鄭子恢,高 峰,趙紫楠,張碧華,金鵬飛#(.北京醫(yī)院藥學部,國家老年醫(yī)學中心,中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院,北京市藥物臨床風險與個體化應用評價重點實驗室(北京醫(yī)院),北京 00730; .中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處,北京 0007)

蛋白酶抑制劑可抑制多種蛋白酶活性,終止炎癥反應,降低炎癥對胰腺的損害,常用藥物包括甲磺酸加貝酯和烏司他丁。烏司他丁的主要成分是從男性新鮮尿液中分離純化的糖蛋白。烏司他丁能廣泛抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2、彈性蛋白酶等多種蛋白水解酶,并能顯著降低急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)患者血清淀粉酶(AMY)及胰淀粉酶(PAMY)活性,改善患者腹痛癥狀,也可預防內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)的發(fā)生。近年來,AP發(fā)病率顯著升高,全世界年發(fā)病率為13～45/10萬[1];我國近20年來的AP發(fā)病率由0.19%升至0.71%,致死率高達13～35%[2]。ERCP術導致的胰腺炎較常見且較嚴重,發(fā)生率為1%～10%,高?；颊甙l(fā)病率可達30%[3]。根據(jù)現(xiàn)有文獻報道,烏司他丁被廣泛用于PEP的臨床治療,但大部分研究納入的病例數(shù)較少(單組<100例),且多為單中心的臨床經(jīng)驗總結,缺乏高等級的醫(yī)學證據(jù),其有效性、安全性及經(jīng)濟性與其他陽性藥物相比還有一定的爭議。衛(wèi)生技術評估(health technology assessment,HTA)是綜合最佳證據(jù),對某項衛(wèi)生技術進行快速分析定性,為臨床和政府相關決策部門提供相應循證依據(jù)[4-6]。為進一步評估烏司他丁在預防PEP方面的有效性、安全性及經(jīng)濟性,構建高質(zhì)量的循證依據(jù),更好地指導臨床合理用藥,本研究擬采用快速HTA方法,綜合評估烏司他丁的有效性、經(jīng)濟性和安全性,對證據(jù)進行循證分析,包括治療的風險和益處。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

(1)研究類型:HTA報告、藥物經(jīng)濟學研究和系統(tǒng)評價(SR)/Meta分析。(2)研究對象:PEP患者,嚴重程度等級不限。(3)干預措施:對照組患者采用常規(guī)治療或其他陽性藥物治療,觀察組患者采用烏司他丁治療。(4)排除標準:妊娠期與哺乳期婦女;對治療藥物過敏者;基礎實驗;動物實驗;針對同一人群重復研究或重復發(fā)表的文獻;無法獲得全文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索the Cochrane Library、Embase、PubMed、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)以及各大衛(wèi)生技術評估網(wǎng)站。關鍵詞包括“內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術”“烏司他丁”“急性胰腺炎”“acute pancreatitis”和“urinastatin”等,進行主題檢索和全文檢索。檢索時限為建庫至2022年12月。

1.3 質(zhì)量評價

(1)利用“A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews 2”(AMSTAR 2)量表[7]評價SR/Meta分析的質(zhì)量,涉及數(shù)據(jù)是否具有可重復性、是否具有前期設計預案、檢索是否全面等項目,分為“高”“中”“低”等層次。(2)利用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards”(CHEERS)量表[8]評價經(jīng)濟學研究的質(zhì)量,質(zhì)量評價條目:①標題;②摘要;③目的及背景;④人群;⑤地區(qū)及流程;⑥研究視角;⑦參照;⑧時間范疇;⑨貼現(xiàn)率;⑩健康指標;效果及計算;偏好評估及計算;資源及成本核算;貨幣及時間轉換;模型選擇;模型假設;分析方法;研究選用參數(shù);效果及成本增量;不確定性;亞組結果;主要發(fā)現(xiàn)、局限性、外推性及一致性;基金資助;利益沖突。

1.4 數(shù)據(jù)分析

對于納入的藥物經(jīng)濟學研究、HTA報告及SR/Meta分析,采用描述性分析方式進行匯總及總結。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據(jù)檢索策略共檢索到文獻105篇,經(jīng)過剔重及閱讀文題和摘要后初篩,進一步閱讀全文復篩,最終納入10篇文獻,其中SR/Meta分析8篇[9-16],經(jīng)濟學研究2篇[17-18],見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價

納入的SR/Meta分析的基本特征及質(zhì)量評價結果見表1,經(jīng)濟學研究的基本特征及質(zhì)量評價結果見表2—3。

表1 納入的SR/Meta分析的基本特征及質(zhì)量評價Tab 1 Basic characteristics and quality evaluation of SR/Meta-analysis

表2 納入的經(jīng)濟學研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of economic studies

表3 納入的經(jīng)濟學研究的質(zhì)量評價Tab 3 Quality evaluation of economic studies

2.3 分析結果

2.3.1 有效性評價:(1)PEP發(fā)生率。8項SR/Meta分析對烏司他丁預防PEP的發(fā)生進行了研究。①6項SR/Meta分析[9-10,12-15]對烏司他丁與安慰劑的PEP發(fā)生率進行了比較,除文獻[14]的研究結果不同外,其他研究結果均一致,烏司他丁高劑量(≥150 000 U)時,烏司他丁降低PEP發(fā)生率的效果優(yōu)于安慰劑,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);烏司他丁低劑量(<150 000 U)時,并不能起到明確降低PEP發(fā)生率的作用,與安慰劑比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對文獻[14]納入的研究進行分析,發(fā)現(xiàn)文獻[14]中1項RCT研究的烏司他丁劑量為100 000 U,且病例數(shù)較大(n>100);當文獻[14]去除該項RCT進行敏感性分析后,與另5項研究[9-10,12-13,15]結論一致。②5項SR/Meta分析[9,12-13,15-16]直接比較了烏司他丁與加貝酯降低PEP發(fā)生率的效果,結果均顯示,烏司他丁與加貝酯在降低PEP發(fā)生率方面的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。③1項網(wǎng)狀Meta分析[11]對烏司他丁、加貝酯、生長抑素及萘莫司他進行了間接比較,結果顯示,在降低PEP發(fā)生概率方面,生長抑素(靜脈團注)>萘莫司他>烏司他丁>生長抑素(大劑量靜脈滴注)>加貝酯。(2)高淀粉酶血癥發(fā)生率。8項SR/Meta分析對烏司他丁降低高淀粉酶血癥發(fā)生率進行了研究。①6項SR/Meta分析[9-10,12-15]對烏司他丁與安慰劑的高淀粉酶血癥發(fā)生率進行了比較,除文獻[14]的研究結果不同外,其他研究結果均一致,烏司他丁高劑量(≥150 000 U)時,烏司他丁降低高淀粉酶血癥發(fā)生率的效果優(yōu)于安慰劑,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);烏司他丁低劑量(<150 000 U)時,并不能起到明確降低高淀粉酶血癥發(fā)生率的作用,與安慰劑比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對文獻[14]納入的研究進行分析,發(fā)現(xiàn)文獻[14]中1項RCT研究的烏司他丁劑量為100 000 U,且病例數(shù)較大(n>100);當文獻[14]去除該項RCT進行敏感性分析后,與另5項研究[9-10,12-13,15]結論一致。②1項網(wǎng)狀Meta分析[11]對烏司他丁、加貝酯、生長抑素及萘莫司他進行了間接比較,結果顯示,在降低高淀粉酶血癥發(fā)生概率方面,生長抑素(大劑量靜脈滴注)>生長抑素(靜脈團注)>烏司他丁,加貝酯及萘莫司他未體現(xiàn)出降低高淀粉酶血癥發(fā)生率的作用。

2.3.2 安全性評價:1項研究[16]對烏司他丁的安全性進行了描述性分析,烏司他丁的安全性良好,不良反應主要表現(xiàn)為皮疹、唾液分泌增加、丙氨酸轉氨酶輕微升高、胃腸道反應及注射部位血管痛。

2.3.3 經(jīng)濟性評價:1項研究[17]從醫(yī)療機構角度出發(fā),對烏司他丁、奧曲肽(合資)及常規(guī)治療的成本-效果進行了比較,結果顯示,在總費用方面,烏司他丁組<奧曲肽(合資)組<常規(guī)治療組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。1項研究[18]使用增量成本-效果比(ICER),從醫(yī)療機構角度出發(fā)對4種抑制胰酶活性藥物在治療PEP的成本-效果方面進行了比較,ICER從低至高排序為生長抑素(國產(chǎn))組<加貝酯(國產(chǎn))組<奧曲肽(國產(chǎn))組<烏司他丁組,表明烏司他丁成本最高,但效果最好,進行敏感度分析支持結果的穩(wěn)定性。

3 討論

烏司他丁不僅可以阻斷體內(nèi)外蛋白酶的水解,且具有抗炎特性[19]。烏司他丁在炎癥過程中被中性粒細胞彈性蛋白酶降解后,釋放到尿液和血液中[20]。

本研究共納入8項SR/Meta分析[9-16]。有效性指標包括PEP發(fā)生率、高淀粉酶血癥發(fā)生率,各研究的結果基本一致,在烏司他丁對比安慰劑的研究中發(fā)現(xiàn),僅當烏司他丁高劑量(≥150 000 U)時,才能表現(xiàn)出明顯的預防PEP的作用,可有效降低PEP及高淀粉酶血癥的發(fā)生率,當烏司他丁低劑量(<150 000 U)時,并不能明確預防PEP的發(fā)生,與安慰劑的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);烏司他丁對比加貝酯的研究結果顯示,兩者在降低PEP發(fā)生率方面的效果基本一致,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在安全性方面,烏司他丁的安全性良好,不良反應多為偶發(fā)輕型,停藥后均可自愈。2019年美國藥師協(xié)會公開的一項研究結果顯示,對9家醫(yī)院11 252例使用烏司他丁患者進行監(jiān)測評估,藥品不良反應發(fā)生率為0.98%,去除不合理用藥患者后,烏司他丁導致的藥品不良發(fā)生率為3.06%,其中86.72%為輕度反應,主要臨床表現(xiàn)為皮膚及胃腸道反應,除1例患者使用爐甘石外用,其余患者均在停藥后自行好轉。另2項大劑量烏司他丁(300 000 U～800 000 U)耐受試驗結果表明,僅有4例受試者發(fā)生可能與烏司他丁有關的輕度纖維蛋白原降低及腹瀉,停藥后均可自愈[21-22]。

共納入2項經(jīng)濟學研究,其分析結果并不一致,與對應的陽性藥物價格有直接關系。對應的陽性藥物主要包括奧曲肽、生長抑素及加貝酯,生產(chǎn)廠家不同是造成價格差異的最大因素,進口及合資藥品的價格均明顯高于國產(chǎn)藥品。烏司他丁的經(jīng)濟性明顯優(yōu)于進口及合資的陽性藥物;與國產(chǎn)的陽性藥物相比,烏司他丁效果更好,但成本更高。可見,烏司他丁的經(jīng)濟性有待進一步研究。

綜上所述,基于當前證據(jù),烏司他丁在預防PEP發(fā)生方面具有明顯的效果,與其他陽性藥物的療效相當,烏司他丁在預防PEP的有效性方面與劑量有明確的正相關性。烏司他丁的安全性良好,不良反應多為偶發(fā)輕型,停藥后均可自愈。就目前的價格而言,經(jīng)濟學方面受不同企業(yè)產(chǎn)品價格差異影響暫無法確定,經(jīng)濟性有待進一步研究。鑒于本研究所納入的文獻質(zhì)量和數(shù)量有限,希望今后有更多高質(zhì)量研究進一步驗證上述結果。