袁麗萍 謝鑒津 廖貞金 邱菊生

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）與骨質(zhì)疏松癥都是嚴(yán)重危害人類健康和生活質(zhì)量的慢性代謝性疾病，骨質(zhì)疏松本身也是T2DM 患者的常見并發(fā)癥，二者的關(guān)系越來越受到重視。我國T2DM 患者合并骨質(zhì)疏松癥的患病率為37.8%，且發(fā)病年齡較早，骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高[1-2]。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松癥骨密度（bone mineral density，BMD）降低的致病因素，也是糖尿病及其并發(fā)癥的重要發(fā)病機(jī)制[3-4]。尿酸（uric acid，UA）是人體嘌呤核苷酸的分解代謝產(chǎn)物，也是一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑，參與機(jī)體平衡氧化應(yīng)激的過程。在糖尿病患者，UA 與BMD 的關(guān)系值得探討。本研究選取年齡60 歲以上T2DM 患者進(jìn)行回顧性分析，探討老年T2DM 患者血UA 水平與BMD 的相關(guān)性，為防治骨質(zhì)疏松癥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件號(hào)：LYREC2023-k001-01）。選取福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院內(nèi)分泌科2020 年1 月—2021 年12 月收治的522 例年齡60 歲以上的T2DM 患者為研究對(duì)象。522 例患者中男性264 例，女性258 例，年齡60～92歲，平均（69.16±6.50）歲；病程（10.13±7.21）年。根據(jù)BMD 檢測的T 值分為骨量正常組（T 值≥-1.0）43 例、骨量減少組（-2.5 ＜T 值＜-1.0）209 例和骨質(zhì)疏松組（T值≤-2.5）270 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：60 歲以上的T2DM 患者，符合世界衛(wèi)生組織1999 年T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病酮癥、高滲狀態(tài)；惡性腫瘤；血液系統(tǒng)疾病；嚴(yán)重心肝腎疾病；自身免疫?。患卓?甲減；甲旁亢/甲旁減；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；高鈣血癥；近期手術(shù)、外傷、骨折。

1.2 方法

（1）采集患者一般資料，測量體質(zhì)量、身高，計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、糖尿病病程。（2）采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)靜脈血，使用美國貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測血清生化指標(biāo)，包括三酰甘油（triglycerides，TG）、總膽固醇（cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、UA、肌酐、尿素、總蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）。血清總蛋白測定采用雙縮脲法，白蛋白測定采用溴甲酚綠法，其余生化指標(biāo)采用酶法。（3）采用雙能X 線骨密度儀（美國HOLOGIC Discovery Wi）測定每個(gè)患者的股骨頸、全髖、腰椎（L1～4）的BMD。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以 （）表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用[M（P25，P75）] 表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson（用于股骨頸BMD、全髖BMD、總蛋白）和Spearman（用于其余指標(biāo)）相關(guān)分析UA 與股骨頸、全髖、腰椎BMD 的關(guān)系。采用多因素Logistic 回歸分析老年T2DM 患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同性別T2DM 患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病情況比較

522 例患者中骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為51.7%，骨量減少的發(fā)生率為40.0%，患者骨量正常的有8.2%。在不同性別中，骨質(zhì)疏松、骨量減少、骨量正常三者的分布是不同的（χ2＝82.181，P＜0.001）。在男性患者中，以骨量減少最多見，而在女性患者則以骨質(zhì)疏松最多見。見表1。

表1 不同性別T2DM 患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病情況比較[例（%）]

2.2 三組患者BMD、血UA、其他生化和臨床指標(biāo)比較

與骨量減少組和骨量正常組比較，骨質(zhì)疏松組BMI、UA、肌酐較低（P＜0.05）。骨量減少組和骨質(zhì)疏松組TBIL 低于骨量正常組（P＜0.05）。骨量減少組和骨質(zhì)疏松組ALP 高于骨量正常組（P＜0.05）。骨質(zhì)疏松組TC、LDL、HDL 高于骨量減少組（P＜0.05）。三組BMD 指標(biāo)比較，骨量正常組的股骨頸、全髖及腰椎BMD 均為最高，骨質(zhì)疏松組均為最低（P＜0.05）。三組年齡、病程、TG、尿素、總蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 骨質(zhì)疏松組、骨量減少組、骨量正常組患者BMD、血UA、其他生化和臨床指標(biāo)比較

2.3 老年T2DM 患者BMD 與血UA、其他生化和臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性分析

BMI、UA、肌酐與BMD（股骨頸、全髖及腰椎）呈正相關(guān)（P＜0.05）。HDL、ALP 與BMD（股骨頸、全髖及腰椎）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。白蛋白、TBIL 與BMD（股骨頸及全髖）呈正相關(guān)（P＜0.05）。年齡與BMD（股骨頸及全髖）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。LDL、TC 與BMD（全髖及腰椎）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 BMD 與血UA 和其他生化、臨床指標(biāo)的雙變量相關(guān)性

2.4 老年T2DM 患者合并骨質(zhì)疏松的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

以老年T2DM 患者是否合并骨量異常為因變量（骨量正常＝0，骨量減少+骨質(zhì)疏松＝1），分別以年齡、病程、BMI、TC、TG、LDL、HDL、UA、肌酐、尿素、總蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、ALP、TBIL 為自變量進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示UA、白蛋白、ALP、TBIL 與老年T2DM 患者骨質(zhì)疏松有關(guān)（P＜0.05）。將上述指標(biāo)繼續(xù)進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析顯示，UA 是老年T2DM 患者骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素（OR＝0.997，95%CI：0.994～1.000，P＝0.026），TBIL也是保護(hù)因素（P＜0.05），而 ALP 是其危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4。

表4 老年T2DM 患者骨質(zhì)疏松影響因素Logistic 回歸分析

3 討論

UA 是人血漿中的主要抗氧化劑，與BMD 之間的確切機(jī)制尚不清楚。目前傾向認(rèn)為UA 在人體中存在抗氧化與促氧化雙重作用[5]。一方面，正常生理范圍內(nèi)的UA 可能通過其抗氧化特性抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)較高的BMD，起到骨保護(hù)作用[6]。多數(shù)研究表明，UA 與BMD 是有關(guān)系的，且傾向于正相關(guān)關(guān)系，在絕經(jīng)后婦女，UA 與BMD 正相關(guān)[7]。一項(xiàng)進(jìn)行了平均3.09 年隨訪的縱向研究顯示，基線UA 與腰椎、股骨頸、全髖關(guān)節(jié)和大轉(zhuǎn)子BMD 呈正相關(guān)，經(jīng)年齡調(diào)整后，基線UA 與腰椎、股骨頸、全髖關(guān)節(jié)和大轉(zhuǎn)子的BMD 呈線性相關(guān)[8]?？ㄋ栆豁?xiàng)平均年齡為（36.4±11.1）歲的2 981 名健康成年人的研究顯示，較高的SUA 水平與高BMD 有關(guān)[9]。但也有一些研究結(jié)果不一致，一項(xiàng)包括328 名絕經(jīng)后婦女的橫斷面分析以及其中的186 名女性縱向分析（平均隨訪14.6個(gè)月）均顯示，UA 與腰椎和股骨頸BMD 不相關(guān)[10]。中國臺(tái)灣一項(xiàng)平均年齡為（50.83±7.95）歲的918 名健康男性的橫斷面分析顯示，中老年男性UA 與腰椎、股骨頸、全髖BMD 不相關(guān)[11]。另一方面，在高尿酸血癥和痛風(fēng)時(shí)，炎癥細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激都能刺激破骨細(xì)胞活性，抑制成骨細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致骨丟失[5]。一項(xiàng)基于人群的大型隊(duì)列研究顯示，高UA 血癥或痛風(fēng)增加髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)[12]。韓國一項(xiàng)基于305 810 例痛風(fēng)患者與對(duì)照組（年齡和性別1∶1 傾向評(píng)分匹配）的研究顯示，除80 歲以上患者外，痛風(fēng)患者在所有年齡組中骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率均增高（P＜0.001），Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)比增加了1.48（95%CI：1.45～1.51，P＜0.001）[13]。一項(xiàng)總結(jié)了36篇研究的薈萃分析認(rèn)為氧化應(yīng)激與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥之間存在因果關(guān)系，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的抗氧化和氧化標(biāo)志物之間存在不平衡[14]。

UA 與T2DM 患者BMD 或骨質(zhì)疏松的關(guān)系尚未明確。一項(xiàng)總結(jié)了11 篇研究的薈萃分析顯示，T2DM 患者骨質(zhì)疏松組的UA 低于非骨質(zhì)疏松組[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，老年T2DM骨質(zhì)疏松組UA 低于骨量減少組和骨量正常組（P＜0.05），與多數(shù)研究一致。一項(xiàng)6 年的縱向研究也顯示，UA 與BMD 呈正相關(guān)[16]。在男性T2DM 患者、絕經(jīng)后女性T2DM 患者也顯示高水平的UA 與較高的BMD 相關(guān)[17-18]。井源等[19]研究顯示，UA 與股骨頸及腰椎BMD 呈正相關(guān)。本研究T2DM 患者的UA 與股骨頸、全髖及腰椎BMD 均呈正相關(guān)，與多數(shù)研究一致。但也有不同結(jié)論。在356 名絕經(jīng)后女性和512 例50 歲及以上的T2DM 男性的一項(xiàng)研究顯示，UA 與腰椎和股骨頸的BMD 無相關(guān)性[20]。

本研究發(fā)現(xiàn)，UA 是老年T2DM 患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素，與部分國內(nèi)外研究結(jié)果一致。WU 等[17]在多變量調(diào)整模型中，UA、TBIL 和BMI 的骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)減少的OR（95%CI）分別為0.996（0.994～0.998）、0.944（0.899～0.992）和0.862（0.808～0.919），UA、TBIL 和BMI 是預(yù)防骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)減少的保護(hù)因素。井源等[19]在調(diào)整年齡、估算腎小球?yàn)V過率、BMI、糖化血紅蛋白后，Logistic 回歸分析顯示，UA 是老年T2DM 患者骨質(zhì)疏松發(fā)生的保護(hù)因素（OR＝0.452，95%CI：0.212～0.962，P＝0.039）。修雙玲等[21]在老年男性T2DM 患者中的研究，與陳俏[18]在絕經(jīng)后女性T2DM 患者中的研究也分別得到同樣結(jié)論。但也有不同結(jié)論。ZHAO 等[22]研究在調(diào)整血壓、血脂、血糖、鈣和甲狀旁腺激素指標(biāo)后，二元Logistic 回歸分析顯示，UA 既不是絕經(jīng)后T2DM 婦女骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素，也不是保護(hù)因素。在絕經(jīng)后T2DM 婦女中，較高的UA 水平是椎體骨折獨(dú)立于BMD 的危險(xiǎn)因素[20]。

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與長期高血糖狀態(tài)、晚期糖基化終末產(chǎn)物、骨微血管損傷、胰島素缺乏、脂質(zhì)代謝異常等有關(guān)。T2DM 合并骨質(zhì)疏松是多種因素共同作用的結(jié)果，UA 與T2DM 患者骨質(zhì)疏松癥的確切關(guān)系有待更多、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縖23]。

本研究為老年T2DM 合并骨質(zhì)疏松癥的評(píng)估、預(yù)防提供了一些參考依據(jù)。本研究結(jié)果為《痛風(fēng)及高尿酸血癥基層診療指南》[5]后期的更新或修訂提供了借鑒內(nèi)容。然而研究也有一定局限性，如樣本來源為單一醫(yī)院、樣本僅為住院患者；未進(jìn)行性別、BMI 等分層分析；僅為回顧性分析等。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，老年T2DM 患者UA 水平與股骨頸、全髖及腰椎的BMD 呈正相關(guān)，正常高UA 水平是老年T2DM 患者骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素。