傷導(dǎo)致了腎小球通透性增加,允許蛋白質(zhì)和其他介質(zhì)進(jìn)入腎小管腔,導(dǎo)致蛋白尿和腎功能障礙,因此足細(xì)胞損傷與DKD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5-6]。所以積極尋找有效的治療足細(xì)胞損傷的措施,對(duì)于延緩DKD的進(jìn)展至關(guān)重要。近年來,中西醫(yī)在治療足細(xì)胞損傷上均取得一定進(jìn)展,筆者現(xiàn)將主要研究成果綜述如下。

1 足細(xì)胞損傷與DKD的關(guān)系

足細(xì)胞是附著在腎小球基底膜外的高度分化細(xì)胞,是腎小球?yàn)V過膜最重要的組成部分,足細(xì)胞的完整性對(duì)于維持腎小球?yàn)V過屏障至關(guān)重要。足細(xì)胞損傷的機(jī)制主要與代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥因子、自噬等作用相關(guān),足細(xì)胞損傷是導(dǎo)致DKD蛋白尿和腎小球硬化的主要原因,在DKD的發(fā)生和進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。因此治療足細(xì)胞損傷對(duì)治療DKD起著關(guān)鍵作用,可為DKD的治療提供新思路。

2 糖尿病腎病足細(xì)胞損傷的西醫(yī)治療

2.1鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑 國外一些研究發(fā)現(xiàn),SGLT2抑制劑可降低腎小球高濾過率并保持腎小球?yàn)V過率,減少白蛋白尿,對(duì)腎臟起到保護(hù)作用[7-8]。Heerspink等[9]也認(rèn)為SGLT2抑制劑可減少白蛋白尿,對(duì)腎足細(xì)胞起到保護(hù)作用。有學(xué)者通過腹腔注射鏈尿佐菌素(STZ)建立的DKD大鼠模型研究證明,達(dá)格列凈除能降低血糖外,也能降低24 h尿蛋白,并可提高腎臟的自噬作用,維護(hù)足細(xì)胞穩(wěn)態(tài),減輕足細(xì)胞損傷[10-11]。Korbut等[12]也通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)恩格列凈增加了足細(xì)胞中自噬體和自溶體的體積密度,證明恩格列凈可以重新激活db/db小鼠的腎小球自噬,對(duì)足細(xì)胞損傷起到治療作用。使用SGLT2抑制劑前要進(jìn)行腎功能評(píng)估,eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)時(shí)慎用,<30 mL/(min·1.73 m2)時(shí)禁用[13-14]。SGLT2i會(huì)增加泌尿生殖道感染的風(fēng)險(xiǎn)[15-16],患者應(yīng)注意個(gè)人衛(wèi)生和保證充足的飲水量。SGLT2i可能會(huì)誘發(fā)正常血糖性糖尿病酮癥酸中毒[17-18],值得臨床醫(yī)生引起重視。

2.2胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑GLP-1是一種腸促胰島素激素,通過激活其特異性受體GLP-1R發(fā)揮其降糖作用,另有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑也可減少蛋白尿,對(duì)腎臟起到保護(hù)作用[19]。研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞氧化應(yīng)激,促進(jìn)足細(xì)胞活力,延緩足細(xì)胞損傷[20-21]。楊青平等[22]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在高糖環(huán)境中利拉魯肽可能通過降低Grem1 mRNA,提高Nephrin表達(dá),從而抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷。國外研究表明,GLP-1 RAs的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在惡心、嘔吐等胃腸道方面[23-24]。

2.3DPP-4抑制劑 DPP-4抑制劑通過抑制胰高血糖素樣肽1的降解來降低葡萄糖水平,是一種新型口服降糖藥物,廣泛用于治療2型糖尿病[25]。一系列實(shí)驗(yàn)研究表明,DPP-4抑制劑可通過抑制炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化,對(duì)DKD起到治療作用。Kubo等[26]也通過研究表明,沙格列汀可通過RhoA/YAP途徑阻止RhoA表達(dá)和足細(xì)胞分離,且可抑制TRPC/鈣調(diào)磷酸酶信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來保護(hù)突觸足蛋白,達(dá)到減輕足細(xì)胞損傷的目的。有實(shí)驗(yàn)試圖通過檢測Podocalyxin和ERK1/2蛋白及基因的表達(dá),來闡明西格列汀對(duì)DKD大鼠腎臟的保護(hù)作用,其結(jié)果表明西格列汀可改善早期DKD大鼠蛋白尿,減輕足細(xì)胞損傷,對(duì)DKD起到治療作用[27]。藥物安全方面,DPP-4抑制劑治療下發(fā)生的不良反應(yīng)較少,其中頭痛發(fā)病率較高[28]。

3 糖尿病腎病足細(xì)胞損傷的中醫(yī)治療

中醫(yī)學(xué)并無糖尿病腎病之病名,林珮琴在《類證治裁》中云:“消分上中下三癥,謂消渴、消谷、消腎也。皆水火不交,燥熱傷陰所致”,陳無擇論述消渴病因:況心虛煩悶,最能發(fā)渴,風(fēng)寒暑濕,病冷作熱,入于腎經(jīng),引水自救,皆明文也。嚴(yán)用和云:“消渴之疾,皆起于腎,盛壯之時(shí),不自保養(yǎng)……遂使腎水枯竭,心火燔熾,三焦猛熱,五臟干燥,由是渴利生焉。”DKD多屬中醫(yī)學(xué)“腎消”“下消”的范疇。近年來中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病足細(xì)胞損傷有了較大進(jìn)展,也為DKD的治療拓寬了思路。

3.1單味中藥及其提取物

3.1.1黃芪 黃芪具有益氣固表、利水消腫、托毒排膿、生津養(yǎng)血的功效[29]。黃芪甲苷具有抑制炎癥反應(yīng)、減少氧化應(yīng)激、改善胰島素抵抗等功效,可保護(hù)足細(xì)胞受損、腎小管損傷、控制腎臟間質(zhì)纖維化、完善線粒體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等,對(duì)DKD具有一定保護(hù)功能[30]。龔建光等[31]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可抑制PAN誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡,從而對(duì)足細(xì)胞損傷起到保護(hù)的作用。文玉敏等[32]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷Ⅳ可明顯提高細(xì)胞中SOD的含量,同時(shí)降低NOS,表明具有一定抗氧化的作用,證實(shí)黃芪甲苷IV可減輕高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷。諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和研究表明,黃芪多糖可以通過控制血糖,降低足細(xì)胞的脫落,起到保護(hù)足細(xì)胞的作用[33-34]。

3.1.2雷公藤 雷公藤具有祛風(fēng)除濕、通絡(luò)活血、消腫止痛的功效[7]。雷公藤含有生物堿類,萜類以及糖類等多種活性成分[35]。有學(xué)者通過制造糖尿病動(dòng)物模型研究證明,雷公藤多苷對(duì)糖尿病大鼠的足細(xì)胞病變具有改善作用,可以減輕DKD大鼠尿蛋白產(chǎn)生,從而對(duì)足細(xì)胞的損傷起到修復(fù)作用[36-37]。張燕等[38]發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇能夠使腎臟部位nephrin的表達(dá)上調(diào),蛋白尿減輕,可實(shí)質(zhì)性逆轉(zhuǎn)足突消失。雷公藤甲素作為雷公藤的活性成分之一,具有抑制免疫和抗炎的作用。任凌燕等[39]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素對(duì)足細(xì)胞損傷具有修復(fù)作用,其可能是通過抑制TLR/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)因子表達(dá),達(dá)到減少蛋白尿的治療效果。

3.1.3黃連 黃連具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效[7]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),黃連中最主要的化學(xué)成分是小檗堿,其具有降脂、抗糖尿病、保護(hù)心腦血管等多種藥理作用[40]。有研究將高糖誘導(dǎo)的MPC5細(xì)胞分別用不同濃度的小檗堿進(jìn)行處理,發(fā)現(xiàn)小檗堿可抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)[41]。郭小雷[42]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小檗堿可能是通過調(diào)控JAK2和STAT3基因與蛋白表達(dá),達(dá)到促進(jìn)足細(xì)胞存活、減少足細(xì)胞遷移、增強(qiáng)足細(xì)胞屏障功能的治療效果。

3.1.4葛根 葛根具有解肌退熱、生津止渴、升陽止瀉等功效[7]。現(xiàn)代研究證明,葛根能夠用來降低血糖,因此廣泛用于治療糖尿病及其各種并發(fā)癥[43]。朱青青等[43]發(fā)現(xiàn)葛根素可減輕DKD動(dòng)物模型炎性反應(yīng)、蛋白尿,恢復(fù)線粒體功能,對(duì)高糖及H2O2誘導(dǎo)的足細(xì)胞氧化應(yīng)激及線粒體損傷具有治療作用。葛根素可通過抑制高糖環(huán)境下NOX4的表達(dá),減少高糖產(chǎn)生的ROS,對(duì)腎臟足細(xì)胞損傷起到改善作用[44]。

3.2中藥經(jīng)驗(yàn)方 靳賀超等[45]通過對(duì)DKD大鼠模型灌胃高、低劑量的當(dāng)歸補(bǔ)血湯后,檢測到腎臟中ROS表達(dá)明顯下降,腎組織病理得到改善,表明當(dāng)歸補(bǔ)血湯可對(duì)足細(xì)胞損傷起到保護(hù)作用。金匱腎氣湯通過調(diào)節(jié)JNK1/Bcl-2信號(hào)途徑,緩解腎小球系膜病變和腎臟足細(xì)胞損傷[46]。牛曉靜等[47]通過實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論,糖腎煎可提高足細(xì)胞數(shù)量及自噬水平,改善大鼠腎足細(xì)胞受損,降低24 h尿蛋白量,緩解病情進(jìn)展。涂海濤等[48]用健脾養(yǎng)陰固澀方治療DKD患者證屬氣陰兩傷型,結(jié)果顯示此中藥復(fù)方對(duì)于治療本病有效。王琳等[49]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同劑量的芪地糖腎方(黃芪、熟地、芡實(shí)、水蛭、大黃等)干預(yù)后,LC3Ⅱ、SIRT1表達(dá)均升高,P62表達(dá)均顯著下降,提示芪地糖腎方可促進(jìn)細(xì)胞自噬的發(fā)生,改善足細(xì)胞損傷。

3.3中成藥 由于中成藥具有服用方便、易攜帶等優(yōu)點(diǎn),在本病的治療中得到廣泛應(yīng)用。多項(xiàng)研究表明芪衛(wèi)顆?？赡軠p輕高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷[50-52]。丹蛭降糖膠囊可減輕DKD大鼠蛋白尿,增強(qiáng)足細(xì)胞自噬活性,從而到達(dá)減輕足細(xì)胞受損的目的[53]。張曉麗等[54]用常規(guī)治療加腎炎舒顆粒作為觀察組,結(jié)果顯示腎炎舒顆粒組能更好地降低蛋白尿、保護(hù)腎臟足細(xì)胞,治療效果滿意。劉文媛等[55]進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來觀察益腎膠囊通過調(diào)控SIRT1減輕高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制,結(jié)果表明益腎膠囊干預(yù)后足細(xì)胞凋亡率降低,起到修復(fù)足細(xì)胞損傷的作用。

3.4針灸治療 黃海等[56]為了考察電針對(duì)DKD大鼠腎臟功能和細(xì)胞間自噬表達(dá)的影響進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示,電針對(duì)修復(fù)足細(xì)胞損傷起到積極作用。張智龍等[57]用調(diào)理脾胃針法配穴,行針刺治療,研究證實(shí),能有效降低尿蛋白排泄率,調(diào)整氧化應(yīng)激水平,從而修復(fù)損傷的足細(xì)胞,對(duì)腎功能起到保護(hù)作用。蓋云等[58]用益氣軟堅(jiān)方聯(lián)合針灸配合西藥治療糖尿病腎病患者90例,結(jié)果顯示,中醫(yī)組蛋白尿治療有效率高于西醫(yī)組,臨床效果顯著。

3.5穴位埋線療法 穴位埋線療法是基于《素問·離合真邪論篇》中“靜以久留”的經(jīng)旨,以中醫(yī)理論恒動(dòng)觀、整體觀、辨病觀為指導(dǎo),利用現(xiàn)代醫(yī)療手段與中國傳統(tǒng)經(jīng)絡(luò)學(xué)理論結(jié)合,集針刺、穴位注射等多重效應(yīng)于一體的復(fù)合療法,具有治療頻率低、持續(xù)時(shí)間長的特點(diǎn),具有綜合治療、整體調(diào)理的作用。陳永斌等[59]運(yùn)用穴位埋線法治療DKD,以足三里、腎俞、脾俞、胰俞等為重點(diǎn)穴位健脾益腎,治療后尿微量白蛋白排泄率減少,中醫(yī)癥候得到改善。另有研究表明穴位埋線可降低血糖、減輕尿蛋白對(duì)腎功能的損傷、改善腎臟肥大,減輕足細(xì)胞損傷[60]。

3.6中西醫(yī)結(jié)合治療 張宇等[61]觀察了單用氯沙坦鉀片和氯沙坦鉀片聯(lián)合真武湯(藥物組成:西洋參30 g、山藥20 g、炒白術(shù)20 g、茯苓15 g、芍藥15 g、炙附子12 g、澤瀉10 g、紅花10 g、桃仁10 g)治療DKD患者的療效,結(jié)果顯示聯(lián)合治療能夠有效提高患者臨床治愈率。吳小翠等[62]將96例脾腎陽虛型DKD患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組用常規(guī)西藥治療,治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用加味金匱腎氣丸治療,結(jié)果顯示治療組24 h尿蛋白、BUN、SCr水平及癥狀積分均低于對(duì)照組,總有效率高于對(duì)照組,提示中西醫(yī)結(jié)合治療脾腎陽虛型DKD療效明顯。韓晶晶等[63]將100例氣陰兩虛型早期DKD患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組在一般治療措施上加用纈沙坦膠囊治療,治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯治療,結(jié)果顯示,治療組中醫(yī)癥候積分值低于對(duì)照組。由此可見,中西醫(yī)結(jié)合治療在疾病癥狀改善方面療效顯著。

4 小 結(jié)

本文著重論述了中醫(yī)和西醫(yī)各自在治療DKD足細(xì)胞損傷方面藥物的選擇,西藥如SGLT-2抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑等已被證實(shí)具有修復(fù)DKD足細(xì)胞損傷的作用,但其安全性仍然需要大量研究數(shù)據(jù)支持,且不足以控制DKD足細(xì)胞損傷的發(fā)病進(jìn)展。中醫(yī)治療講求辨證施治,具有個(gè)體化、多靶點(diǎn)、全面性的優(yōu)點(diǎn)。通過本文總結(jié)可以看出在中醫(yī)藥治療上,主要以清熱燥濕、補(bǔ)氣溫陽、活血通絡(luò)為主。作用機(jī)制以抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、恢復(fù)線粒體功能、提高足細(xì)胞自噬水平、減輕足細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)足細(xì)胞相關(guān)蛋白的表達(dá)等方面修復(fù)足細(xì)胞損傷。但目前研究仍存在較多問題:很多研究表明中藥具有修復(fù)足細(xì)胞損傷的作用,但對(duì)其作用機(jī)制的研究尚停留在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段,且實(shí)驗(yàn)對(duì)象主要為細(xì)胞及動(dòng)物層面,缺乏相應(yīng)的臨床研究,研究結(jié)果的說服力不強(qiáng),因此以后需要進(jìn)行大樣本、多中心的臨床研究以獲得更高級(jí)別的循證依據(jù),以期中醫(yī)藥治療足細(xì)胞損傷能取得更多突破,取得更好的臨床療效,從而推動(dòng)中醫(yī)藥事業(yè)的傳承、創(chuàng)新與發(fā)展。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。