巨春蓉,王梅英,袁 靜,徐永昊,許芝彬,徐培航,賴逾鵬,陳莉延,李時悅,薛武軍,盧洪洲,黎毅敏,俞云松

[1.廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院廣州呼吸健康研究院,廣東 廣州 510120; 2.國家呼吸醫(yī)學中心,廣東 廣州 510120; 3.國家呼吸疾病臨床研究中心,廣東 廣州 510120; 4.呼吸疾病國家重點實驗室,廣東 廣州 510120; 5.深圳市第二人民醫(yī)院(深圳大學第一附屬醫(yī)院),廣東 深圳 518025; 6.國家生化工程技術(shù)研究中心,廣東 深圳 518025; 7.深圳市第三人民醫(yī)院(南方科技大學第二附屬醫(yī)院),廣東 深圳 518112; 8.國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心,廣東 深圳 518112; 9.深圳禾正醫(yī)院,廣東 深圳 518073; 10.西安交通大學第一附屬醫(yī)院腎臟病醫(yī)院,陜西 西安 710061; 11.中華醫(yī)學會器官移植學分會,北京 100010; 12.浙江省人民醫(yī)院,浙江 杭州 314408; 13.中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會,北京 100191]

自2019年新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2,以下簡稱新冠病毒)感染流行以來,至2023年1月20日已導致全球超過6.64億例確診病例和670多萬例死亡患者[1]。迄今,新冠病毒經(jīng)歷了原始株、阿爾法變異株(Alpha)、德爾塔變異株(Delta)和奧密克戎變異株(Omicron)等病毒株的變異。至2022年底,新冠病毒歷經(jīng)了多次的變異,其中流行時間較長的病毒變異株依次是Delta和Omicron。截至2023年5月17日,被標注為需要留意的變異株(Variant of Interest,VOIs)有2個,分別為XBB.1.5和XBB.1.16;需要關(guān)注的變異株(Variant of Concern,VOCs)有5個,分別為B.1.1.7、B.1.351、P.1、B.1.617.2和B.1.1.529;監(jiān)視下的變異株(Variants Under Monitoring,VUMs)為7個,分別為BA.2.75、CH.1.1、BQ.1、XBB、XBB.1.9.1、XBB.1.9.2和XBB.2.3。截至2023年8月31日,全國31個省(自治區(qū)、直轄市)及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團共報送9 608例本土病例新冠病毒基因組有效序列,均為奧密克戎變異株,涵蓋106個進化分支,主要流行株為XBB系列變異株,占比居前3位的分別為XBB.1.9及其亞分支、XBB.1.22及其亞分支、XBB.1.16及其亞分支。這些變異株在以下三個方面有比較嚴重的后果:(1)病毒傳播速度的加快;(2)對單克隆抗體治療的敏感性下降;(3)不能被疫苗或自然感染產(chǎn)生的多克隆抗體有效中和。XBB家族是一類新冠病毒奧密克戎(Omicron)變異體的一些亞系分支株,其特點是在尖刺蛋白中攜帶了F486P突變。XBB.1.16于2023年1月首次被發(fā)現(xiàn)[2],隨后在印度、美國、新加坡和澳大利亞、中國等國家或地區(qū)流行,2023年3月5日被正式命名。XBB.1.16也攜帶了F486P突變,同時其刺突蛋白中還有兩個突變位[3]。美國目前流行的變異株中仍以XBB.1.5為主,但XBB.1.16和XBB.1.9.1近期占比均上升。我國近期輸入病例中XBB.1.16的占比增加,但本土病例中XBB.1.16仍維持相對低水平,還未形成傳播優(yōu)勢。

感染新冠病毒后,患者病情發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及后續(xù)特異性免疫力的產(chǎn)生都與其機體免疫功能密切相關(guān)[4]。免疫缺陷人群是指具有遺傳或獲得性免疫功能受損的群體,主要包括原發(fā)性免疫缺陷病患者、艾滋病(AIDS)患者、實體器官移植受者、造血干細胞移植受者、正接受化學治療的惡性腫瘤患者、因風濕免疫性疾病等接受糖皮質(zhì)激素治療者、正在接受其他免疫抑制劑(如環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、羥氯喹、甲氨蝶呤)治療者等[5]。此類群體規(guī)模龐大,以實體器官移植為例,早在2015年,我國每年實施的器官移植手術(shù)的總例數(shù)>15 000 例,2017年我國器官捐贈與移植總體規(guī)模已經(jīng)位居全球第2位,近年來器官移植的數(shù)量仍然在穩(wěn)步上升。2022年1—10月,我國實施器官移植手術(shù)17 141例,其中,肝臟移植5 123例,腎臟移植10 734例,心臟移植596例,肺臟移植688例。免疫缺陷人群由于免疫功能低下,其感染新冠病毒后可能面臨比普通人群更高的住院率、并發(fā)癥或死亡風險[6]。

近年來,隨著骨髓移植和器官移植領(lǐng)域的迅速發(fā)展,惡性腫瘤化學治療技術(shù)的日新月異,風濕病領(lǐng)域多種免疫抑制藥物研發(fā)技術(shù)的不斷進步等,我國免疫缺陷人群數(shù)量逐漸增多。免疫缺陷人群罹患新冠病毒感染后,其臨床表現(xiàn)、診斷、治療均和普通人群存在很大差異性,需要高度關(guān)注。但目前尚缺乏可供參考的針對免疫缺陷人群新冠病毒感染診療領(lǐng)域的指南或共識。基于此,廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院廣州呼吸健康研究院、國家呼吸醫(yī)學中心聯(lián)合中華醫(yī)學會器官移植學分會、中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會等,共同組織國內(nèi)多個領(lǐng)域(呼吸與危重癥醫(yī)學科、器官移植科、風濕免疫科、血液科、感染科、重癥醫(yī)學科)共60多位專家,檢索多篇國內(nèi)外相關(guān)文獻,撰寫了《免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診治策略專家共識》(以下簡稱“共識”)。本共識基于國內(nèi)外新冠病毒感染的流行病學、循證醫(yī)學證據(jù)和臨床研究等方面數(shù)據(jù),采用2009版牛津大學循證醫(yī)學證據(jù)分級與推薦意見強度分級方法[7](見表1),經(jīng)過專家多次研討并達成一致意見,供同道參考借鑒。

表1 2009版牛津大學循證醫(yī)學證據(jù)分級與推薦意見強度分級標準

1 免疫缺陷人群新冠病毒感染的檢測

1.1 檢測的重要性

建議1免疫缺陷人群均屬于轉(zhuǎn)重型或危重型的高危人群,應(yīng)主動篩查并動態(tài)監(jiān)測新冠病毒。如果檢測結(jié)果為陽性,應(yīng)盡快和?？漆t(yī)生取得聯(lián)系并獲得相應(yīng)的指引。一旦感染,建議盡快啟動抗病毒治療。(推薦強度D,證據(jù)級別5)

感染新冠病毒后的疾病嚴重程度及病程進展在個體間均有很大差異。免疫缺陷患者感染新冠病毒后,部分患者表現(xiàn)為肺炎,甚至重型或危重型肺炎;而且病程持續(xù)時間長,核酸檢測持續(xù)陽性。部分免疫缺陷患者的病程呈雙峰征,即首先是急性呼吸道病毒感染誘發(fā)的炎癥反應(yīng),隨后在重型或危重型患者中,由于免疫失調(diào)誘發(fā)炎癥因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS)甚至炎癥風暴,表現(xiàn)為多種細胞因子及炎癥介質(zhì)顯著升高;同時,CRS發(fā)生、發(fā)展過程中,淋巴細胞等免疫活性細胞被趨化至炎癥部位,因此,包括T細胞等早期可能出現(xiàn)增殖,但隨后逐漸減少甚至耗竭。免疫缺陷人群罹患新冠病毒感染后存在以下特點:①因為免疫缺陷疾病類型不同而出現(xiàn)不同的免疫反應(yīng);②與普通人群相比,其臨床表現(xiàn)、病程進展速度不同;③原發(fā)免疫性疾病進程及病情活動會影響新冠病毒感染后的嚴重程度和預(yù)后;④原有免疫抑制劑的服用及機體的免疫狀態(tài)會影響新冠病毒感染病程[8]。因此,免疫缺陷人群如有新冠病毒暴露史,不論是否出現(xiàn)相關(guān)癥狀,均應(yīng)主動及時檢測并動態(tài)監(jiān)測是否感染新冠病毒。如果罹患新冠病毒感染,應(yīng)及時與?？漆t(yī)生取得聯(lián)系并獲得專業(yè)化指引,及時早期抗新冠病毒治療,阻止新冠病毒感染重癥化及規(guī)范原發(fā)免疫性疾病用藥有著非常重要的意義。

1.2 檢測方法

建議2免疫缺陷人群新冠病毒檢測方法首選鼻咽拭子核酸,并進行動態(tài)監(jiān)測。如果高度懷疑新冠病毒感染而鼻咽拭子核酸陰性時,建議檢測支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中的核酸。(推薦強度A,證據(jù)級別1c)

對于高危人群,主動進行新冠病毒的篩查和監(jiān)測,可以更早地發(fā)現(xiàn)感染情況。早期發(fā)現(xiàn)有助于采取相應(yīng)的隔離措施,避免病毒在人群中傳播,并盡早開始治療,從而降低病情的嚴重程度和死亡風險。目前新冠病毒感染的診斷標準如下。①具有新冠病毒感染的相關(guān)臨床表現(xiàn);②具有以下1種或以上病原學、血清學檢查結(jié)果:新冠病毒核酸檢測陽性;新冠病毒抗原檢測陽性;新冠病毒分離、培養(yǎng)陽性;恢復期新冠病毒特異性IgG抗體水平較急性期升高4倍或以上[9]。新冠病毒核酸檢測陽性為確診的首要標準。

免疫缺陷人群抗體檢測存在特殊性。在原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷患者中觀察到,注射新冠病毒疫苗后,這類人群的免疫反應(yīng)受損、應(yīng)答不足,抗體效價低甚至無法產(chǎn)生抗體[10]。對于未接種新冠病毒疫苗、既往也未產(chǎn)生新冠病毒抗體者,新冠病毒IgG或IgM檢測陽性僅能作為回顧性診斷的參考依據(jù)。因此,對于免疫缺陷人群而言,確認新冠病毒感染的首選檢測方法為病毒核酸檢測和抗原檢測,不推薦新冠病毒抗體作為診斷依據(jù)。核酸檢測具有早期診斷、靈敏度和特異度高等特點,是確診新冠病毒感染的“金標準”。目前使用最廣泛的是實時熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)技術(shù)。抗原檢測一般采用膠體金法和免疫熒光法,其靈敏性與感染者病毒載量呈正相關(guān),具有檢測快速、操作簡便等優(yōu)點[11]。但病毒抗原檢測容易出現(xiàn)假陰性結(jié)果,陽性支持新冠病毒感染診斷,而陰性不能排除。針對免疫缺陷患者,如果有新冠病毒暴露史,而新冠病毒抗原檢測陰性,建議增加新冠病毒鼻咽拭子核酸檢測,以避免漏診而延誤早期抗病毒治療;如新冠病毒鼻咽拭子核酸陰性,但胸部影像學高度懷疑新冠病毒導致的肺炎,建議進一步采集病毒載量更高的下呼吸道標本如BALF等進行核酸檢測,提高檢出率[12]。

少部分新冠病毒感染者可能出現(xiàn)“復陽”。研究顯示,患有基礎(chǔ)疾病(如心臟病、惡性腫瘤、肥胖癥、糖尿病、高血壓、免疫相關(guān)疾病)的患者更有可能出現(xiàn)新冠病毒復陽,目前認為復陽是病毒與人體免疫系統(tǒng)“拉鋸戰(zhàn)”的結(jié)果[12]。因此,免疫缺陷患者在新冠病毒感染確診后,應(yīng)動態(tài)監(jiān)測新冠病毒核酸情況,直至新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰(2次采樣至少間隔24 h)[13-14]。

2 免疫缺陷人群新冠病毒感染后危險程度評估

建議3免疫缺陷患者感染新冠病毒后,動態(tài)監(jiān)測外周血淋巴細胞計數(shù),有條件者同時監(jiān)測淋巴細胞亞群。(推薦強度B,證據(jù)級別2b)

一般情況下,新冠病毒感染者的淋巴細胞計數(shù)呈現(xiàn)2次下降趨勢:第1次下降為感染初期,淋巴細胞被耗竭,或者從血液中分散到各器官浸潤組織發(fā)揮作用。第2次下降則可能是由于免疫系統(tǒng)尤其是獲得性免疫功能受到抑制引起淋巴細胞計數(shù)下降,患者病情惡化。一項共納入138例確診為新冠病毒感染住院患者的回顧性研究顯示,大多數(shù)新冠病毒感染者的淋巴細胞明顯減少,且非存活患者發(fā)生更嚴重的2次淋巴細胞減少,表明淋巴細胞計數(shù)持續(xù)顯著下降可能與新冠病毒感染臨床預(yù)后不佳相關(guān)[15]。

免疫細胞在新冠病毒感染后的病程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。新冠病毒進入人體后,通過激活固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)觸發(fā)炎癥反應(yīng)。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)主要包括CD4+T細胞、CD8+T細胞和B細胞,其中CD4+T細胞在急性感染期對清除病毒和改善疾病預(yù)后發(fā)揮更重要的作用。大部分免疫缺陷人群存在T細胞功能受損,當CD4+T細胞<200/mL時,容易出現(xiàn)病毒逃逸免疫系統(tǒng)[8]。研究[16]發(fā)現(xiàn),即使新冠病毒感染者接受抗人類免疫缺陷病毒(HIV)治療,病死率仍然高于無HIV感染的新冠病毒感染者。因此,免疫缺陷患者感染新冠病毒后,動態(tài)監(jiān)測外周血淋巴細胞及監(jiān)測淋巴細胞亞群有利于更準確地評估患者免疫狀態(tài)。

建議4免疫缺陷人群確診新冠病毒感染后,應(yīng)常規(guī)進行臨床病情危險程度評估,可采用免疫缺陷人群新冠病毒感染后風險評估體系。(推薦強度B,證據(jù)級別2a)

免疫缺陷人群新冠病毒感染后的病情嚴重程度差異較大。薈萃分析發(fā)現(xiàn),免疫缺陷人群罹患新冠病毒感染后的住院風險和/或死亡風險更高。惡性血液腫瘤患者在感染新冠病毒后的死亡風險為34%[17]。與非移植患者相比,新冠病毒感染的實體器官移植患者入住ICU風險升高(OR=1.57,95%CI:1.07～2.31,P=0.02),死亡率增加(OR=1.40,95%CI:1.10～1.79,P=0.007)[18]。與普通人群相比,風濕免疫病患者的新冠病毒感染率增加(RR=1.53,95%CI:1.16～2.01),死亡率增加(OR=1.74,95%CI:1.08～2.80)[19]。與未感染HIV的患者相比,AIDS患者感染新冠病毒的死亡風險增加(RR=1.23,95%CI:1.02～1.48)[20]。普通人群的傳統(tǒng)危險因素(包括高齡、慢性腎臟疾病、心血管疾病和其他合并癥)也是免疫缺陷人群住院及死亡的重要危險因素。在對病情的影響中,某些免疫缺陷引起的危險因素甚至超過傳統(tǒng)危險因素。研究顯示,產(chǎn)生Ⅰ型干擾素自身抗體的人群,罹患重型新冠病毒感染的風險增高[21]。使用T細胞耗竭劑或者T細胞抑制劑(如抗胸腺球蛋白、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、霉酚酸酯)或B細胞耗竭劑(例如利妥昔單抗)的患者,感染新冠病毒后更容易轉(zhuǎn)為重型或危重型[22]。因此,建議免疫缺陷人群感染新冠病毒后,綜合考慮年齡、疾病和治療相關(guān)因素導致的異質(zhì)性,進行臨床病情嚴重程度評估,推薦采用新冠病毒感染風險評估體系(見表2)。

表2 免疫缺陷人群感染新型冠狀病毒后的風險評估體系

3 免疫缺陷人群新冠病毒感染的治療策略

針對普通人群新冠病毒感染診療策略,國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)布多項指南及專家共識,內(nèi)容包括一般治療、抗病毒治療、免疫治療、抗凝治療和呼吸支持治療等。但是,針對免疫缺陷人群新冠病毒感染需要重點關(guān)注抗病毒治療、原發(fā)病免疫抑制藥物調(diào)整、重癥救治關(guān)口時機、抗凝治療和繼發(fā)性機會性感染等問題。

建議5小分子抗病毒藥物應(yīng)用建議:①奈瑪特韋/利托那韋和先諾特韋片/利托那韋片可作為首選(推薦強度A,證據(jù)級別1b),但免疫缺陷人群往往因為存在基礎(chǔ)疾病而長期服用多種藥物,奈瑪特韋/利托那韋使用中應(yīng)高度重視并考慮藥物間相互作用。②針對免疫缺陷人群,尤其是伴有肝功能或腎功能不全的患者,從藥物之間的相互作用及藥物本身的安全性考慮,RNA聚合酶抑制劑(莫諾拉韋、氫溴酸氘瑞米德韋等)也可以作為一線藥物選用(推薦強度A,證據(jù)級別1b)。

3.1 抗病毒治療 目前,我國上市的小分子抗病毒藥物已經(jīng)相對普及,按照藥理機制,小分子抗病毒藥物主要分為3CL蛋白酶抑制劑和RNA依賴的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase,RdRp)抑制劑。對于普通人群,小分子抗病毒藥物均適用于發(fā)病5 d內(nèi)的輕癥和中型且伴有進展為重癥高風險因素的成人。實體器官移植受者(solid organ transplant recipient,SOTR)人群均屬于高危人群,而且由于其機體免疫力下降,機體清除病毒的時間顯著延長,因此,在病程≥5 d后,如果BALF新冠病毒核酸循環(huán)閾值(cycle threshold,Ct)值仍然<35,且影像學有相應(yīng)的表現(xiàn),建議仍然可以啟動抗病毒治療[23]。

3.1.1 糜蛋白酶樣蛋白酶抑制劑 3CL蛋白酶抑制劑主要包括如奈瑪特韋/利托那韋片(Paxlovid)、來瑞特韋(樂睿靈)和先諾特韋/利托那韋(先諾欣),3CL蛋白酶抑制對目前所有的新冠病毒變種都可以產(chǎn)生作用(見表3)。

表3 國內(nèi)附條件批準上市3款3CL蛋白酶抑制劑比較

3.1.1.1 奈瑪特韋/利托那韋片(Paxlovid) 利托那韋通過有效快速抑制藥物代謝的關(guān)鍵酶細胞色素P450(CYP)3A4,從而提高奈瑪特韋血漿濃度。奈瑪特韋/利托那韋通過作用于細胞內(nèi)新冠病毒的蛋白酶而抑制病毒復制。奈瑪特韋已經(jīng)顯示出對之前確定的突變毒株(即Alpha、Beta、Delta、Gamma、Lambda和Mu)一致的體外抗病毒活性。此外,在體外生化試驗中,奈瑪特韋能有效抑制Omicron相關(guān)的3CL蛋白酶,表明奈瑪特韋有可能對Omicron保持強勁的抗病毒活性。奈瑪特韋/利托那韋不得用于COVID-19暴露前或暴露后預(yù)防,可用于因COVID-19以外疾病住院的患者,這些患者應(yīng)根據(jù)醫(yī)生決定完成完整的5 d治療療程。錯過服藥8 h內(nèi)可補服,超過8 h不補服,服用下一劑量,不要加倍服藥。

利托那韋可能會導致肝損傷,因此在給既往有肝病、肝酶異?；蚋窝谆颊呤褂媚维斕仨f/利托那韋時應(yīng)謹慎,但即便治療時程短暫,奈瑪特韋/利托那韋也會與多種藥物相互作用,從而引起藥物不良反應(yīng)[24],尤其是SOTR人群常用藥物如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如他克莫司、環(huán)孢素)和雷帕霉素(mTOR)藥物(如西羅莫司、依維莫司)與利托那韋有重要的藥物間相互作用。因此,美國移植協(xié)會建議,在服用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑的患者中,如果單純從藥物相互作用的安全性考慮,優(yōu)先選用其他抗病毒藥物而不是奈瑪特韋/利托那韋[25]。如果需要使用該藥物,使用前必須查閱藥物相互作用表,以確保該藥物安全使用。

3.1.1.2 先諾特韋/利托那韋(先諾欣、SIM0417、SSD8432) 先聲藥業(yè)與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所合作研發(fā)的抗3CL蛋白酶抑制劑,抑制新冠病毒3CL蛋白的合成。該藥包括主要成分先諾特韋(研發(fā)代號:SIM0417)及利托那韋。在健康成年受試者中進行單次/多次給藥后的安全性、耐受性及藥代動力學等II/III期臨床研究。于2023年1月28日,國家藥品監(jiān)督管理局以附件按照藥品特別審批程序應(yīng)急審評審批,批準在中國上市,用于治療輕中度新冠病毒感染的成年患者。需要空腹服藥750 mg先諾特韋+100 mg利托那韋。因該組合藥物中含有利托那韋,因此,與利托那韋有重要的藥物間相互作用,均有可能導致利托那韋相關(guān)不良事件,值得臨床關(guān)注。另外,嚴重肝功能不全患者不能使用本品。

3.1.1.3 來瑞特韋 來瑞特韋屬于中國首個單藥3CL蛋白酶抑制劑,也是全球首款無須聯(lián)用利托那韋的擬肽類3CL靶向抗病毒,實現(xiàn)了單藥給藥方案的重要突破。對新冠病毒原始株和突變株有效,能夠降低重癥率和死亡率。相比于奈瑪特韋和先諾特韋,來瑞特韋無需臨床聯(lián)用利托那韋片,可減少聯(lián)用藥物帶來的不良反應(yīng),降低有基礎(chǔ)疾病老年人患者服用藥物的風險,并可減輕醫(yī)療費用負擔。體外和臨床試驗結(jié)果顯示來瑞特韋是CYP3A酶底物,但暫未開展來瑞特韋與CYP3A酶誘導劑和中效抑制劑的臨床試驗。體外試驗結(jié)果顯示來瑞特韋對CYP3A酶具有時間依賴性抑制和誘導作用,可能會增加CYP3A4酶底物暴露量,帶來安全性風險;也有可能會降低CYP3A4酶底物暴露量,導致藥效降低;但來瑞特韋臨床治療劑量下的游離暴露量僅為體外酶抑制IC50的1/5,且僅在一個供體中表現(xiàn)出誘導作用,推測臨床暴露量下其抑制/誘導作用較弱。體外試驗結(jié)果顯示,來瑞特韋對CYP2C19具有弱抑制作用,臨床治療劑量下的游離暴露量不到IC50的1/50,抑制作用較弱。

3.1.2 RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)抑制劑 另一類抗新冠病毒的小分子藥物為RdRp抑制劑,主要包括莫諾拉韋、氫溴酸氘瑞米德韋片(商品名:民得維,研發(fā)代號:VV116)、阿茲夫定,見表4。

表4 國內(nèi)附條件批準上市3款RdRp抑制劑比較

3.1.2.1 莫諾拉韋(molnupiravir,MOV,MK-4482/EIDD2801) 莫諾拉韋(利卓瑞)是一種可口服的直接作用于各種病毒聚合酶,因此莫諾拉韋具有廣譜抗RNA病毒的活性。推薦劑量800 mg(200 mg×4)q12h,共服5 d(空腹或與食物同服),于癥狀開始后5 d內(nèi)服用,診斷后越早服用越好。該藥對肝功能、腎功能均無影響,因此,肝、腎功能不全者無需調(diào)整劑量。但該藥可能影響骨骼和軟骨生長,莫諾拉韋不能用于18歲以下患者,也不能用于暴露前或暴露后預(yù)防,對于新冠病毒感染住院患者,考慮獲益不明確也不能使用。

3.1.2.2 氫溴酸氘瑞米德韋 氫溴酸氘瑞米德韋從瑞德西韋優(yōu)化而來,VV116保留了瑞德西韋的抗病毒活性,并能口服給藥,臨床前藥代動力學研究結(jié)果顯示,具有很高的口服生物利用度。氫溴酸氘瑞米德韋2023年1月29日已在國內(nèi)上市,被批準用于治療輕中型新冠病毒感染的成年患者。氫溴酸氘瑞米德韋片的多中心、單盲、隨機、對照Ⅲ期非劣效性臨床試驗研究結(jié)果顯示,相比奈瑪特韋/利托那韋,其在促進新冠病毒感染患者恢復方面表現(xiàn)相當甚至更佳,恢復期更短,安全性更好[23]。另外其藥物相互作用少,對于免疫缺陷人群可能是更有前景的抗新冠病毒治療藥物[26]。

建議6免疫缺陷人群感染病毒后,排毒(virus shedding)時間延長,易出現(xiàn)病毒持續(xù)陽性。根據(jù)臨床情況,評估獲益風險比后,可適當延長小分子抗病毒藥物使用時間?；蛘邠Q用不同種類抗病毒藥物,進行第二個療程的抗病毒治療。(推薦強度C,證據(jù)級別4)

免疫缺陷患者新冠病毒的排毒時間延長。這類患者中病毒復制的中位時間為20 d,而在普通人群中僅為11 d[27]。排毒時間延長可能會誘導變異株出現(xiàn),從而增加治療難度或誘導疫苗免疫逃逸[28-30]。雖然目前沒有足夠證據(jù)指導臨床推薦使用抗病毒藥物和/或抗新冠病毒單克隆抗體組合治療,也沒有數(shù)據(jù)支持將抗病毒治療時間延長至美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)授權(quán)以外的延長時間。但是,針對免疫缺陷人群,如果完成第一療程的小分子抗病毒用藥之后,臨床癥狀沒有緩解,且核酸檢測持續(xù)陽性,Ct<35者,建議適當延長原有小分子抗病毒藥物的使用時間,或換用其他小分子抗病毒藥物,或換用/聯(lián)合應(yīng)用其他類型的抗病毒藥物。

建議7對于病情進展較快的重型/危重型免疫缺陷患者,有條件可在抗新冠病毒小分子藥物基礎(chǔ)上早期聯(lián)合或序貫使用新冠病毒感染后康復患者的血漿、新冠病毒特異性免疫球蛋白或新冠病毒的中和抗體。(推薦強度D,證據(jù)級別5)

多項研究顯示,新冠病毒感染后康復患者恢復期血漿(coronavirus disease 2019 convalescent plasma,CCP)治療非住院患者的療效結(jié)果不一致,同樣這些研究也很少納入免疫缺陷患者[31-32]。目前,專家組沒有足夠的證據(jù)支持或反對在免疫缺陷非住院患者中使用高效價CCP。FDA已批準緊急授權(quán),允許在免疫缺陷或正在接受免疫抑制治療的患者中使用高效價CCP[33]。臨床上,已有使用高效價CCP治療具有明顯新冠病毒感染癥狀、有新冠病毒活躍復制跡象且對現(xiàn)有療法反應(yīng)不充分的免疫缺陷患者,但目前尚缺乏大型臨床研究相關(guān)的結(jié)果。

臨床研究表明,抗新冠病毒的中和抗體治療可降低高危新冠病毒感染者住院或死亡風險[34-35]。然而,由于這些研究只納入了少數(shù)免疫功能低下的患者,因此沒有足夠的證據(jù)確定在此類人群中使用抗新冠病毒中和抗體的療效。鑒于許多免疫功能低下患者體液免疫應(yīng)答低,因此,對于免疫功能低下、病情進展迅速或不適合使用小分子抗病毒藥物的患者,推薦早期聯(lián)合或單獨使用新冠病毒中和抗體治療。目前國內(nèi)上市用于治療的中和抗體主要包括安巴韋單抗/羅米司韋單抗,該中和抗體的用法為兩藥劑量各1 000 mg,稀釋后經(jīng)靜脈輸注給藥,速度≤4 mL/min,至少監(jiān)測至輸注完成后1 h。

建議8針對免疫缺陷人群,如果因為基礎(chǔ)疾病長期服用免疫抑制劑等相關(guān)藥物,罹患新冠病毒感染后,基于對原發(fā)疾病控制及藥物相互作用安全性考慮,建議由?？漆t(yī)生評估后調(diào)整原有免疫抑制劑及相關(guān)用藥。(推薦強度B,證據(jù)級別2b)

3.2 原發(fā)病免疫調(diào)節(jié)藥物使用的調(diào)整 新冠病毒感染臨床病程早期主要由新冠病毒復制驅(qū)動。免疫缺陷人群治療原發(fā)病所應(yīng)用的免疫抑制劑可能會降低宿主免疫反應(yīng),加速病毒復制、延長病毒排除和感染時程[36-37]。因此,免疫缺陷患者感染新冠病毒后,應(yīng)考慮調(diào)整免疫抑制藥物劑量或替換某些免疫抑制藥物,以改善患者對感染的免疫應(yīng)答。

免疫缺陷患者感染新冠病毒后需要注重免疫抑制劑的調(diào)整,是因為風濕免疫患者不良預(yù)后的主要危險因素不僅與合并癥、年齡和性別有關(guān),也與其特有的危險因素有關(guān),包括原發(fā)病活動、長期使用糖皮質(zhì)激素、慢作用抗風濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs,DMARD)和其他免疫抑制劑(硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、霉酚酸酯、他克莫司等)[22]。高疾病活動度患者的病死率高于低疾病活動度或處于緩解期的患者(OR=1.87,95%CI:1.27～2.77)。與不使用糖皮質(zhì)激素的患者相比,潑尼松>10 mg/d持續(xù)使用3個月以上的患者死亡風險增加(OR=1.69,95%CI:1.18～2.41)。與甲氨蝶呤單藥治療相比,應(yīng)用來氟米特、抗瘧藥、腫瘤壞死因子拮抗劑、阿巴西普、貝利尤單抗、IL-6抑制劑、IL-17/IL-23/IL-12+23抑制劑和靶向合成DMARD[如阿普斯特、Janus激酶(Janus kinase,JAK)抑制劑]的治療不增加病死率;未接受DMARD治療的患者死亡風險增加(OR=2.11,95%CI:1.48～3.01);應(yīng)用利妥昔單抗(OR=4.04,95%CI:2.32～7.03)、柳氮磺吡啶(OR=3.60,95%CI:1.66～7.78)和免疫抑制劑(OR=2.22,95%CI:1.43～3.46)的患者病死率較高。許多免疫抑制藥物特別是生物制劑如利妥昔單抗,具有較長半衰期或較長生物活性期,患者可能在停藥后很長一段時間內(nèi)仍處于免疫抑制狀態(tài)。另外,對于既往長期服用糖皮質(zhì)激素的患者,突然停止使用糖皮質(zhì)激素可能會導致腎上腺功能不全等不良反應(yīng),因此,不建議驟然停用。糖皮質(zhì)激素以外的藥物調(diào)整劑量應(yīng)根據(jù)具體情況而定。對于某些自身免疫疾病,可以暫時停用免疫抑制藥物,在新冠病毒感染癥狀緩解后7～14 d重新開始用藥[38]。而其他療法,針對不同的免疫缺陷人群,其獲益和風險不一[39]。

與普通人群相比,實體器官移植和造血干細胞移植受者感染新冠病毒后轉(zhuǎn)為重型和死亡的風險顯著升高。但是,如果減少或停用免疫抑制劑,移植物發(fā)生排斥反應(yīng)或移植物抗宿主病和風險又顯著升高。因此,對于實體器官移植受者和造血干細胞移植受者,免疫抑制方案的調(diào)整應(yīng)評估患者排斥反應(yīng)和感染加重風險情況后進行個體化實施。絕大多數(shù)器官移植受者長期接受二聯(lián)至四聯(lián)口服免疫抑制藥,主要包括糖皮質(zhì)激素、細胞周期抑制劑(霉酚酸酯或咪唑立賓)、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素和他克莫司)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(西羅莫司或依維莫司)。造血干細胞移植受者可能同時還接受JAK抑制劑如盧可替尼、巴瑞替尼等。對于這部分人群,如果需要針對新冠病毒感染采用相應(yīng)的藥物治療,則需要根據(jù)藥物相互作用(drug-drug interaction)進行免疫抑制藥調(diào)整(參考藥物的相互作用)[23]。對于感染嚴重或存在繼發(fā)感染、免疫功能低下的重型或危重型患者,如果主管醫(yī)生考慮需要額外減少免疫抑制藥物甚至停用免疫抑制藥物,則需要通過多學科綜合診療與移植?？漆t(yī)生討論,根據(jù)疾病嚴重程度、移植物排斥反應(yīng)風險、所使用的特異性免疫抑制劑特點、移植類型、移植術(shù)后時間、免疫抑制劑血藥濃度等,進行綜合評估及個體化調(diào)整[40]。

對于惡性血液病、惡性腫瘤等疾病,既往接受化學治療者,罹患新冠病毒感染后,可以考慮推后化學治療時間或停用化學治療藥物。具體治療方案調(diào)整需咨詢相應(yīng)專科醫(yī)生,進行獲益和風險的利弊權(quán)衡評估。

建議9免疫缺陷人群感染新冠病毒后,為預(yù)防轉(zhuǎn)為重型及危重型,呼吸支持應(yīng)采取關(guān)口前移策略,對病情進展較快的中型、重型及危重型患者早期實施清醒俯臥位,合理使用高流量氧療和無創(chuàng)輔助通氣,以降低氣管插管、有創(chuàng)通氣風險和醫(yī)院感染發(fā)病率。(推薦強度A,證據(jù)級別1b)

3.3 重癥患者呼吸支持關(guān)口前移 免疫缺陷人群氣管插管有創(chuàng)通氣將增加發(fā)生醫(yī)院獲得性感染/呼吸機相關(guān)肺炎的風險,影響患者預(yù)后。在一項多中心、非盲法、隨機對照研究中,清醒俯臥位(平均4 h/d)可以降低需要經(jīng)鼻高流量濕化氧療(high-flow oxygen through nasal cannula,HFNC)或無創(chuàng)通氣(noninvasive ventilation,NIV)支持的新冠病毒感染者30 d內(nèi)氣管插管率,但不降低60天病死率[41]。一項納入29項研究的薈萃分析也提示,對于伴有低氧血癥的新冠病毒感染者,清醒俯臥位可以降低患者的氣管插管率[42]。另外,一項納入711例患者的多中心、隨機對照研究顯示,對比傳統(tǒng)氧療,HFNC可以顯著降低氣管插管率,但28天病死率差異無統(tǒng)計學意義[43]。雖然以上呼吸支持方式都未能顯示進一步降低病死率,但對于免疫缺陷人群來說,降低氣管插管率仍可能使患者潛在獲益,未來仍需要相關(guān)研究進一步明確。

建議10對于需要住院治療的免疫缺陷新冠病毒感染者,均需要進行靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的評估及預(yù)防(藥物和/或機械預(yù)防)。只要沒有禁忌證,建議予以低分子肝素或普通肝素抗凝治療。前者使用更方便,但對于嚴重腎功能不全、出血風險高、血小板低下等特殊患者,后者安全性更高。住院期間,應(yīng)結(jié)合D-二聚體水平、VTE風險、出凝血指標等動態(tài)評估,個體化調(diào)整抗凝藥物劑量,以減少出血并發(fā)癥。(推薦強度B,證據(jù)級別3a)

3.4 抗凝治療 新冠病毒感染會損傷血管內(nèi)皮,容易導致血栓事件,包括下肢深靜脈血栓和/或肺栓塞。對于需要住院治療的免疫缺陷新冠病毒感染者,均需要VTE健康教育、VTE評估及預(yù)防(藥物和/或機械預(yù)防)。對所有具有高危因素,病情進展較快的中型、重型和危重型住院患者,只要無禁忌證,建議予以低分子肝素或普通肝素抗凝治療。前者使用更方便,但對于嚴重腎功能不全、出血風險高、血小板低下等特殊患者,普通肝素安全性更高。針對收住ICU的重型和危重型新冠病毒感染者,建議應(yīng)用藥物預(yù)防和/或機械預(yù)防。對于已經(jīng)應(yīng)用體外膜式氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)支持的患者,如果已經(jīng)肝素化,則不必應(yīng)用額外的藥物預(yù)防,以免增加出血風險。藥物預(yù)防的時間應(yīng)該貫穿于整個住院期間,或直至危險因素去除?？鼓委煏r,應(yīng)同時考慮出血并發(fā)癥風險的增加,尤其是針對纖維蛋白原低和/或乳酸脫氫酶升高的患者。住院期間,應(yīng)結(jié)合D-二聚體水平、VTE風險、出凝血指標等動態(tài)評估,個體化調(diào)整抗凝藥物劑量,以減少出血并發(fā)癥[44]。對于合并高出血風險的重型和危重型患者,積極糾正可能導致出血的因素,同時進行機械預(yù)防,如間歇充氣加壓泵、分級加壓彈力襪等。

建議11免疫缺陷人群感染新冠病毒后,免疫防御功能降低,建議保護性隔離,需要特別關(guān)注繼發(fā)的各種機會性感染,盡可能采用多種方法尋找相應(yīng)病原學依據(jù),不建議預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物/抗真菌治療。(推薦強度B,證據(jù)級別2a)

3.5 機會性感染的監(jiān)測 一項納入22項隊列研究的薈萃分析表明,高達16%的新冠病毒感染者存在機會性感染[45]。感染新冠病毒后,氣道黏膜屏障功能被破環(huán),易繼發(fā)細菌和/或真菌感染[46-47]。尤其是肺移植受者及心肺聯(lián)合移植受者。因此,免疫缺陷人群感染新冠病毒后,建議保護性隔離,同時需要特別關(guān)注繼發(fā)的各種機會性感染。如果感染新冠病毒后,患者咳嗽時間延長,且伴有較多痰液,甚者多量黃膿痰或血性痰者,建議積極留取氣道分泌物,同時進行相關(guān)實驗室檢測及胸部影像學檢查,尋求細菌和/或真菌感染依據(jù),評估是否需要使用相應(yīng)抗菌藥物或抗真菌藥物[47],在沒有任何依據(jù)的情況下,不建議預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物和/或抗真菌治療。

4 免疫缺陷人群感染新冠病毒后恢復期的健康管理

建議12建議對免疫缺陷人群感染新冠病毒后恢復期進行?？萍膊『汀伴L新冠”的隨訪及健康管理。(推薦強度B,證據(jù)級別3a)

免疫缺陷患者感染新冠病毒后相關(guān)隨訪和健康管理:主要包括定期對患者身體及心理狀況進行隨訪,追蹤患者的長期預(yù)后及可能的各種后遺癥。目前,將“長新冠”定義為伴隨著包括疲勞、呼吸困難和神經(jīng)認知障礙等長期癥狀的新冠病毒感染者[48]。有研究顯示,大部分新冠病毒感染者出院4～8周后可能出現(xiàn)以下癥狀:與疾病相關(guān)的疲勞、呼吸急促、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀、疼痛、嗓音變化、咳嗽、吞咽困難、焦慮、抑郁及注意力、記憶和自控問題。與非ICU收治的新冠病毒感染者相比,ICU收治患者的上述癥狀出現(xiàn)率更高[49]。超過50%的新冠病毒感染住院患者報告在癥狀出現(xiàn)60 d后持續(xù)感到疲勞[49-50]。此外,新冠病毒感染相關(guān)缺血性卒中和缺血性心臟病、心肌炎、腦膜炎、吉蘭-巴雷綜合征等,還需要出院后繼續(xù)管理。臨床醫(yī)生和康復專業(yè)人員可以參考現(xiàn)有的臨床實踐指南,適當管理這些長新冠或后遺癥。

對于免疫缺陷患者原有基礎(chǔ)疾病,應(yīng)定期監(jiān)測機體免疫狀態(tài)和免疫抑制劑藥物濃度,器官移植受者和骨髓移植受者需定期監(jiān)測移植物功能和排斥反應(yīng)風險,在?？漆t(yī)生指導下調(diào)整免疫抑制劑使用。對于腫瘤患者需監(jiān)測腫瘤狀況并進行相應(yīng)治療等。

另外,隨訪管理工作應(yīng)該注意監(jiān)測并預(yù)防新冠病毒重復感染。盡管新冠病毒感染后對同型病毒株有一定抵抗力,但新冠病毒變異快,新變異株層出不窮,仍然可能導致再次感染。免疫缺陷患者細胞免疫力低下,新冠病毒再次感染可能性大。因此,對于免疫缺陷患者,預(yù)防新冠病毒重復感染尤其重要。

5 免疫缺陷人群新冠病毒感染的預(yù)防策略

建議13免疫缺陷人群在新冠病毒流行地區(qū),可使用已獲得FDA批準/緊急使用授權(quán)(emergency use authorization,EAU)的中和抗體替沙格韋單抗(tixagevimab)/西加韋單抗(cilgavimab)進行新冠病毒暴露前預(yù)防;如有新冠病毒暴露史,不論是否感染,都可盡快使用此單克隆抗體進行新冠病毒暴露后預(yù)防。(推薦強度A,證據(jù)級別1b)

部分人群在感染后疫苗應(yīng)答不佳,進展為嚴重新冠病毒感染風險增高[51]。這些個體包括但不限于正在接受積極治療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者、1年內(nèi)接受B細胞耗竭劑治療(如利妥昔單抗、奧利珠單抗、奧比妥珠單抗、依帕珠單抗)患者[52]、接受嵌合抗原受體T細胞免疫治療(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)患者[53]、正在接受免疫抑制治療的實體器官移植接受者[54]、患有嚴重聯(lián)合免疫缺陷疾病的患者,以及HIV感染和低CD4+T細胞計數(shù)的患者[55]。

機體注入新冠病毒特異性中和抗體可以直接發(fā)揮免疫防御功能,無需依賴機體的免疫應(yīng)答功能,可以快速起效,同時發(fā)揮預(yù)防及治療作用[20]。新冠病毒單克隆中和抗體藥物包括單藥方案和雞尾酒組合療法,其中雞尾酒療法由兩種分別結(jié)合S蛋白不同區(qū)域的單抗組合,發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。目前已上市的單克隆抗體共有6種,分別是tixagevimab/cilgavimab(替沙格韋單抗/西加韋單抗)、BRII-196/BRII-198(安巴韋單抗/羅米司韋單抗)、bebtelovimab(貝特洛韋單抗),bamlanivimab/etesevimab(巴尼韋單抗/埃特司韋單抗)、casirivimab/imdevimab(卡西瑞單抗/伊德單抗)和sotrovimab(索托韋單抗)。但當前變異株的快速進展,中和抗體藥物面臨著巨大挑戰(zhàn),以美國為例,伴隨著美國優(yōu)勢變異株的改變(目前以XBB系列及BQ系列為主),FDA也在不斷更新多個中和抗體的EUA。有研究測試了目前已上市的六種單克隆抗體的中和效力,結(jié)果顯示只有sotrovimab(索托韋單抗)對XBB亞型(包括XBB.1.16)表現(xiàn)出抗病毒活性[3]。

綜上所述,對于免疫缺陷人群新冠病毒感染的診斷、治療和隨訪需要呼吸與危重癥醫(yī)學科、器官移植科、風濕免疫科、血液科、感染科等多學科聯(lián)合協(xié)作。雖然目前對于免疫缺陷人群的研究尚有許多未知,本共識也存在一定局限性,但隨著研究的進展和認知的深入,共識組也將及時更新相關(guān)內(nèi)容,為臨床醫(yī)生提供更新的、具有高水平循證醫(yī)學證據(jù)的資料,以整體提升我國免疫缺陷人群新冠病毒感染的診治水平。

名譽顧問:鐘南山(廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院廣州呼吸健康研究院)

主審專家:張文宏(復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科)、施毅(南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院呼吸科)、陳榮昌(深圳市人民醫(yī)院深圳市呼吸疾病研究所)、俞云松(浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科)、卓超(廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染內(nèi)科)、代華平(中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥科)、戴冽(中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院風濕免疫科)、蔡紹曦(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院呼吸與危重癥科)

編委秘書:許芝彬(廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院器官移植科)、徐培航(廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院器官移植科)、賴逾鵬(深圳市第二人民醫(yī)院風濕免疫科)、陳莉延(深圳禾正醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)

審稿專家(按姓氏漢語拼音排序):保鵬濤(解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心呼吸與危重癥醫(yī)學部)、陳偉(南華大學附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、陳智鴻(復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科)、程璘令(廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥科)、丁小明(西安交通大學第一附屬醫(yī)院腎移植科)、杜新(深圳市第二人民醫(yī)院血液科)、馮敏(鄭州大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科)、馮四洲(中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院造血干細胞移植中心)、桂水清(深圳市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科)、郭璐(四川省醫(yī)學科學院四川省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、郭穎(南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院器官移植科)、郝創(chuàng)利(蘇州大學附屬兒童醫(yī)院呼吸科)、何清(中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院重癥醫(yī)學科)、洪城(廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院廣州呼吸健康研究院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、胡長征(江門市中心醫(yī)院感染科)、黃海輝(復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所)、黃河(深圳市第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、黃潔(中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心力衰竭和移植中心)、李凌華(廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院感染病中心)、李薇(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、李洋(廣東省人民醫(yī)院風濕免疫科)、梁偉權(quán)(佛山市第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、林慧慶(武漢大學人民醫(yī)院胸外科)、劉春麗(廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、劉冬舟(深圳市人民醫(yī)院風濕免疫科)、劉紅梅(河南省人民醫(yī)院呼吸與危重癥科)、劉啟發(fā)(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院血液科)、劉升明(暨南大學附屬第一醫(yī)院呼吸科)、劉曉青(廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科)、羅紅(中南大學湘雅二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、羅群(廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、羅益鋒(中山大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、呂云輝(云南省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、王長希(中山大學附屬第一醫(yī)院器官移植科)、王晶(海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院呼吸科)、王凌偉(深圳市人民醫(yī)院呼吸與危重癥科)、王振迪(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院泌尿外科)、魏雪梅(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學中心)、吳波(無錫市人民醫(yī)院肺移植科)、吳玲(香港大學深圳醫(yī)院風濕免疫科)、肖雪飛(中南大學湘雅三醫(yī)院重癥醫(yī)學科)、徐國亮(廈門市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科)、徐金富(上海市肺科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、許淑云(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院呼吸內(nèi)科)、楊念生(中山大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科)、翟振國(中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、張慧濤(中山大學附屬第五醫(yī)院重癥醫(yī)學科)、張劍青(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、張靜(復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科)、張偉杰(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院器官移植研究所)、張宇明(廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液科)、趙春梅(南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院風濕免疫科)、趙紅梅(中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、趙艷麗(北京陸道培醫(yī)院造血干細胞移植科)、周紅梅(南方科技大學醫(yī)院感染科)、周宇麟(中山大學附屬第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科)、朱利平(復旦大學附屬華山醫(yī)院感染病科)

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。