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他克莫司致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

2023-12-18 01:04:02陳慧穎陳冠儒安徽省兒童醫(yī)院藥劑科合肥33000安徽省兒童醫(yī)院腎內(nèi)科合肥33000
中國醫(yī)院用藥評價與分析 2023年11期
關(guān)鍵詞:克莫司磷酸酶血藥濃度

陳慧穎,陳冠儒,彭 寅,鄧 芳#(.安徽省兒童醫(yī)院藥劑科,合肥 33000; .安徽省兒童醫(yī)院腎內(nèi)科,合肥 33000)

他克莫司是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,因其免疫抑制作用強于環(huán)孢素A,且不良反應(yīng)較少,因此在器官移植、腎病綜合征等疾病中應(yīng)用廣泛[1]。他克莫司口服生物利用度個體差異性極大,臨床應(yīng)用過程中如用藥不當(dāng)易出現(xiàn)不良反應(yīng)。目前,國內(nèi)外關(guān)于他克莫司導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報道逐漸增多,且導(dǎo)致嚴(yán)重后果,應(yīng)引起重視[2]。國內(nèi)對他克莫司導(dǎo)致不良反應(yīng)分析的文獻(xiàn)較多,但未對他克莫司導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)進(jìn)行分析。因此,本研究收集國內(nèi)外他克莫司致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的個案報道,以期獲得豐富且完整的病例資料,對病例資料進(jìn)行回顧性分析,為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于文獻(xiàn)檢索。以“他克莫司不良反應(yīng)”“他克莫司癲癇”“他克莫司后部腦白質(zhì)病”“他克莫司神經(jīng)系統(tǒng)”“TAC ADR”“TAC epilepsy”“TAC nervous system”和“tacrolimus posterior reversible encephalopathy syndrome”為檢索詞,檢索2011年5月至2021年5月在中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及PubMed發(fā)表的關(guān)于他克莫司引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的個案報道。

1.2 方法

采用文獻(xiàn)統(tǒng)計法,總結(jié)分析檢索到的相關(guān)文獻(xiàn),提取患者性別、年齡、移植類型、不良反應(yīng)發(fā)生時間、不良反應(yīng)發(fā)生時患者臨床癥狀、他克莫司血藥濃度、不良反應(yīng)處理措施、轉(zhuǎn)歸等有效信息進(jìn)行統(tǒng)計分析。排除資料不全以及記錄不完整的文獻(xiàn),剔除綜述文獻(xiàn)以及非不良反應(yīng)報道的文獻(xiàn)。將收集到的資料錄入Excel軟件,進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的個案報道文獻(xiàn)37篇,涉及45例患者,其中國外患者28例,國內(nèi)患者17例。

2.2 患者一般情況

45例患者中,男性患者25例,女性患者20例;年齡為14個月至65歲,平均年齡為(36.07±18.71)歲,<18歲9例,18~50歲24例,>50歲12例,見表1。

表1 不同年齡段他克莫司致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)患者的性別分布Tab 1 Gender distribution of patients with nervous system adverse drug reactions induced by tacrolimus in different age groups

2.3 移植器官與原發(fā)疾病分布

45例患者中,肺移植7例,肝移植12例,腎移植16例,心臟移植3例,造血干細(xì)胞移植4例,膜性腎病1例,小腸移植1例,多器官移植(肝、腸和胰腺聯(lián)合移植)1例。

2.4 他克莫司給藥情況及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生時間

45例患者中,詳細(xì)報告了免疫治療方案的有34例,其中他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯以及潑尼松最多(22例),見表2;具體描述了他克莫司口服給藥劑量的有28例,均為1日2次給藥,日劑量為0.5~14.0 mg,依據(jù)藥品說明書(肝移植:1日0.1~0.2 mg/kg;腎移植:1日0.15~0.30 mg/kg),均未超說明書用法與用量;均描述了不良反應(yīng)發(fā)生時間,為用藥后3 d至11年,主要發(fā)生于用藥后1個月內(nèi),見表3。

表2 34例患者的他克莫司聯(lián)合其他藥物的免疫治療方案Tab 2 Immunization regimen of tacrolimus in combination with other drugs in 34 patients

表3 他克莫司致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生時間分布Tab 3 Distribution of occurrence time of nervous system adverse drug reactions induced by tacrolimus

2.5 聯(lián)合用藥情況

2.6 發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)時他克莫司血藥濃度分布及臨床癥狀

45例患者中,有4例未記錄發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生時的他克莫司血藥濃度;41例記錄了他克莫司血藥濃度的患者中,他克莫司血藥谷濃度為1.9~53.0 ng/mL,具體他克莫司血藥濃度分布見表4。45例患者中,臨床表現(xiàn)為他克莫司導(dǎo)致后部可逆性白質(zhì)腦病(PRES)25例,癲癇8例,精神障礙2例,視神經(jīng)改變3例,神經(jīng)系統(tǒng)異常2例,構(gòu)音障礙2例,耳聾1例,雙下肢疼痛綜合征1例,躁狂癥1例。有43例對頭部磁共振成像檢查結(jié)果進(jìn)行了詳細(xì)描述,其中35例異常,8例無異常。

表4 他克莫司致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)患者的他克莫司血藥濃度分布Tab 4 Distribution of blood drug concentration of patients with nervous system adverse drug reactions induced by tacrolimus

2.7 他克莫司致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的處理及轉(zhuǎn)歸

45例患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)后,27例停用他克莫司;12例他克莫司減量后仍繼續(xù)應(yīng)用;4例先減量,再次出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)后停用;2例未進(jìn)行任何處理。27例報告調(diào)整了免疫治療方案,其中4例他克莫司減量加用西羅莫司/依維莫司,14例換用環(huán)孢素,4例換用西羅莫司,4例換用嗎替麥考酚酯+環(huán)孢素,1例換用貝拉西普。21例描述了對癥處理方式,加用左乙拉西坦或丙戊酸鈉對癥處理。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)后,經(jīng)相應(yīng)治療,有1例患者死亡;4例患者神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀仍持續(xù)存在,未得到緩解;其余40例患者癥狀消失。

3 討論

3.1 他克莫司致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的特點

3.1.1 與患者性別、年齡的關(guān)系:本研究結(jié)果顯示,他克莫司導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)可發(fā)生于各年齡段,最小14個月[3],最大65歲[4],以≤50歲患者居多,平均年齡為(36.07±18.71)歲,性別無明顯差異。但是本研究發(fā)現(xiàn),有9例為青少年或兒童,應(yīng)當(dāng)引起臨床重視。相關(guān)研究結(jié)果表明,口服相同劑量的他克莫司時,兒童患者的血藥濃度相對偏高,可能因為他克莫司的代謝酶肝藥酶CYP的表達(dá)水平不同所致[5]。

3.1.2 與他克莫司血藥濃度的關(guān)系:描述了他克莫司血藥濃度的有41例,他克莫司血藥谷濃度最低為1.9 ng/mL[6],最高達(dá)53 ng/mL[4];其中≤15 ng/mL的為33例(占80.49%),>15 ng/mL的為8例(占19.51%),表明80.49%的患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)時他克莫司血藥濃度≤15 ng/mL,提示在治療濃度范圍內(nèi)的患者也可能發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報道,肝移植后神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)43%,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生與原發(fā)病灶或免疫抑制劑的濃度沒有明確的關(guān)系[7]。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報道相一致。在心臟或腎臟等實體器官移植領(lǐng)域,所用的免疫抑制劑與肝移植大體是相同的。因此可以認(rèn)為,在肝移植中出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),可能會在其他實體器官移植中出現(xiàn)。

但是一項針對大鼠的研究發(fā)現(xiàn),觸發(fā)神經(jīng)毒性事件的大鼠他克莫司血藥濃度為20 ng/mL[8]。Lyson等[9]研究發(fā)現(xiàn),他克莫司結(jié)合蛋白,鈣調(diào)蛋白和親環(huán)蛋白大多數(shù)分布在腦組織中,并進(jìn)一步證實他克莫司誘導(dǎo)的交感神經(jīng)激活與鈣調(diào)磷酸酶介導(dǎo)的T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制有關(guān)。研究結(jié)果表明,他克莫司血藥濃度高與神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān),血藥濃度>20 ng/mL,神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較高[10]。

本研究中,明確報道神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)與他克莫司濃度相關(guān)的有9例。其中8例患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)時的他克莫司血藥濃度>15 ng/mL,1例患者他克莫司血藥濃度為12.7 ng/mL(<15 ng/mL)[11]。因樣本量小,僅對文獻(xiàn)報道的案例進(jìn)行整理,雖研究未明確神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)與他克莫司血藥濃度相關(guān),但臨床應(yīng)用過程中仍需關(guān)注他克莫司血藥濃度過高可能導(dǎo)致的頭暈、頭痛、視覺、意識改變、癲癇、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

3.1.3 他克莫司致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生時間:本研究結(jié)果表明,他克莫司導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生時間最短為用藥后3 d[12],最長為用藥后11年[4];主要發(fā)生在用藥后1個月內(nèi),這與出現(xiàn)高血鉀等其他不良反應(yīng)的時間相似[13-14]。本研究納入的45例患者中,僅1例為膜性腎病,4例造血干細(xì)胞移植,其余40例均為實體器官移植。25例患者確診為PRES,藥物所致PRES是最常報告的不良事件,發(fā)生在移植后不久(平均31 d)[15]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報道相一致。服藥早期的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)可能是由于他克莫司個體差異較大、藥物相互作用等,移植術(shù)后早期抗感染、抑制胃酸保護(hù)胃黏膜(質(zhì)子泵抑制劑)等藥物均可能與他克莫司產(chǎn)生相互作用。肝臟、腎臟、心臟、小腸等器官移植后,他克莫司的代謝和消除受到較大影響,這可能是用藥1個月后神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)高發(fā)的主要原因。因此,臨床應(yīng)早期監(jiān)測患者生化指標(biāo),密切關(guān)注患者病情變化。

3.1.4 他克莫司致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床癥狀:文獻(xiàn)報道,他克莫司常見的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)臨床癥狀包括震顫、腦病、頭痛和癲癇發(fā)作[16],最嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為PRES,與皮層下和深部白質(zhì)改變有關(guān)[17]。輕度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括震顫、失眠、噩夢、頭痛、眩暈、感覺遲鈍、畏光和情緒障礙。嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括行動不便的緘默癥、癲癇發(fā)作、視神經(jīng)損傷、精神病和腦病[18]。本研究結(jié)果顯示,45例他克莫司相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)患者中,臨床癥狀為PRES的有25例,癲癇8例,精神障礙2例,視神經(jīng)改變3例,神經(jīng)系統(tǒng)異常2例,構(gòu)音障礙2例,耳聾1例,雙下肢疼痛綜合征1例,躁狂癥1例,與文獻(xiàn)報道基本一致。

3.1.5 不良反應(yīng)的處理及轉(zhuǎn)歸:本研究結(jié)果顯示,發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)后的處理包括換用其他免疫抑制劑替代他克莫司,換用西羅莫司、依維莫司、霉酚酸酯或潑尼松,他克莫司減量,以及停用他克莫司。然而,經(jīng)過免疫治療方案調(diào)整和相應(yīng)對癥治療后,仍有1例死亡,死亡原因可能是感染與嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為癲癇發(fā)作和腦水腫[19]。4例患者的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀未得到緩解,且后期隨訪仍持續(xù)存在。未緩解的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括構(gòu)音障礙[20]、腦內(nèi)和蛛網(wǎng)膜下腔出血[21]、左側(cè)肢體肌無力[22]、周邊視力喪失[4]。說明他克莫司導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)經(jīng)過停用或者減量大都能夠緩解,但仍需注意一些嚴(yán)重的頭暈、頭痛、癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

3.2 他克莫司導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生機制

他克莫司是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。鈣調(diào)磷酸酶是一種鈣調(diào)蛋白結(jié)合磷酸酶,參與廣泛的細(xì)胞過程和鈣依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,包括 T細(xì)胞活化,誘導(dǎo)下游阻斷白細(xì)胞介素2信號,最終干擾T細(xì)胞活化、增殖和分化。鈣調(diào)磷酸酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá),特別是在缺血性和創(chuàng)傷性損傷的神經(jīng)元中。他克莫司在生理狀態(tài)下不容易穿過血腦屏障(BBB),可能會誘導(dǎo)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并抑制P糖蛋白功能,從而改變BBB通透性[23]。通過BBB擴散后,他克莫司可能對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生選擇性毒性作用[24]。他克莫司也可能直接改變線粒體功能,增加神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的氧化應(yīng)激[25]。除對神經(jīng)細(xì)胞的直接影響外,他克莫司還可能導(dǎo)致主要血管收縮系統(tǒng)(即腎素-血管緊張素和內(nèi)皮素系統(tǒng))的激活,并增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動。此外,他克莫司能夠抑制一氧化氮合成和一氧化氮介導(dǎo)的血管擴張。總之,這些過程會導(dǎo)致血管收縮和內(nèi)皮功能障礙,從而導(dǎo)致全身性高血壓、局部缺血和腦水腫,而腦部血管源性水腫可以在磁共振成像中檢測到[26]。本研究中,具體描述了頭部磁共振成像檢查情況的有43例,其中35例有異常。他克莫司導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)可能與腦部血管水腫有關(guān),具體機制尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述,他克莫司在器官移植或者免疫系統(tǒng)疾病治療中是一個長期用藥過程,神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生時間在用藥后數(shù)日乃至數(shù)年,雖然該不良反應(yīng)的病理生理學(xué)尚未完全闡明,但通過減少他克莫司劑量或停止用藥后,大部分患者的不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)。本研究總結(jié)了45例他克莫司致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)患者的病例資料,希望能夠引起臨床重視,以期有益于處理該不良反應(yīng)。臨床醫(yī)師應(yīng)了解鈣調(diào)磷酸酶抑制劑毒性相關(guān)的潛在神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),建議盡早進(jìn)行頭部磁共振成像檢查,調(diào)整免疫治療方案。

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