劉曉玲，段彥彥，陶興茹，張勝男，海莉麗

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450018

超藥品說明書用藥（off-label drug use，OLDU）是指藥品使用超出藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書范圍的用藥行為。兒童作為特殊人群，在各疾病領(lǐng)域均面臨OLDU，尤其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面尤為突出［1-2］。癲癇是兒童最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，首選的治療手段是藥物治療［3］。相關(guān)研究顯示［4］，兒科抗癲癇藥物OLDU現(xiàn)象比較普遍，相對不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)也較高，而癲癇患兒的長期預(yù)后與抗癲癇藥物的合理使用密切相關(guān)。因此，本研究對某院抗癲癇藥物OLDU情況進(jìn)行分析，旨在為臨床合理用藥提供參考，以期促進(jìn)抗癲癇藥物的合理使用。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過該院電子審方信息系統(tǒng)抽取2022年1～6月診斷包含有“癲癇”字樣的門診處方，對其中使用抗癲癇藥物的患兒資料和處方醫(yī)囑進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)患兒一般情況（門診號、處方號、性別、年齡、體重、診斷）和用藥情況（藥品名稱、規(guī)格、劑量、給藥頻次、給藥途徑、處方量）。根據(jù)患兒年齡［5］，分為5個(gè)亞組：嬰兒組（0歲），幼兒組（1～2歲），學(xué)齡前組（3～5歲），學(xué)齡期組（6～11歲），青春期組（12～18歲）。

1.2 OLDU判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)的最新版藥品說明書，對每張?zhí)幏降拿織l用藥記錄，從適應(yīng)癥、年齡、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑等方面逐項(xiàng)判斷其與說明書的符合程度。對不相符者判定為OLDU醫(yī)囑，記錄OLDU類型。對同一條用藥記錄存在的多種OLDU類型均做記錄。

2 結(jié)果

2.1 患兒基本情況

納入分析處方5994張，含用藥醫(yī)囑7623條，平均每張?zhí)幏胶?.27條用藥記錄，共涉及患兒3314例。其中，男性1944例（58.66%），女性1370例（41.34%）；就診2次以上1842例，復(fù)診率55.58%。就診患兒年齡范圍從1個(gè)月25天～18歲，其中嬰兒組178張?zhí)幏剑?02條醫(yī)囑（106例）；幼兒組609張?zhí)幏剑?18條醫(yī)囑（359例）；學(xué)齡前組1426張?zhí)幏剑?798條醫(yī)囑（807例）；學(xué)齡期組2878張?zhí)幏剑?727條醫(yī)囑（1583例）；青春期組903張?zhí)幏剑?178條醫(yī)囑（459例）。涉及15種抗癲癇藥物（表1）。

表1 患兒用藥基本情況 條

2.2 抗癲癇藥物OLDU情況

7623條用藥醫(yī)囑中1220條（16.00%）存在OLDU。OLDU類型以超單藥/添加（52.70%）和超給藥年齡（24.75%）為主。15種抗癲癇藥物均存在OLDU，其中OLDU發(fā)生率排名前3位的藥物依次是托吡酯膠囊（60.00%）、左乙拉西坦口服溶液（56.19%）和硝西泮片（50.00%）（表2）。

表2 抗癲癇藥物OLDU類型和發(fā)生率 n（%），條

2.3 各年齡組OLDU情況

5994張?zhí)幏街?，OLDU處方數(shù)1178張，占比19.65%。各年齡組兒童OLDU用藥發(fā)生率按從高到低排序依次是：嬰兒組（64.04%）、幼兒組（35.30%）、學(xué)齡前組（24.75%）、學(xué)齡期組（13.34%）和青春期組（12.40%）。各年齡組OLDU類型的分布特點(diǎn)：嬰兒組以超給藥年齡（64.91%）為主，其他年齡組均以超單藥/添加為主（表3）。

表3 各年齡組癲癇患兒OLDU情況 n（%），張

3 討論

3.1 抗癲癇藥物使用分析

抗癲癇藥物按照研發(fā)時(shí)間分為第一代、第二代和第三代。第一代抗癲癇藥物療效確切、價(jià)格低廉，但藥動學(xué)復(fù)雜，藥物相互作用和不良反應(yīng)較多，目前該院丙戊酸、氯硝西泮等應(yīng)用較為廣泛。第二代抗癲癇藥物相互作用和不良反應(yīng)少，耐受性和安全性較第一代好，已成為各年齡人群癲癇患者的主流用藥［6］。第三代抗癲癇藥物在我國上市時(shí)間較短，該院品種為吡侖帕奈，應(yīng)用尚不廣泛。本研究顯示，該院癲癇患者使用的三代抗癲癇藥物的醫(yī)囑數(shù)分別為2944、4463條和216條，應(yīng)用以第二代抗癲癇藥物為主。

該院門診癲癇患兒以單藥治療為主（72.45%），符合相關(guān)指南和共識推薦的基本治療原則［3，7］，即70%左右新診斷的癲癇患者可以通過服用單一抗癲癇藥物控制發(fā)作。單藥治療無效時(shí)，可考慮聯(lián)合用藥，一般不建議超過3種［3］。該院對于藥物難治性癲癇患兒通常會采取聯(lián)合用藥方案，最多四聯(lián)用藥。對于這些患兒，應(yīng)積極尋找病因；有結(jié)構(gòu)性病因的患兒，可考慮外科干預(yù)，如外科無法干預(yù)，藥物治療應(yīng)追求療效和不良反應(yīng)之間的最佳平衡。

3.2 OLDU分析

該院門診癲癇患兒年齡以3～11歲為主，年齡最小的1個(gè)月25天?？拱d癇藥物OLDU發(fā)生率為19.65%，多發(fā)生于嬰幼兒人群，OLDU形式主要是超單藥/添加和超給藥年齡，發(fā)生率分別為54.07%和24.62%。傳統(tǒng)抗癲癇藥物（第一代抗癲癇藥物）和新型抗癲癇藥物的OLDU比率分別為8.41%和20.81%，后者明顯高于前者，OLDU以托吡酯膠囊和左乙拉西坦口服溶液為主，這可能與新型抗癲癇藥物上市審批制度嚴(yán)格、說明書更新滯后等因素有關(guān)［8］。

3.3 超單藥/添加用藥分析

抗癲癇藥物OLDU形式發(fā)生在硝西泮片、拉莫三嗪片和分散片、左乙拉西坦口服溶液、托吡酯片和膠囊這6種藥物，超單藥/添加用藥發(fā)生率在50%及以上。硝西泮片說明書示“與抗癲癇藥合用治療癲癇”；拉莫三嗪片和分散片在2～11歲兒童為添加治療；左乙拉西坦口服溶液適用于“1月以上兒童癲癇患者的添加治療”；托吡酯片和膠囊用于“成人及2～16歲兒童部分性癲癇發(fā)作的加用治療”，因此以上藥物單用即判斷為超單藥/添加用藥。歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)左乙拉西坦口服溶液用于1個(gè)月以上癲癇部分性發(fā)作患者的單藥治療。國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）2013版指南更新了托吡酯和拉莫三嗪初始單藥治療新診斷的或未經(jīng)治療的兒童局灶性發(fā)作分別具有C級和D級證據(jù)，拉莫三嗪初始單藥治療新診斷的或未經(jīng)治療的兒童失神發(fā)作具有C級證據(jù)［9］。我國《臨床診療指南-癲癇病分冊》（2023版）［3］明確指出，對于失神發(fā)作、局灶性發(fā)作，拉莫三嗪可作為一線藥物，托吡酯和左乙拉西坦是肌陣攣發(fā)作的一線藥物?；谝陨献C據(jù)，對于拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯單藥用于癲癇的治療，具一定的合理性。

3.4 超給藥年齡用藥分析

傳統(tǒng)抗癲癇藥物中除丙戊酸鈉緩釋片規(guī)定用于6歲以上兒童，其他藥物說明書中通常沒有嚴(yán)格的年齡限制，存在超給藥年齡使用的抗癲癇藥物基本上都是新型抗癲癇藥物，這可能與傳統(tǒng)抗癲癇藥物上市時(shí)間長，而當(dāng)時(shí)審批制度不如現(xiàn)在嚴(yán)格有關(guān)。目前，該院在用的有給藥年齡限制的抗癲癇藥物中，以奧卡西平口服混懸液超給藥年齡用藥發(fā)生率最高（97.03%）。因兒童臨床試驗(yàn)開展困難，年齡越小的兒童其相關(guān)用藥信息越匱乏，故而超給藥年齡用藥主要發(fā)生于嬰幼兒時(shí)期［10］，而該年齡階段又是嬰兒痙攣癥、Dravet綜合征等難治性癲癇綜合征高發(fā)期，有嘗試使用新型抗癲癇藥物的需求，不可避免出現(xiàn)超給藥年齡用藥。另外，新型抗癲癇藥物相較傳統(tǒng)抗癲癇藥物不良反應(yīng)小，如奧卡西平較卡馬西平皮疹發(fā)生率低［11］；左乙拉西坦和托吡酯對肝功能、血液系統(tǒng)幾乎無影響［12］；奧卡西平、左乙拉西坦和拉莫三嗪對患兒認(rèn)知功能影響較?。?3］，因此新型抗癲癇藥物在兒科使用更廣泛，耐受性更好。

3.5 超用法用量分析

此次調(diào)查顯示部分超用法用量使用為醫(yī)生錄入錯(cuò)誤，如用藥頻次選緊急時(shí)（save our souls，SOS），用量單位毫克（mg）或毫升（ml）選成克（g）或升（L），這些操作失誤理論上應(yīng)避免，也提示醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)處方前置干預(yù)，避免出現(xiàn)用藥錯(cuò)誤。另外，對于大部分藥物劑量顯著低于初始劑量的處方，通過查閱門診病歷系統(tǒng)得知患兒處于減停藥期，該種用藥行為判斷為OLDU，實(shí)屬合理用藥。

綜上所述，該院門診癲癇患兒處方存在超說明書用藥，但大部分OLDU有證可循，并非醫(yī)生盲目使用。本研究以2022年上半年門診抗癲癇藥物處方為研究對象，結(jié)果僅能反映該院2022年上半年門診癲癇患兒超說明書使用抗癲癇藥物的情況，不能代表其他地區(qū)、其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒科使用現(xiàn)狀，未來還需全國各地醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同參與，提供兒科癲癇患者超說明書使用抗癲癇藥物的用藥數(shù)據(jù)，以規(guī)范兒科抗癲癇藥物超說明書用藥行為，規(guī)范相關(guān)制度和管理，督促醫(yī)生完善超說明書用藥備案，做到“有證可循，無證創(chuàng)證”；醫(yī)生在診療過程中確需超說明書使用，應(yīng)與患兒家屬做好知情溝通，加強(qiáng)后續(xù)不良反應(yīng)監(jiān)測；藥師應(yīng)充分發(fā)揮自身業(yè)務(wù)水平，提高審方能力，做好癲癇患兒的慢病管理藥學(xué)服務(wù)，促進(jìn)臨床合理用藥。