劉飛，胡靜，鄭愛(ài)斌

常州市兒童醫(yī)院，常州 213003

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一種甾體類激素，對(duì)生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝和免疫功能等多個(gè)方面都有著重要影響。因其具有抗炎、抗休克、抗過(guò)敏以及免疫抑制等作用，不合理使用或?yàn)E用會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重后果。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，因糖皮質(zhì)激素使用不當(dāng)導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的發(fā)生率高達(dá)16.0%，僅次于抗菌藥物［1-2］。甲潑尼龍琥珀酸鈉作為一種中效糖皮質(zhì)激素類藥物，在臨床上廣泛用于支氣管哮喘、過(guò)敏性休克等多種兒童疾病的治療。兒童作為特殊用藥群體，其身體各系統(tǒng)發(fā)育尚未完善，代謝和排泄功能也較弱，因此也更容易發(fā)生ADR［3-4］。基于此，本研究收集某院2013年4月～2023年3月期間上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR報(bào)告并進(jìn)行分析，為兒童合理安全使用糖皮質(zhì)激素類藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

從某院2013年4月～2023年3月期間上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的ADR報(bào)告中，檢索收集注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致患兒ADR的報(bào)告共55例。

1.2 分析方法與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》［5］及世界衛(wèi)生組織（WHO）烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心提出的因果關(guān)系判斷方法（以下簡(jiǎn)稱UMC評(píng)定法）［6］，對(duì)55例患兒使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)和程度分級(jí)。

采用回顧性分析的方法，采用Excel 2021軟件對(duì)55例患兒的性別、年齡、原患疾病、給藥途徑、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及器官/系統(tǒng)和主要臨床表現(xiàn)、采取的解決措施以及轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行描述性分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)和程度分級(jí)

55例ADR報(bào)告中，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為可能的有2例（3.64%），很可能為52例（94.54%），肯定為1例（1.82%）。

ADR程度分級(jí)結(jié)果為一般的有51例（92.73%）；疑似新的有3例（5.45%），表現(xiàn)為面部腫脹、眼瞼青紫癥狀；嚴(yán)重的有1例（1.82%），為過(guò)敏性休克，表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難等癥狀。

2.2 性別與年齡分布情況

55例ADR報(bào)告中，男童有36例（65.45%），女童有19例（34.55%），男女比例為1.89∶1；患兒年齡主要集中在3歲以下（44例，80.00%）（表1）。年齡最小者6個(gè)月，最大者11歲，平均年齡（2.86±1.19）歲。

表1 注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR患兒的性別與年齡分布情況 n（%）

2.3 原患疾病和給藥方式

55例ADR報(bào)告中，患兒原患疾病主要為呼吸系統(tǒng)疾?。?3例，96.36%），其中排名前3位的是急性喉炎（12例，21.82%）、喘息性支氣管炎（10例，18.18%）、上呼吸道感染（10例，18.18%）（表2）。55例患兒的給藥方式均為靜脈滴注。

表2 注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR患兒原患疾病診斷分布

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間

患兒使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR均發(fā)生在給藥當(dāng)天。用藥后30min內(nèi)出現(xiàn)ADR的共51例（92.73%），其中37例（67.27%）在用藥后15min內(nèi)出現(xiàn)ADR；有1例患兒發(fā)生時(shí)間最短，用藥后40s即出現(xiàn)ADR（表3）。

表3 注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR發(fā)生時(shí)間分布情況

2.5 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉導(dǎo)致的55例ADR主要累及皮膚及皮膚附件疾病、血液系統(tǒng)疾病、胃腸疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝及營(yíng)養(yǎng)疾病、免疫疾病及感染，其中最常見(jiàn)的是皮膚及皮膚附件疾?。?4例，80.00%），癥狀主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等（表4）。

2.6 處理措施

患兒出現(xiàn)ADR后，大部分采取停用甲潑尼龍琥珀酸鈉、給予對(duì)癥治療的處理措施（40例，72.72%）；停用甲潑尼龍琥珀酸鈉、給予地塞米松磷酸鈉注射液及對(duì)癥治療的有10例（18.18%）；換用氫化可的松琥珀酸鈉注射液，并給予對(duì)癥治療的有2例（3.64%）；另有2例（3.64%）患兒停藥后僅觀察，并未對(duì)癥治療；此外還有1例（1.82%）引起過(guò)敏性休克的患兒停藥后采取吸氧、靜脈滴注鹽酸腎上腺素注射液、建立靜脈通路等措施，20min后患兒癥狀有所緩解（表5）。

表5 患兒使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉所致ADR后處理措施

2.7 轉(zhuǎn)歸情況

55例ADR報(bào)告中，患兒經(jīng)采取處理措施后均好轉(zhuǎn)（32例，58.18%）或痊愈（23例，41.82%）。甲潑尼龍琥珀酸鈉導(dǎo)致的ADR均未對(duì)患兒原患疾病造成明顯影響。

3 討論

3.1 甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

有文獻(xiàn)報(bào)道稱，甲潑尼龍琥珀酸鈉引起的ADR中，男性患者多于女性［7-8］。本研究中，男女比例為1.89∶1，雖與文獻(xiàn)報(bào)道一致，但考慮本研究收集的病例數(shù)量有限，ADR發(fā)生與性別的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

本研究中，患兒的年齡均在12歲以下，其中0～3歲者最多（44例，80.00%）。這可能是由于：①該院為兒童?？漆t(yī)院，來(lái)院就診的患兒年齡多數(shù)在12歲以下。②兒童（尤其3歲以下患兒）肝腎功能發(fā)育不完全，容易造成藥物蓄積；免疫系統(tǒng)也不夠成熟，對(duì)過(guò)敏反應(yīng)耐受力較弱，因此與其他年齡段人群相比，其ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。③甲潑尼龍琥珀酸鈉因能減輕急性與慢性炎癥而被廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)疾?。?-10］，而本研究納入的ADR報(bào)告中，患兒原患疾病主要為呼吸系統(tǒng)疾?。?3例，96.36%），0～3歲患兒更為易感人群，該年齡段的藥物使用量大也是導(dǎo)致ADR發(fā)生率高的一個(gè)重要原因。因此，建議臨床在應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉時(shí)，需要嚴(yán)格掌握其適應(yīng)癥，避免藥物濫用；重點(diǎn)加強(qiáng)對(duì)患兒（尤其嬰幼兒）的用藥監(jiān)護(hù)，避免或減少ADR的發(fā)生。

3.2 甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR與藥物的關(guān)系

甲潑尼龍琥珀酸鈉是通過(guò)對(duì)甲潑尼龍的C-21位側(cè)鏈進(jìn)行琥珀酸酯化后得到的。與極難溶于水的甲潑尼龍相比，甲潑尼龍琥珀酸鈉的溶解度更高，臨床可以采用靜脈給藥的方式使患者迅速達(dá)到較高的血藥濃度［11］。

目前甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR的作用機(jī)制尚不明確，查閱相關(guān)文獻(xiàn)可能與下列3個(gè)因素有關(guān)：①由甲潑尼龍分子本身引起。有文獻(xiàn)報(bào)道1例男性患者使用甲潑尼龍琥珀酸鈉后出現(xiàn)皮疹、血管神經(jīng)性水腫及支氣管痙攣加重等癥狀，然后對(duì)其進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，結(jié)果顯示該患者對(duì)甲潑尼龍皮試陽(yáng)性，但是對(duì)甲潑尼龍琥珀酸鈉皮試陰性［12］。②由C-21位側(cè)鏈琥珀酸酯引起。有研究分別使用甲潑尼龍、甲潑尼龍乙酸酯、甲潑尼龍琥珀酸鈉對(duì)患者進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，結(jié)果顯示患者對(duì)前兩者皮試陰性，而對(duì)甲潑尼龍琥珀酸鈉皮試陽(yáng)性［13-14］。③由藥物輔料引起。藥品說(shuō)明書(shū)中寫(xiě)明，注射液甲潑尼龍琥珀酸鈉的輔料主要為苯甲醇、乳糖、一水磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、10% 氫氧化鈉和注射用水。苯甲醇引發(fā)的兒童臀肌攣縮癥［15］早有報(bào)道，嬰兒使用時(shí)也有死亡報(bào)道［16］，因其不良反應(yīng)大，目前已禁用于兒童肌內(nèi)注射［17］。另外有些患者因缺乏乳糖酶而對(duì)乳糖不耐受，如果制劑中含有乳糖，則其服用后可能會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹脹等胃腸道反應(yīng)［18］。由于其中輔料比較復(fù)雜，甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR與輔料是否有關(guān)還需進(jìn)一步研究。建議臨床在應(yīng)用該藥物時(shí)，有條件的可以對(duì)患者進(jìn)行針刺或者針刺聯(lián)合皮試以篩選過(guò)敏人群；對(duì)該藥物有過(guò)敏史的患者，臨床需進(jìn)一步加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，確保用藥安全。

3.3 主要臨床表現(xiàn)與ADR發(fā)生時(shí)間

本研究中，甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR主要累及器官/系統(tǒng)為皮膚及皮膚附件疾?。?4例，80.00%），主要臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等；其次是血液系統(tǒng)疾病，主要臨床表現(xiàn)為白細(xì)胞增多；胃腸疾病主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；呼吸系統(tǒng)疾病主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、呼吸急促；代謝及營(yíng)養(yǎng)疾病主要臨床表現(xiàn)為低血鉀；1例最嚴(yán)重的ADR報(bào)道患兒出現(xiàn)過(guò)敏性休克。這些與既往文獻(xiàn)報(bào)道［7，19］一致。甲潑尼龍琥珀酸鈉的抗過(guò)敏作用較強(qiáng)，因而其引起的過(guò)敏反應(yīng)常被忽視，尤其是與其他藥物聯(lián)合用藥時(shí)，可能掩蓋其他藥物出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)，導(dǎo)致延誤診療，因此建議臨床提高對(duì)此類糖皮質(zhì)激素藥物引起相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，出現(xiàn)疑似癥狀及時(shí)救治，以免貽誤病情。

甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR大部分為速發(fā)型超敏反應(yīng)［19］。本研究中，55例ADR均發(fā)生在給藥當(dāng)天，其中用藥后30min內(nèi)出現(xiàn)的ADR共51例（92.73%），發(fā)生時(shí)間最短者是在用藥后40s即出現(xiàn)ADR（1例，1.82%）。因此建議臨床在開(kāi)始使用甲潑尼龍琥珀酸鈉的30min內(nèi)尤其需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)生ADR能及時(shí)采取相應(yīng)措施，確?；颊甙踩盟?。

3.4 甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR的處理措施

本研究中，40例（72.72%）患兒在出現(xiàn)ADR后停用甲潑尼龍琥珀酸鈉并給予對(duì)癥治療。該院主要給予鹽酸異丙嗪糖漿、西替利嗪糖漿、氯雷他定口服液、爐甘石洗劑等藥物，以緩解癥狀?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物可能會(huì)出現(xiàn)交叉過(guò)敏反應(yīng)，但目前并無(wú)確切研究表明糖皮質(zhì)激素類藥物是否也存在這一現(xiàn)象［20］。本研究中，10例（18.18%）患兒使用地塞米松磷酸鈉注射液、2例（3.64%）患兒使用氫化可的松琥珀酸鈉注射液治療后均好轉(zhuǎn)，且未出現(xiàn)交叉過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)于癥狀較輕的患者，可以直接采用停藥觀察的方式，但一旦出現(xiàn)過(guò)敏性休克等嚴(yán)重ADR，需要第一時(shí)間靜脈滴注腎上腺素，并且采取吸氧、建立靜脈通路等措施，以及時(shí)控制或改善患兒的臨床癥狀。

3.5 ADR監(jiān)測(cè)工作的不足與改進(jìn)

本研究在收集甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR過(guò)程中發(fā)現(xiàn)該院存在ADR漏報(bào)現(xiàn)象，結(jié)合實(shí)際工作發(fā)現(xiàn)ADR監(jiān)測(cè)方面也存在一些不足。基于此，本研究提出改進(jìn)措施并加以實(shí)施，具體如下。

（1）醫(yī)務(wù)人員對(duì)甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR的認(rèn)識(shí)程度不足，導(dǎo)致未能及時(shí)上報(bào)。為此，該院藥學(xué)部聯(lián)合醫(yī)務(wù)處、護(hù)理部開(kāi)展了ADR知識(shí)培訓(xùn)，加強(qiáng)相關(guān)知識(shí)考核；藥學(xué)部創(chuàng)辦醫(yī)院內(nèi)部季刊《藥訊》，對(duì)每季度該院收集的ADR信息做匯總分析，并及時(shí)通報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局最新發(fā)布的藥物警戒信息；通過(guò)科普宣傳欄向全體醫(yī)務(wù)人員及人民群眾普及ADR相關(guān)知識(shí)，提高安全用藥意識(shí)；同時(shí)，臨床藥師在查房過(guò)程中向醫(yī)護(hù)人員普及ADR知識(shí)，加強(qiáng)用藥宣教，提高醫(yī)護(hù)人員的整體認(rèn)識(shí)水平。

（2）門診科室及病區(qū)對(duì)ADR上報(bào)不積極。該院上報(bào)的ADR主要來(lái)源于急診科，其他科室及病區(qū)不夠重視ADR監(jiān)測(cè)工作，導(dǎo)致存在漏報(bào)現(xiàn)象。各科室及病區(qū)安排專門ADR監(jiān)測(cè)聯(lián)絡(luò)員（主要由科室業(yè)務(wù)骨干擔(dān)任）負(fù)責(zé)本科室ADR監(jiān)測(cè)工作，醫(yī)護(hù)人員一旦發(fā)現(xiàn)ADR及時(shí)與本科室ADR監(jiān)測(cè)聯(lián)絡(luò)員溝通，然后報(bào)給各科室對(duì)接的臨床藥師進(jìn)行收集整理；制定并落實(shí)相關(guān)獎(jiǎng)懲措施，對(duì)于發(fā)現(xiàn)ADR但未上報(bào)而造成后果的需追究責(zé)任，積極上報(bào)者給予即時(shí)獎(jiǎng)勵(lì)，提高ADR上報(bào)積極性；將ADR作為藥學(xué)部績(jī)效考核指標(biāo)之一，相應(yīng)科室需完成年度ADR上報(bào)指標(biāo)數(shù)。

（3）ADR報(bào)告內(nèi)容填寫(xiě)不完整、數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確或存在漏項(xiàng)、缺項(xiàng)等問(wèn)題。臨床藥師需加強(qiáng)與醫(yī)護(hù)人員的溝通交流，并在醫(yī)護(hù)人員填報(bào)ADR遇到困難時(shí)及時(shí)給予指導(dǎo)；另外集中開(kāi)展對(duì)醫(yī)護(hù)人員ADR報(bào)告填寫(xiě)規(guī)范的培訓(xùn)，提高ADR上報(bào)質(zhì)量。

4 小結(jié)

本研究中，甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR多發(fā)生在12歲以下患兒中，其中0～3歲人群發(fā)生率最高；ADR主要發(fā)生在用藥后30min內(nèi)，以皮膚及其附件損害最為多見(jiàn)，主要臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等；多數(shù)癥狀比較輕，及時(shí)停藥并給予對(duì)癥處理后可好轉(zhuǎn)或痊愈，且不會(huì)對(duì)患兒原患疾病造成明顯影響。甲潑尼龍琥珀酸鈉也可引起過(guò)敏性休克等嚴(yán)重ADR，因此臨床使用時(shí)需要詢問(wèn)患者過(guò)敏史，有條件的可以通過(guò)皮試來(lái)篩選對(duì)該藥物過(guò)敏的人群，使用過(guò)程中需進(jìn)一步加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，確?；颊哂盟幇踩?。