丁昕 段銳 任園園 章龍珍

全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療手段，但也給神經(jīng)系統(tǒng)帶來長期且不可逆的后遺癥，如小腦功能障礙和癡呆、認知能力下降和白質(zhì)腦病[1-3]。此外，大量的臨床證據(jù)表明，海馬輻射劑量、體積與神經(jīng)認知功能障礙具有相關(guān)性[4-6]。早在2009 年，M.D.安德森癌癥中心進行的一項Ⅲ期試驗表明，與單獨使用立體定向外科放療相比，加入WBRT 會增加學(xué)習(xí)和記憶力下降的風(fēng)險[7]。因此，在WBRT 過程中如果能夠保護海馬，可能是一種緩解神經(jīng)認知功能損傷的方法。目前針對海馬保護集中在藥理學(xué)研究和解剖學(xué)研究兩方面。美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）0614 研究證實美金剛對輻射誘導(dǎo)的毒副作用和神經(jīng)認知功能下降具有保護作用[8]。另一項潛在可減輕神經(jīng)認知功能障礙的策略是使用放療技術(shù)減少對海馬的輻射暴露，RTOG 0933 多中心單臂Ⅱ期試驗結(jié)果顯示，WBRT 中使用海馬保護技術(shù)可降低神經(jīng)認知功能障礙的風(fēng)險，初步證實這一技術(shù)的可行性[9]。針對這項令人驚喜的研究成果，全球逐步開展針對海馬保護的臨床研究[10-12]。徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院也在2018 年啟動這項臨床研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者都簽署了知情同意書。選取2018 年6 月—2022 年7 月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤放療科收治的74 例符合納排標準的小細胞肺癌患者為研究對象，其中60 例男性和14例女性，年齡45～83 歲。36 例患者采用常規(guī)WBRT 納入對照組，38 例患者采用海馬保護性的全腦放療（hippocampal avoiding whole brain radiotherapy，HA-WBRT）納入觀察組。納入標準：（1）年齡≥18 歲。（2）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Ooncology Group，ECOG）評分≤2分。（3）原發(fā)灶的病理組織確診為肺小細胞癌。（4）治療前1 周內(nèi)頭顱MRI 無腦轉(zhuǎn)移。排除標準：（1）近3 個月有可能影響腦血管病認知史的腦出血或腦血栓形成。（2）被診斷為精神疾病或器質(zhì)性精神疾病。（3）先天性識別功能障礙。（4）放療前存在其他神經(jīng)疾病相關(guān)的認知障礙，如阿爾茨海默病、帕金森病、腦外傷性癡呆等。（5）有明確軟腦膜轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 放療流程

所有患者頭戴熱塑膜，在大孔徑CT 模擬定位機（美國，飛利浦 Brilliance CT Big Bore）上行CT 掃描（從顱頂至下頜骨下緣，層厚為1.5 mm），隨即將定位CT 的圖像信息傳輸至瓦里安的治療計劃系統(tǒng)Eclipse。將患者的定位CT 圖像與依照定位體位于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院磁共振（日本，東芝3.0T）上完成的頭部平掃MRI 容積掃描圖像進行融合。T1平掃勾畫海馬（參考RTOG Contouring Atlases），海馬+5 mm 作為海馬保護區(qū)，直接評價海馬劑量（醫(yī)生只需勾畫海馬，保護區(qū)由物理師外擴）。

臨床靶區(qū)體積（clinical target volume，CTV）的勾畫：全腦。

計劃靶區(qū)體積（planned target volume，PTV）的勾畫：對照組的PTV 為全腦CTV 靶區(qū)外擴3 mm；觀察組的PTV為全腦CTV 靶區(qū)外擴3 mm 基礎(chǔ)上減去海馬保護區(qū)。

危及器官（organ at risk，OARs）的勾畫：包括晶體，眼球，視神經(jīng)，垂體、腦干。

兩個計劃的優(yōu)化參數(shù)相同。OARs 的最大劑量被定義為視神經(jīng)50 Gy，眼睛45 Gy 和晶狀體10 Gy。其中海馬限量為最大劑量Dmax＜17 Gy、平均劑量Dmean＜10 Gy。

1.2.2 放療計劃

所有患者的適形調(diào)強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）計劃均采用動態(tài)IMRT，共面9 野方案（0°、40°、80°、120°、160°、200°、240°、280°、320°，小機頭90°）。

1.2.3 放射治療

所有患者均采用醫(yī)用直線加速器（美國，瓦里安Varian Vitalbeam）進行放療，WBRT 劑量95% PTV 25 Gy/10 f。因頭痛、惡心、嘔吐等原因無法繼續(xù)治療的患者暫停治療，予以脫水等對癥處理后仍未緩解無法完成治療的患者終止治療。

1.3 觀察指標

雖然蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評估的認知領(lǐng)域相對全面，敏感性優(yōu)于簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental status examination，MMSE），但由于本研究的入組患者受教育程度參差不齊，難以配合MoCA 量表所需的高強度認知功能測評，而MMSE 量表操作簡單便捷，患者配合度又高，所以本研究最終采用MMSE 量表對患者的神經(jīng)認知功能進行評測。MMSE 量表總分為30 分，分值越小代表認知功能受損越嚴重[13]。神經(jīng)認知功能在基線和放療后3、6 和12 個月時進行，記錄兩組患者的神經(jīng)認知功能，包括定向、注意力、計算力、記憶力和語言能力。此外，記錄患者的1 年總生存率（overall survival，OS），以評估海馬保護對生存的影響。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行所有研究數(shù)據(jù)的分析處理。計量資料以 （）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier 生存分析和對數(shù)秩檢驗用于評估組間OS 的差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組年齡、性別、文化程度、ECOG 評分、腫瘤分期方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 觀察組與對照組患者基線資料比較

2.2 兩組患者神經(jīng)認知功能評分比較

治療前、治療后3、6 個月兩組神經(jīng)認知功能評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后12 個月觀察組的神經(jīng)認知功能評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 觀察組與對照組患者神經(jīng)認知功能評分比較（分，）

表2 觀察組與對照組患者神經(jīng)認知功能評分比較（分，）

2.3 兩組患者OS 比較

經(jīng)過1 年的隨訪，海馬保護并未降低患者的OS，兩組之間的OS 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。另外，隨訪1 年，對照組有5 例、觀察組有4 例患者放療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，但無1 例患者發(fā)生在距離海馬邊緣5 mm 以內(nèi)。見表3。

3 討論

全腦放射治療是腦轉(zhuǎn)移患者重要的治療方式，但也存在降低神經(jīng)認知功能的風(fēng)險。2014 年RTOG 0933 的研究結(jié)果證實，保護海馬的WBRT 較常規(guī)WBRT 在維持生活質(zhì)量和記憶功能方面有優(yōu)勢[9]。針對海馬的保護性研究隨之成為國內(nèi)外研究熱點。有部分學(xué)者擔(dān)憂海馬區(qū)域的規(guī)避可能使邊緣結(jié)構(gòu)未控，導(dǎo)致海馬邊緣區(qū)發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此曾有學(xué)者開展針對海馬及邊緣結(jié)構(gòu)區(qū)域轉(zhuǎn)移風(fēng)險性的評估研究。如GHIA 等[14]采用臨床影像學(xué)研究回顧性觀察了272 例顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，但只有3.3%的病灶出現(xiàn)在環(huán)海馬區(qū)（距離海馬5 mm 內(nèi)），約86.4%的病灶與海馬距離超過15 mm。GONDI 等[15]在針對1 133 個腦轉(zhuǎn)移灶（371 例患者）區(qū)域分布特點的回顧性調(diào)查研究中稱“無1 例轉(zhuǎn)移灶發(fā)生在海馬區(qū)，僅有3.0%的病灶出現(xiàn)在環(huán)海馬區(qū)范圍內(nèi)”。諸多的研究報道也已證實海馬體確是罕見的發(fā)生顱腦轉(zhuǎn)移的區(qū)域；因此，減少海馬區(qū)劑量可能對WBRT 治療局控率影響甚微。

REDMOND 等[16]在2017 年開展了一項針對局晚期小細胞肺癌患者施行海馬保護的腦預(yù)防性放療的前瞻性研究。該研究共納入20 例局晚期小細胞肺癌，全腦預(yù)防劑量25 Gy/10 f，在放療結(jié)束后6 個月和12 個月進行神經(jīng)功能檢測和生活質(zhì)量的評估。隨訪結(jié)果表明，WBRT 后6 個月和12 個月患者的神經(jīng)認知功能無明顯降低，提示實施HAWBRT 可顯著降低放射性認知功能損傷的風(fēng)險。國內(nèi)也有諸多學(xué)者開展了針對海馬保護的臨床研究，LIN 等[17]研究也得出了類似結(jié)論，共納入25 例腦轉(zhuǎn)移和腦預(yù)防性照射的患者接受HA-WBRT，4 個月后采用韋氏記憶量表評估患者的神經(jīng)認知功能，結(jié)果未見明顯減退，此項研究也表明HA-WBRT 是一種在保持顱內(nèi)控制的同時也可以保留神經(jīng)認知功能的可行技術(shù)。WANG 等[18]2021 年報道回顧性選擇47 例非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者，在基線和放療后3、6、9、12 和24 個月同時采用MMSE 量表和MoCA 量表對患者的認知功能進行評估。調(diào)查結(jié)果報道，放療后12、24 個月評估時，HA-WBRT 組認知功能評分顯著高于常規(guī)照射組（P＜0.001）。提示HA-WBRT 可能對長期神經(jīng)認知功能具有保護作用。本研究結(jié)果也證實放療結(jié)束后12 個月觀察組認知功能評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。放療結(jié)束后24 個月的隨訪問卷寥寥無幾，因此神經(jīng)認知功能的評分無法報道。但從目前1 年OS 的數(shù)據(jù)來看，HAWBRT 技術(shù)并未影響患者的生存，證實其安全可靠。

雖然國內(nèi)外諸多研究都報道了HA-WBRT 的安全性、技術(shù)可行性及有效性，但目前仍處于臨床試驗階段，未被廣泛應(yīng)用于臨床，究其原因，可能在于：（1）腫瘤治療趨于個體化，對于腦腫瘤采用局部照射？全腦照射？還是局部聯(lián)合全腦，學(xué)者們在腫瘤靶區(qū)勾畫和劑量方面有些存在爭議。（2）目前臨床研究報道的患者絕大多數(shù)都處于晚期，預(yù)后差，HA-WBRT 對此類患者的性價比尚不確切。（3）此外，在海馬靶區(qū)勾畫、劑量限制、神經(jīng)認知功能評估量表的選擇方面尚未達成共識。（4）RTOG 0933 研究中報道的有關(guān)HA-WBRT 的技術(shù)規(guī)范建議，對于我們國內(nèi)的患者是否具有可重復(fù)性，這些仍然存在爭議，因為各個機構(gòu)的放療設(shè)備、計劃系統(tǒng)和放療相關(guān)的技術(shù)參數(shù)設(shè)定存在諸多不同[19]。這些問題亟待高級別、多中心、大樣本的Ⅲ期臨床研究隨訪和評估來驗證。期望本研究能為《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國治療指南》[20]等腦放療相關(guān)的指南更新提供借鑒內(nèi)容。

綜上所述，相比常規(guī)WBRT，利用海馬保護性技術(shù)能明顯降低海馬區(qū)的照射劑量，對患者的神經(jīng)認知功能有一定的保護作用，且安全可靠。